劉正豪鄧躍飛鄭眉光李忠軍李超

·論 著·

多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)治療及預(yù)后分析☆

劉正豪*鄧躍飛*鄭眉光*李忠軍*李超*

目的探討多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床特點(diǎn)與治療方法，提高其治療效果。方法收集2002年2月-2014年3月在我院神經(jīng)外科行手術(shù)治療的多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤42例患者臨床及隨訪資料，分析多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床特點(diǎn)、治療及生存情況。結(jié)果術(shù)后2周神經(jīng)系統(tǒng)癥狀完全消失3例（7.1%），明顯緩解31例（73.8%）；整體中位生存期為11.0個(gè)月。單因素分析顯示，是否合并顱外轉(zhuǎn)移、血清腫瘤標(biāo)志物水平及腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)后綜合治療狀況是影響預(yù)后的因素（χ2=6.007～13.704，P＜0.05）；多因素分析顯示，是否合并顱外轉(zhuǎn)移（RR=2.302，95%CI：1.151～4.607）及是否采用綜合治療方法（RR=0.262，95%CI：0.118～0.585）是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素（P＜0.05）。結(jié)論合并顱外轉(zhuǎn)移是影響多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后的不利因素，采用手術(shù)切除輔以放、化療等綜合治療能延長患者生存時(shí)間、改善患者預(yù)后。

腦轉(zhuǎn)移瘤 多發(fā)性 手術(shù)治療 預(yù)后分析 統(tǒng)計(jì)學(xué)

目前腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病率是腦內(nèi)原發(fā)腫瘤的4～5倍，腦轉(zhuǎn)移瘤已成為顱內(nèi)發(fā)病率第一位的腫瘤[1]。隨著腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病率增加，多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤在腦轉(zhuǎn)移瘤中的比例也在加大[2]，但目前對于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的治療沒有規(guī)范的方法，而且因多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后極差，甚至認(rèn)為治療意義不大。為改善多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后，我們對42例患者進(jìn)行了手術(shù)治療，并對手術(shù)效果及影響患者預(yù)后的因素進(jìn)行分析，以期為多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2002年2月至2014年3月在我院神經(jīng)外科行手術(shù)治療的多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者42例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)腫瘤控制；②患者KPS評分≥70；③影像學(xué)示腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量≥2，瘤體最大直徑≥2cm；④具有一般情況、影像學(xué)、治療方法、術(shù)后病理及隨訪等完整臨床資料；⑤預(yù)計(jì)術(shù)后生存期≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤位于腦干等重要功能區(qū)；②年齡＞80歲；③心臟、肺等重要器官功能不能耐受手術(shù)；④合并其他基礎(chǔ)疾病不能耐受手術(shù)或影響術(shù)后康復(fù)。42例患者中，男16例，女26例，男：女為1:1.63，年齡33～79歲，平均（52.8± 1.6）歲，其中＜55歲26例（61.9%），≥55歲共16例（38.1%）。神經(jīng)系統(tǒng)病程：＜3個(gè)月32例（76.2%），3～6個(gè)月4例（9.5%），＞6個(gè)月6例（14.3%）。

1.2 臨床特征42例患者中，原發(fā)腫瘤類型：肺癌21例（50.0%），乳腺癌9例（21.4%），鼻咽癌2例（4.8%），肝癌2例（4.8%），結(jié)腸癌、子宮肌瘤、卵巢癌、腮腺混合瘤、軟骨肉瘤各1例，原發(fā)腫瘤不明確3例（7.2%）。顱內(nèi)腫瘤數(shù)量：2個(gè)19例（45.2%），≥3個(gè)23例（54.8%）。是否合并顱外轉(zhuǎn)移：無合并轉(zhuǎn)移19例（45.2%），合并轉(zhuǎn)移23例（54.8%）。腫瘤最大直徑：＜3cm23例（54.8%），≥3cm 19例（45.2%）。腫瘤位置：幕上22例（52.4%）,幕下4例（9.5%），幕上、下兼有16例（38.1%）。血清腫瘤標(biāo)志物水平（包括CEA，CA125，CA153，CA199，CA211，NSE，細(xì)胞角蛋白-19片段等）：正常16例（38.1%），異常升高26例（61.9%）。

1.3 治療方法全部病例采取顯微手術(shù)切除，數(shù)量少且位置相鄰者切除全部腫瘤，數(shù)量多或腫瘤位

置分散者切除導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的責(zé)任病灶。單純行手術(shù)治療20例（47.6%），手術(shù)后行放、化療等綜合治療22例（52.4%）。術(shù)后常規(guī)脫水、激素、營養(yǎng)支持等治療，術(shù)后行全腦放療7例（16.7%），伽馬刀治療2例（4.8%），化療5例（11.9%），全腦放療、化療8例（19.0%）。

1.4 隨訪方法自患者在我科首次行腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)開始，采用電話與患者返院復(fù)查相結(jié)合的方式，末次隨訪截止日期為2014年9月。隨訪3.0～52.0個(gè)月，中位隨訪20.0個(gè)月。至隨訪結(jié)束37例（88.1%）死亡，5例（11.9%）存活。評價(jià)預(yù)后的指標(biāo)為手術(shù)后生存時(shí)間（手術(shù)后第1天至死亡或隨訪截止日期）及手術(shù)后功能狀態(tài)評分(KPS評分)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。生存分析中，Kaplan-Meier法計(jì)算生存率及生存期并進(jìn)行單因素分析，采用Log-rank檢驗(yàn)比較組間差異，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)效果術(shù)后2周神經(jīng)系統(tǒng)癥狀完全消失3例（7.1%），明顯緩解31例（73.8%），無緩解或加重7例（16.7%），死亡1例（2.4%）。死亡原因：1例肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后突發(fā)呼吸、循環(huán)衰竭死亡。

2.2 隨訪結(jié)果術(shù)后早期死亡（≤6.0個(gè)月）6例（14.3%），1年生存16例（38.1%），2年生存3例（7.1%），中位生存期11.0個(gè)月，最長存活時(shí)間1例43.0個(gè)月。術(shù)后早期死亡6例均為單純行手術(shù)治療患者。術(shù)后3.0個(gè)月隨訪，KPS評分：100分3例，90分8例，80分23例，70分6例，60分1例，與術(shù)前評分相比，32例（76.2%）升高，8例（19.0%）無變化，1例（2.4%）下降；術(shù)后半年隨訪，KPS評分：100分3例，90分7例，80分20例，70分5例，60分1例；術(shù)后1年隨訪，100分2例，90分1例，80分9例，70分4例。

2.3 預(yù)后分析

2.3.1 單因素分析 在42例多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，從手術(shù)后第1天到出現(xiàn)死亡或隨訪截止日期，總體中位生存期 11.0個(gè)月（95%CI：9.227～ 12.773）。腦轉(zhuǎn)移瘤合并顱外轉(zhuǎn)移（圖1）及血清腫瘤標(biāo)志物水平異常升高（圖2）者預(yù)后較差，手術(shù)后行放、化療等綜合治療組預(yù)后好于單純手術(shù)組（圖3）。見表1。

2.3.2 多因素分析多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果表明，是否合并顱外轉(zhuǎn)移（RR=2.302，95%CI：1.151～4.607，P=0.018）及是否采用綜合治療方法（RR=0.262，95%CI：0.118～0.585，P=0.001）是影響多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后的獨(dú)立因素（P＜0.05，表2）。合并顱外轉(zhuǎn)移是多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者死亡的危險(xiǎn)因素，手術(shù)后行放、化療等綜合治療是多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者的生存利好因素。

3 討論

一般認(rèn)為，腦轉(zhuǎn)移瘤的出現(xiàn)意味著腫瘤患者進(jìn)入疾病的終末階段，約50%患者死于顱內(nèi)腦轉(zhuǎn)移瘤而不是顱外腫瘤[3，4]，發(fā)生多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移預(yù)后更差，是否采取進(jìn)一步積極治療及如何進(jìn)行治療存在爭議。由于未治患者自然生存期約為1個(gè)月，采用激素治療可至2個(gè)月，而采取手術(shù)治療的多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者中位生存期為9.2-10.8個(gè)月[5，6]，因此手術(shù)被認(rèn)為在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中具有重要作用[7，8]。目前較為統(tǒng)一的腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)指征有[7-9]：①顱外病灶穩(wěn)定者，瘤體直徑＞3cm，有明顯占位效應(yīng)；②對放療不敏感腫瘤(如結(jié)腸癌、腎癌轉(zhuǎn)移者)；③原發(fā)病灶預(yù)計(jì)可行手術(shù)切除或有效控制者；④腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目＜3個(gè)，腫瘤位于非重要功能區(qū)；⑤顱內(nèi)占位診斷不明確；⑥KPS評分≥70分；⑦預(yù)計(jì)術(shù)后生存期≥6個(gè)月，但對多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)指征甚少有專門文獻(xiàn)報(bào)道。相對于轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目和大小，我們選擇手術(shù)時(shí)更重視患者術(shù)前基本情況以及多發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤的占位效應(yīng)和部位，對水腫占位效應(yīng)明顯或位于后顱窩病灶，只要預(yù)計(jì)患者原發(fā)灶可控和術(shù)后生存期≥6個(gè)月，不管病灶數(shù)目是否＞3個(gè)或瘤直徑是否＞3cm我們都予積極手術(shù)并術(shù)后予系統(tǒng)性治療。在我們所選取病例中，患者顱內(nèi)高壓、神經(jīng)功能損害等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在術(shù)后均得到明顯緩解，總體中位生存期為11.0個(gè)月，其中，單純行手術(shù)治療組患者的中位生存期為8.0個(gè)月，手術(shù)+放、化療組的中位生存期為15.0個(gè)月，顯示手術(shù)能明顯延長多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的生存時(shí)間，切除多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤既可緩解顱內(nèi)高壓癥狀、減輕神經(jīng)功能損害，也為術(shù)后放、化療贏得時(shí)間和發(fā)揮更大療效奠定基礎(chǔ)。

表1 影響多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤中位生存期的單因素分析（月）

表2 影響多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后的多因素分析

圖1 是否合并顱外器官轉(zhuǎn)移患者生存曲線

圖2 不同血清腫瘤標(biāo)志物水平患者生存曲線

圖3 不同治療方式患者生存曲線

目前研究認(rèn)為，影響腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后因素有年齡、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量、KPS評分、合并顱外轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移瘤最大直徑、原發(fā)腫瘤控制情況、治療方式等[5,8,10-11]。另外，研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌及肺癌等腦轉(zhuǎn)移瘤患者CEA、CA153、細(xì)胞角蛋白19片段等腫瘤標(biāo)志物水平正常者在無進(jìn)展生存期上明顯好于異常升高者[12，13]，提示腫瘤標(biāo)志物水平可作為評估預(yù)后的一項(xiàng)因素。我們對數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素分析，結(jié)果提示腦轉(zhuǎn)移瘤是否合并顱外器官轉(zhuǎn)移、血清腫瘤標(biāo)志物水平是否異常升高、是否采用綜合治療方法是影響預(yù)后的因素，無顱外轉(zhuǎn)移組中位生存期（14.0月）明顯長于合并顱外轉(zhuǎn)移組（9.0個(gè)月），術(shù)后行包括放、化療在內(nèi)的綜合治療組生存期（15.0個(gè)月）明顯長于單純手術(shù)治療組（8.0個(gè)月），但性別、年齡、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量、轉(zhuǎn)移瘤最大直徑、轉(zhuǎn)移瘤部位、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀病程等對患者預(yù)后的影響均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析后結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移瘤是否合并顱外轉(zhuǎn)移、是否采用綜合治療方法這兩個(gè)因素是多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者的獨(dú)立預(yù)后因素，這也說明合并顱外轉(zhuǎn)移是多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤取得良好預(yù)后的不利因素，而采取手術(shù)切除輔以放、化療等綜合治療能延長患者生存時(shí)間、改善患者預(yù)后，是目前治療多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移有效的方式。

綜上所述，合并顱外轉(zhuǎn)移是影響多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后的不利因素，手術(shù)切除輔以放、化療等綜合治療能延長患者生存時(shí)間、改善患者預(yù)后。

[1]Gavrilovic IT,Posner JB.Brain metastases:epidemiololgy and pathophysiology[J].J Neurooncol,2005,75(1):5-14.

[2]Nieder C,Spanne O,Mehta MP,et al.Presentation,patterns of care, and survival in patients with brain metastases:what has changed in the last 20 years?[J].Cancer,2011,117(11):2505-2512.

[3]Kalkanis SN,Kondziolka D,Gaspar LE,et al.The role of surgical

resection in the management of newly diagnosed brain metasta?ses:a systematic review and evidence-based clinical practice guideline[J].J Neurooncol,2010,96(1):33-43.

[4]Mut M.Surgical treatment of brain metastasis:a review[J].Clin Neurol Neurosurg,2012,114(1):1-8.

[5]Hong N,Yoo H,Gwak HS,et al.Outcome of surgical resection of symptomatic cerebral lesions in non-small cell lung cancer pa?tients with multiple brain metastases[J].Brain Tumor Res Treat, 2013,1(2):64-70.

[6]Iwadate Y,Namba H,Yamaura A.Significance of surgical resec?tion for the treatment of multiple brain metastases[J].Anticancer Res,2000,20(1B):573-577.

[7]李振業(yè),蔣小兵,張湘衡,等.非小細(xì)胞肺癌同步腦轉(zhuǎn)移的治療(附19例臨床分析)[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2011,10(11): 1134-1137.

[8]Owonikoko TK,Arbiser J,Zelnak A,et al.Current approaches to the treatment of metastatic brain tumours[J].Nature Reviews Clin Oncol,2014,11(4):203-222.

[9]Robinson PD,Kalkanis SN,Linskey ME,et a1.Methodology used to develop the AANS／CNS management of brain metastases ev?idence—based clinical practice parameter guidelines[J].J Neu?rooncol,20l0,96(1):11-16.

[10]Zhu W,Zhou L,Qian JQ,et al.Temozolomide for treatment of brain metastases:A review of 21 clinical trials[J].World J Clin Oncol,2014,5(1):19-27.

[11]Zhuang H,Yuan Z,Wang J,et al.Phase II study of whole brain ra?diotherapy with or without erlotinib in patients with multiple brain metastases from lung adenocarcinoma[J].Drug Des Devel Ther,2013,8(7):1179-1186.

[12]Nieder C,Marienhagen K,Astner ST,et al.Prognostic scores in brain metastases from breast cancer[J].BMC Cancer,2009,7(9): 105.

[13]刁藝,黃強(qiáng),董軍,等.人腦轉(zhuǎn)移癌組織裸小鼠腦內(nèi)移植模型的建立[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2008,34(4):216-220.

R739.41

A

2014-11-18）

（責(zé)任編輯:甘章平）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.02.009

* 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院神經(jīng)外科（廣州 510120）