王琳淇

適應(yīng)性策略：人類致病真菌新生隱球菌的“殺手锏”

王琳淇

中國科學院微生物研究所，真菌學國家重點實驗室，北京 100101

絕大多數(shù)引發(fā)人體系統(tǒng)感染的致病真菌來自于環(huán)境，這些環(huán)境來源的真菌往往是條件致病菌，其毒力衍生于它們獨特的生境適應(yīng)策略。新生隱球菌是進化最為成功的環(huán)境真菌之一，在自然界中的分布極為廣泛。而作為人類致病菌，新生隱球菌能夠引發(fā)致命的隱球菌病和真菌腦膜炎，據(jù)統(tǒng)計全球每年由于隱球菌病死亡的人數(shù)超過60萬人。近幾年的研究表明，新生隱球菌的環(huán)境適應(yīng)策略對其條件致病性至關(guān)重要。細胞–細胞交流、細胞形態(tài)轉(zhuǎn)換和細胞異質(zhì)性等重要環(huán)境適應(yīng)行為在協(xié)調(diào)新生隱球菌的致病性方面都扮演了重要的角色。文章從致病菌-自然棲居環(huán)境-人類宿主三方的關(guān)系解析了新生隱球菌環(huán)境適應(yīng)策略影響毒力的機制及相關(guān)進化動機，并對其潛在的研究前景和臨床應(yīng)用提出了一些思考。

條件致病真菌；新生隱球菌；適應(yīng)性策略；細胞異質(zhì)性；細胞交流；細胞形態(tài)轉(zhuǎn)換；毒力

新生隱球菌是一種重要的人類條件性致病真菌，其每年在全球引發(fā)的感染超過100萬例，并導致超過60萬人死亡[1]。該菌能夠深度侵染人體內(nèi)所有器官，并常常引發(fā)致死率極高的隱球菌病與真菌腦膜炎。然而目前針對隱球菌病的抗菌藥物非常有限，同時有性生殖所引起的遺傳多樣性所導致的抗性和高毒菌株的不斷涌現(xiàn)，使得來自于隱球菌的威脅雪上加霜[2,3]。

由于不具備專性的感染生活史，新生隱球菌并不屬于專性致病菌。與此相反，絕大多數(shù)的新生隱球菌作為環(huán)境真菌棲息在自然界中[4]。新生隱球菌的生境多樣，包括植被表面、腐樹樹洞、鴿子糞便、動物皮毛和大氣微塵等。為了應(yīng)對各種不同的生境，新生隱球菌進化出了出色的環(huán)境適應(yīng)性策略，越來越多的證據(jù)表明，其非凡的環(huán)境適應(yīng)性是導致其感染人類宿主的關(guān)鍵因素[5~7]。事實上，在環(huán)境致病真菌中，環(huán)境適應(yīng)策略普遍與其致病能力高度相關(guān)，并展現(xiàn)了一定的的趨同進化特征[8]。由于環(huán)境致病真菌占到引發(fā)人類系統(tǒng)性感染真菌的90%以上，且致死率往往較高[4,9]，了解環(huán)境致病真菌毒力相關(guān)的適應(yīng)性策略有助于揭示該類致病菌介導感染的核心機制，并可為開發(fā)新型抗真菌藥物和療法提供理論前提。本文以環(huán)境致病真菌的模式菌-新生隱球菌為范例，闡述了其毒力相關(guān)的重要真菌適應(yīng)性策略和行為，并對相關(guān)研究的發(fā)展前景、重要性和臨床應(yīng)用提出了一些思考。

1 新生隱球菌形態(tài)異質(zhì)性協(xié)同調(diào)控了其環(huán)境適應(yīng)性與致病性

新生隱球菌在環(huán)境中往往以群落的方式進行生存，無性生殖是其主要的繁殖方式，然而在合適的條件下，其群落亦能展現(xiàn)有序的發(fā)育分化特征并能高效完成有性生殖[10,11]，在一個分化的隱球菌群落當中，細胞形態(tài)和大小呈現(xiàn)明顯的異質(zhì)性：酵母、假菌絲、菌絲、巨型細胞和有性孢子等細胞形態(tài)共存其中。20世紀70年代，大量的臨床組織學觀察揭示出這些細胞形態(tài)對于隱球菌致病性的貢獻并不相同[12,13]，暗示著其形態(tài)的異質(zhì)性對協(xié)調(diào)條件性感染和生境適應(yīng)扮演了重要的角色。為方便理解，本文將致病性上表現(xiàn)明顯差異的細胞形態(tài)按照毒力介導能力將其分成高毒力細胞形態(tài)(Virulence morphotype)和低毒力(Hypo-virulence morphotype)/反毒力細胞形態(tài)(Anti-virulence morphotype)(圖1)，并對這些細胞形態(tài)如何在功能上協(xié)調(diào)生境適應(yīng)和毒力進行了梳理。

1.1 高毒力細胞形態(tài)

酵母形態(tài)因見于絕大多數(shù)臨床病例，因此被認為是新生隱球菌主要的感染形態(tài)，亦即高毒力細胞形態(tài)。其高致病性得益于其3個主要毒力性狀：(1)能在溫度接近或高于37℃下維持生存和繁殖活力[14]。當前觀點認為，體溫是哺乳動物抵擋環(huán)境真菌侵染的第一道生理壁壘[15]。事實上隱球菌病往往高發(fā)于熱帶地區(qū)的國家，如南亞和非洲，可能正是在熱帶地區(qū)的生活史幫助隱球菌跨越了溫度屏障，進而發(fā)展成人類致病真菌；(2)能夠產(chǎn)生胞外莢膜(Capsule)[16]。胞外莢膜的產(chǎn)生極大削弱了宿主的免疫反應(yīng)并能提供重要的抗氧化防御從而極大提高了隱球菌在侵染中的存活機會[17]。胞外莢膜可能是為了抵御其自然界中天然捕食者變形蟲的吞噬以及抵御干燥環(huán)境進化而來[17]；(3)能夠產(chǎn)生黑色素(Melanin)[18]。研究發(fā)現(xiàn)，黑色素可以幫助隱球菌抵御來自于宿主免疫細胞的致命自由基壓力[19]。黑色素在環(huán)境微生物中非常常見，被認為是應(yīng)對紫外輻射和清除自由基壓力的重要適應(yīng)性行為。在切爾諾貝利核事故的廢墟中分離的新生隱球菌中，黑色素被認為對其在輻射壓力的適應(yīng)上扮演了重要的角色[19]。

臨床組織學觀察中常見的酵母形態(tài)細胞直徑一般在5~10 μm，然而早期的病理組織學觀察顯示，有些新生隱球菌細胞直徑近100 μm，這與典型的酵母形態(tài)細胞差異巨大[20]。小鼠感染實驗顯示，該巨型細胞亞群在感染的早期可占到隱球菌感染細胞總數(shù)的20%以上[21]。為了特化其形態(tài)特征，這些巨型隱球菌細胞形態(tài)被稱之為“泰坦”(titan cell)或“巨型”(gigantic cell)細胞表型[21,22]。Nielsen和Casadevall研究小組發(fā)現(xiàn)，相對于普通隱球酵母細胞，泰坦細胞具有更高的氧、氮自由基抗性，對巨噬細胞的吞噬完全免疫，不能有效地從肺部擴散到其他臟器[21,22]，暗示了泰坦細胞可能特異性地參與到隱球菌的特定感染階段。盡管對泰坦細胞形態(tài)的發(fā)現(xiàn)始于人類感染病灶的組織學觀察，環(huán)境壓力同樣能夠激發(fā)該類細胞形態(tài)形成。Casadevall小組的研究顯示，在營養(yǎng)缺乏的條件下，隱球菌同樣能夠形成一定比例的泰坦形態(tài)細胞，這說明在自然界中，泰坦細胞的形成可能應(yīng)答于特定營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏。負責感受營養(yǎng)信號的重要信號通路cAMP-PKA途徑調(diào)節(jié)了泰坦細胞的形態(tài)形成，為以上推論提供了重要的分子佐證[22]。

1.2 低毒力/反毒力細胞形態(tài)

早期的動物學實驗證實，新生隱球菌一些細胞形態(tài)并不直接涉及其感染和致病，且能夠刺激宿主產(chǎn)生針對隱球菌感染的免疫保護，該類形態(tài)被稱為低毒力/反毒力細胞形態(tài)。盡管不直接參與致病性，該類細胞形態(tài)往往在隱球菌的生境適應(yīng)上扮演了重要的角色(圖1)。假菌絲形態(tài) (Pseudohypha)是隱球菌中最早被報道的低毒力/反毒力細胞形態(tài)[13]。由于該形態(tài)對溫度高度敏感，哺乳動物宿主的體溫可以有效地抑制該形態(tài)細胞的體內(nèi)存活，因此其不具備致病能力[14]。早期的實驗證實，假菌絲能夠誘使宿主對高毒的酵母感染產(chǎn)生極大的免疫保護，暗示其在發(fā)展隱球菌疫苗上的潛力。盡管其在致病性上并不關(guān)鍵[23]，然而假菌絲形態(tài)在抵抗變形蟲(隱球菌天然捕食者)吞噬及棲地擴展中皆扮演了重要的角色[24]。

除了假菌絲以外，菌絲形態(tài)(Hypha)作為另外一種反毒力形態(tài)被深入研究。臨床觀察表明，菌絲形態(tài)在隱球菌感染中非常少見[12,13,25]。與假菌絲形態(tài)相似，動物學實驗證明菌絲并無感染活性[12]，且同樣能為宿主提供完全的免疫保護。盡管不直接參與毒力，菌絲形態(tài)對隱球菌的生境適應(yīng)影響巨大。Heitman研究組的實驗表明，由于酵母形態(tài)在細胞遷移上的局限性，菌絲可能對新生隱球菌在生境中的遷移異常關(guān)鍵[26]。除此之外，在發(fā)育上，菌絲形態(tài)與有性生殖和有性孢子形成高度相關(guān)[11]。在隱球菌中，有性生殖通過創(chuàng)建遺傳和核型多樣性從而導致自然界中高毒和藥物抗性菌株的產(chǎn)生[27]，有性生殖的產(chǎn)物有性孢子是隱球菌的一種重要的感染繁殖體。因此，盡管不直接影響毒力，菌絲形態(tài)對隱球菌毒力進化和感染孢子形成十分關(guān)鍵[2]。

圖1 細胞形態(tài)異質(zhì)性和轉(zhuǎn)換協(xié)同調(diào)控了新生隱球菌生境壓力適應(yīng)和條件致病性

上述形態(tài)各異的細胞在生物學功能上存在明顯差異，不同形態(tài)細胞彼此協(xié)作，協(xié)同調(diào)控了隱球菌生境適應(yīng)和致病性。近期研究表明，細胞生理/形態(tài)的異質(zhì)性可為微生物在應(yīng)對突發(fā)環(huán)境變動上提供準備，bet-hedging(兩頭下注策略)作為一個關(guān)鍵的調(diào)控策略廣泛的參與了微生物細胞異質(zhì)性的調(diào)控[28]。對于環(huán)境致病真菌，由于它們的棲居環(huán)境往往與宿主體內(nèi)條件迥異，bet-hedging很可能作為一個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)方式控制了細胞異質(zhì)性，進而影響其在環(huán)境適應(yīng)和毒力方面扮演的多重角色。

2 適應(yīng)性策略協(xié)同調(diào)控——細胞形態(tài)轉(zhuǎn)換和細胞-細胞交流

2.1 細胞形態(tài)轉(zhuǎn)換協(xié)同調(diào)控了新生隱球菌生境壓力適應(yīng)和條件致病性

如果說細胞的異質(zhì)性可以作為應(yīng)對生境和宿主環(huán)境更替的準備性策略，那么環(huán)境致病真菌又是如何迅速適應(yīng)新棲環(huán)境并進而保證其種群在新棲環(huán)境中穩(wěn)定地生存繁衍呢？研究表明，大多數(shù)來自于環(huán)境的人類致病真菌能夠在感染宿主前后改變自身形態(tài)，且這種形態(tài)的轉(zhuǎn)變作為一個關(guān)鍵的適應(yīng)性行為直接決定了它們在生境和感染過程中的角色轉(zhuǎn)變[8]。其中最為經(jīng)典的形態(tài)轉(zhuǎn)變是酵母形態(tài)和菌絲形態(tài)之間的轉(zhuǎn)變，這種轉(zhuǎn)變被稱為雙態(tài)性轉(zhuǎn)換(Dimorphic transition)[8]。雙態(tài)性轉(zhuǎn)換與毒力的緊密關(guān)系最初在一類雙態(tài)性真菌中被報道[29]。這類真菌包括馬爾尼菲青霉菌()、皮炎芽生菌()、莢膜組織胞漿菌()、申克氏孢子絲菌()、粗球孢子菌()和巴西副球孢子菌()。研究發(fā)現(xiàn)，雙態(tài)性轉(zhuǎn)換參與了這些真菌在環(huán)境腐生真菌和人類致病菌之間的角色切換。前人實驗證實，當利用遺傳突變或化學試劑阻斷菌絲到酵母轉(zhuǎn)變的同時，該類病原真菌的致病能力也被大大地削弱[30]。例如，Klein研究小組發(fā)現(xiàn)一個雜合組氨酸激酶的缺失阻斷了皮炎芽生菌和莢膜組織胞漿菌從菌絲到酵母的轉(zhuǎn)變，進而導致這兩個致病菌完全喪失了致病活力[30]。

與典型的雙態(tài)性真菌不同，新生隱球菌的雙態(tài)性轉(zhuǎn)換具有極大的異質(zhì)性和隨機性，然而其同樣扮演著協(xié)調(diào)隱球菌毒力和生境適應(yīng)的角色[31]。由于隱球菌的雙態(tài)性轉(zhuǎn)換的發(fā)生往往伴隨著交配刺激，所以交配一直被視為雙態(tài)性轉(zhuǎn)換的唯一驅(qū)動力，然而，隱球菌交配相關(guān)關(guān)鍵基因的缺失對毒力并無影響，因此協(xié)同調(diào)控隱球菌雙態(tài)性和毒力的分子關(guān)聯(lián)一直沒有建立。最近的研究結(jié)果表明，雙態(tài)性轉(zhuǎn)換并不一定依賴于交配，隱球菌中還存在不依賴于交配的雙態(tài)性轉(zhuǎn)換信號途徑。而鋅指調(diào)控蛋白Znf2對于依賴于交配和不依賴于交配的菌絲形成均扮演了核心的調(diào)控角色。過表達Znf2能夠在小鼠體內(nèi)驅(qū)動菌絲形成，進而造成毒力的完全喪失[6]，這說明Znf2為鏈接隱球菌雙態(tài)性和致病性的關(guān)鍵分子。有趣的是，Znf2并不參與調(diào)控任何已知的毒力因子，且其過表達菌株對哺乳動物體溫并不敏感，暗示著Znf2可能參與調(diào)控新型的毒力相關(guān)因子。近期研究表明，Znf2對隱球菌雙態(tài)性和毒力的協(xié)同調(diào)控部分通過控制粘附蛋白Cfl1來完成[6]。因此，細胞–細胞粘附可能作為一種重要的生物學行為協(xié)調(diào)了隱球菌在致病菌和環(huán)境微生物之間角色的轉(zhuǎn)換。

2.2 細胞-細胞交流調(diào)控了生境壓力適應(yīng)和條件致病性

絕大多數(shù)的環(huán)境微生物進化出了高度社會化的生物學行為[32]，而細胞–細胞交流是微生物社會行為的重要分子基礎(chǔ)。在環(huán)境致病細菌中，一些交流分子，如群感效應(yīng)分子(Quorum-sensing molecules)，對于毒力因子表達及毒力相關(guān)行為的調(diào)節(jié)(如生物膜形成)具有舉足輕重的作用[33]。相對而言，對致病真菌中細胞交流分子對毒力影響的研究則較為有限。其中，研究較為深入的是白色念珠菌的群感交流信號[34]。與典型雙態(tài)性致病真菌和新生隱球菌相似，雙態(tài)性轉(zhuǎn)換對于白色念珠菌的致病能力同樣十分關(guān)鍵，不同的是，其酵母形態(tài)并不具備致病性，菌絲才是參與感染的主要形態(tài)。這個與典型環(huán)境致病真菌截然相反的形態(tài)/毒力相關(guān)性很可能是由于白色念珠菌和環(huán)境致病真菌生境的差異所致——白色念珠菌與哺乳動物存在明晰的共生關(guān)系，屬于共生條件致病真菌[35]。已知在白色念珠菌中存在兩種群感效應(yīng)因子——法呢醇(Farnesol)和酪醇(Tyrosol)，兩者皆參與調(diào)控了白色念珠菌的雙態(tài)性轉(zhuǎn)換，并展現(xiàn)出與細胞密度嚴謹相關(guān)的調(diào)控模式。其中，法尼醇抑制了酵母–菌絲形態(tài)的轉(zhuǎn)變，而酪醇激活了這種轉(zhuǎn)變。很多與白色念珠菌在進化、生態(tài)和地理上關(guān)聯(lián)甚遠的環(huán)境致病真菌同樣展現(xiàn)了細胞密度依賴的雙態(tài)性調(diào)控。例如，我們的實驗證實，隱球菌菌絲形成同樣受到細胞密度的嚴謹調(diào)控，這暗示著在新生隱球菌中同樣存在調(diào)節(jié)雙態(tài)性轉(zhuǎn)換的群感分子(未發(fā)表)。新生隱球菌屬于擔子菌門，與白色念珠菌所屬的子囊菌門在4億年前已經(jīng)發(fā)生分化。這說明，群感分子對雙態(tài)性轉(zhuǎn)換的調(diào)控可能源于古老的真菌祖先，并可能作為一個主要的真菌信號調(diào)節(jié)其形態(tài)轉(zhuǎn)變介導的生境適應(yīng)和宿主感染。

包括真菌在內(nèi)的微生物往往分泌多種不同結(jié)構(gòu)的信號分子用于調(diào)控環(huán)境適應(yīng)行為。信號分子結(jié)構(gòu)的差異避免了種間有害的交互交流(Cross-talk)，并可協(xié)助致病真菌針對不同的環(huán)境/宿主壓力迅速進行適應(yīng)行為的切換。在環(huán)境真菌中，一個最為著名的分泌信號是性信息素(Pheromone)。性信息素往往扮演著配型(Mating type)決定因子的角色，通過結(jié)合異性配型細胞表面的信息素受體蛋白啟動pheromone MAPK途徑，進而啟動交配行為[27]。所以，不同于群感因子，環(huán)境真菌信息素的表達通常僅與真菌交配行為有關(guān)。然而在環(huán)境致病真菌新生隱球菌中，信息素兼任了其他角色。Nielsen研究組發(fā)現(xiàn)，在感染過程中，信息素參與了泰坦細胞形態(tài)的形成[21]。α和a配型的同時存在極大促進了感染過程中泰坦細胞的比例，與此相反，信息素受體的缺失抑制了該細胞形態(tài)的形成[21]。這說明，除了調(diào)控交配以外，信息素在新生隱球菌中亦參與對感染相關(guān)的細胞形態(tài)的調(diào)控。當前信息素以何種機制影響泰坦細胞的形成尚不清楚，而通過轉(zhuǎn)錄組學比較泰坦細胞和普通酵母細胞將幫助人們理解性信息素發(fā)展成為宿主感染相關(guān)的交流信號的分子進化路徑。

上述提到的群感因子和信息素是微生物信號分子的代表，它們往往由低分子量的化合物和多肽構(gòu)成。我們最近在新生隱球菌中發(fā)現(xiàn)粘附因子Cfl1通過剪切游離于胞外，富集于胞外基質(zhì)層(Extracellular matrix, ECM)中，最終作為一個旁分泌信號對雙態(tài)性轉(zhuǎn)換進行調(diào)控[36]。Cfl1信號完全不同于傳統(tǒng)意義上的微生物低分子量交流信號(由于其作為信號分子區(qū)段的分子量超過了20 kDa)，反而更相似于高等真核生物的ECM蛋白信號。事實上，轉(zhuǎn)錄學實驗表明，在其他一些環(huán)境真菌中，ECM蛋白的誘導表達同樣與形態(tài)分化過程高度相關(guān)[37]。此外，ECM蛋白的缺失還會嚴重影響到一些條件性致病真菌的毒力和形態(tài)分化過程[38]。因此，胞外基質(zhì)蛋白信號很可能廣泛性地存在于致病真菌中，且代表著一種基本的調(diào)控方式影響其致病性與環(huán)境適應(yīng)性。

3 結(jié)語與展望

絕大多數(shù)陸生環(huán)境微生物進化出多樣的社會性行為以克服環(huán)境波動所帶來的巨大生存壓力，這體現(xiàn)在它們往往以群落的方式棲居。在群落中混居著生理和形態(tài)迥異的細胞亞群，展現(xiàn)了高度的細胞異質(zhì)性。事實上，細胞異質(zhì)性同樣常見于環(huán)境致病真菌，形態(tài)/功能上異質(zhì)的細胞很可能作為重要的適應(yīng)性策略協(xié)同調(diào)控這些環(huán)境致病菌的生境適應(yīng)和毒力。新生隱球菌群落中的細胞可以在形態(tài)、大小和功能上高度異質(zhì)，其不同形態(tài)細胞群在其群落中的分布具有顯著隨機性，呈現(xiàn)了明晰的bet-hedging調(diào)控特征，且在細胞交流和環(huán)境信號的刺激下，彼此之間能進行發(fā)生轉(zhuǎn)換。異質(zhì)的隱球菌細胞形態(tài)對毒力的貢獻差異巨大(圖1)，菌絲和假菌絲甚至能作為反毒力形態(tài)為小鼠宿主提供強烈的免疫保護，暗示著抗原與病原基因在不同形態(tài)細胞群中差異表達。因此，了解新生隱球菌群落中的bet-hedging調(diào)控機制以及鑒定其群落分化中形態(tài)/功能細胞群的形成和轉(zhuǎn)換可為系統(tǒng)性揭示抗原和病原基因提供重要的前提條件。在我國，由于惡性腫瘤與艾滋病等發(fā)病率的升高和器官移植病人的增多，隱球菌和其他條件致病真菌引發(fā)的感染呈現(xiàn)明顯具有上升勢頭。了解新生隱球菌在內(nèi)的人類條件致病真菌的適應(yīng)性策略對于開發(fā)抗真菌疫苗、鑒定藥物靶點和發(fā)展管控真菌感染的新型療法具有重要的理論基礎(chǔ)。

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(責任編委: 劉鋼)

Adaptation strategies: how environmental fungi become fatal?

Linqi Wang

Most fungi contributing to systemic human infections are environmental pathogens, whose fatal pathogenicity is largely derived from their survival strategies developed to adapt to a plethora of natural stressors. A well-studied example of such pathogens iscancause life-threatening cryp-tococcosis and meningoencephalitis, which claim more than 600 000 lives annually. Recent findings reveal that the coordinated application of strategies like morphotype transition, cell-cell communication and cellular heterogeneity play critical roles in optimizing fungal survival both inside and outside of the host. The understanding of biological blueprint of these adaptation behaviors will thus help characterizefactors that shape its interaction with the human host, and further contribute to the research of other environmental fungal pathogens.

opportunistic fungal pathogen;; environmental adaptation strategy; cell heterogeneity; cell-cell communication; morphotype transition; virulence

2014-11-04;

2015-03-06

中國科學院微生物研究所啟動基金(編號：Y454011004)資助

王琳淇，博士，研究員，研究方向：真菌社會性行為和毒力。Tel: 010-64806184, E-mail: Wanglq@im.ac.cn

10.16288/j.yczz.14-383

2015-3-23 17:21:54

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20150323.1721.001.html