李曉峰，徐峰，李林，李璐斐，彭燕，盧琳

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，沈陽(yáng) 110001）

·論著·

急診經(jīng)皮冠脈介入治療后急性心肌梗死患者氯吡格雷抵抗的發(fā)生率及影響因素

李曉峰，徐峰，李林，李璐斐，彭燕，盧琳

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，沈陽(yáng) 110001）

目的評(píng)價(jià)急診經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）的急性心肌梗死患者氯吡格雷抵抗的發(fā)生率及影響因素。方法采用回顧性病例對(duì)照研究，選取2013年10月至2014年9月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院行急診介入治療的急性心肌梗死210例患者，根據(jù)血小板聚集率（PAR）將患者分為正常組和抵抗組，計(jì)算氯吡格雷抵抗的發(fā)生率，并分析年齡、性別、吸煙、飲酒、血壓、血脂、糖化血紅蛋白等指標(biāo)與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性。結(jié)果急診PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗的發(fā)生率為36.67%。抵抗組和正常組的血小板聚集率分別為（62.62±9.23）%和（32.71±11.77）%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示高的糖化血紅蛋白水平與氯吡格雷抵抗呈正相關(guān)（P=0.037，OR1.241，95%CI 1.013～1.519）。結(jié)論高的糖化血紅蛋白水平是氯吡格雷抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病患者如不注意血糖控制，將明顯增加氯吡格雷抵抗的風(fēng)險(xiǎn)。

經(jīng)皮冠脈介入治療；氯吡格雷抵抗；糖化血紅蛋白；糖尿病

目前，氯吡格雷（clopidogrel）是冠心病患者（尤其是急性心肌梗死患者）雙重抗血小板治療的重要藥物之一，但近年來(lái)針對(duì)冠心病經(jīng)皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的研究表明［1］，在接受常規(guī)劑量氯吡格雷的治療后，仍有11%～44%的患者對(duì)氯吡格雷抵抗。行急診PCI治療的急性心肌梗死患者，術(shù)后雙重抗血小板治療尤為重要，急性或亞急性支架內(nèi)血栓形成將會(huì)造成致死性損傷，而抗血小板治療不充分是血栓形成的重要因素［2］。本研究旨在探討急診PCI治療的急性心肌梗死患者中，氯吡格雷抵抗的發(fā)生率及影響因素。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2013年10月至2014年9月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診PCI治療的急性心肌梗死患者210例，年齡32～89歲，平均年齡60歲，均于術(shù)前24 h內(nèi)統(tǒng)一給予氯吡格雷和阿司匹林的負(fù)荷劑量（各300 mg）口服，術(shù)后給予氯吡格雷（75 mg/d）和阿司匹林（100 mg/d）維持。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往服用過(guò)氯吡格雷患者；（2）具有抗血小板治療禁忌患者；（3）測(cè)定血小板聚集率（platelet aggregation rate，PAR）前12 h內(nèi)使用過(guò)GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑患者；（4）合并嚴(yán)重疾病患者［如合并惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能損害（轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常3倍以上，血肌酐≥177 μmol/L）等］。

1.2 檢測(cè)方法及分組

急診PCI術(shù)后24 h～7 d內(nèi)，以二磷酸腺苷（5 μmol/L）作為誘導(dǎo)劑，對(duì)患者的血樣采用光比濁法測(cè)定PAR。將PAR＞50%定義為氯吡格雷抵抗，并以此將研究對(duì)象分為2組：氯吡格雷抵抗組（抵抗組）和氯吡格雷反應(yīng)正常組（正常組）。

1.3 資料收集

基本臨床資料包括：性別、年齡、血型、長(zhǎng)期吸煙史、長(zhǎng)期飲酒史、高血壓病病史、糖尿病病史、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血尿酸和超敏C反應(yīng)蛋白；手術(shù)資料包括心肌梗死的部位、植入的支架數(shù)目以及是否進(jìn)行血栓抽吸等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組PAR比較

在納入研究的210例患者中，有77例（36.67%）發(fā)生了氯吡格雷抵抗（抵抗組），其余133例（63.33%）為氯吡格雷反應(yīng)正常（正常組）。抵抗組和正常組的PAR分別為（62.62±9.23）%和（32.71± 11.77）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2 單因素分析結(jié)果（表1）

在納入研究的210例患者中，血脂檢驗(yàn)208例（99.05%），缺失2例（0.95%）；血尿酸檢驗(yàn)206例（98.10%），缺失4例（1.90%）；血型檢驗(yàn)187例（89.05%），缺失23例（10.95%）；糖化血紅蛋白檢驗(yàn)169例（80.48%），缺失41例（19.52%）；超敏C反應(yīng)蛋白檢驗(yàn)142例（67.62%），缺失68例（32.38%）；基因型檢驗(yàn)47例（22.38%），缺失163例（77.62%）；其他各項(xiàng)指標(biāo)沒(méi)有缺失。對(duì)所研究的各個(gè)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，抵抗組中女性患者的比例顯著高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。正常組的平均糖化血紅蛋白水平低于抵抗組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而血型（A型、B型、AB型、O型）、心肌梗死部位（前壁、間壁、側(cè)壁、廣泛前壁、下壁、后壁、右心室）和血脂分析（TG、TC、LDL-C、HDL-C）等指標(biāo)均與氯吡格雷抵抗沒(méi)有相關(guān)性（P值均＞0.05）。

表1 2組患者一般資料的比較Tab.1 General characteristics of the subjects

2.3 多因素分析

在單因素分析的基礎(chǔ)上，將相關(guān)變量代入Logistic回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明高的糖化血紅蛋白水平（OR=1.242）為氯吡格雷抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。而性別與氯吡格雷抵抗無(wú)關(guān)（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 Logistic回歸分析急診PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗的影響因素Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of the risk factors of clopidogrel resistance in patients after primary PCI

3 討論

氯吡格雷是一種新型的噻吩吡啶類抗血小板藥物，通過(guò)直接抑制ADP與血小板表面的受體結(jié)合，以及ADP介導(dǎo)的GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化而起到抑制血小板聚集的作用。與單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林治療比較，聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林治療可使缺血事件發(fā)生率下降31%［3］。氯吡格雷因其良好的臨床效果和較小不良反應(yīng)成為冠心病患者（尤其是急性心肌梗死患者）PCI術(shù)后藥物治療的基石，但由于氯吡格雷的抗血小板作用存在著較大的個(gè)體差異，部分患者在服用氯吡格雷后并不能達(dá)到預(yù)期的藥效。研究者將這一現(xiàn)象稱為氯吡格雷抵抗。

氯吡格雷抵抗的檢測(cè)方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。本研究采用Jeong等［4］提出的口服氯吡格雷負(fù)荷劑量12 h后PAR＞50%作為氯吡格雷抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)得氯吡格雷抵抗的發(fā)生率為36.67%，與多數(shù)文獻(xiàn)的報(bào)道一致［1～9］。Gurbel等［10］的研究認(rèn)為基礎(chǔ)血小板高反應(yīng)性也是氯吡格雷抵抗的因素之一，他通過(guò)測(cè)定患者服用氯吡格雷之前的PAR來(lái)評(píng)估其基礎(chǔ)血小板反應(yīng)性。而本研究則通過(guò)血栓負(fù)荷來(lái)評(píng)估患者的基礎(chǔ)血小板反應(yīng)性，進(jìn)行血栓抽吸的患者血栓負(fù)荷往往更重，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血栓負(fù)荷的患者并不是更容易發(fā)生氯吡格雷抵抗（P＞0.05）?；A(chǔ)血小板高反應(yīng)性不一定是氯吡格雷的抵抗因素。CYP2C19作為氯吡格雷氧化代謝的關(guān)鍵酶，其基因的多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的關(guān)系成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。本研究所納入的210例患者中，有47例進(jìn)行了CYP2C19基因型的檢測(cè)。其中，強(qiáng)代謝型（CYP2C19*1/*1）16例（34.04%），中 代謝 型（CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3）22例（46.81%），弱代謝型（CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19* 3/*3）9例（19.15%），對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗沒(méi)有明確關(guān)系（P＞0.05）。而最近發(fā)表的Meta分析［11］也認(rèn)為，CYP2C19基因型與PCI術(shù)后心血管不良事件的發(fā)生沒(méi)有相關(guān)性。王梅等［12，13］的研究認(rèn)為糖尿病和高的糖化血紅蛋白水平是氯吡格雷抵抗的危險(xiǎn)因素，而本研究的單因素分析結(jié)果僅提示高的糖化血紅蛋白水平與氯吡格雷抵抗相關(guān)，糖尿病并不是氯吡格雷抵抗的危險(xiǎn)因素。這也許表明糖尿病患者的血糖水平控制是否穩(wěn)定將影響其對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)。對(duì)所納入的有糖尿病病史且有糖化血紅蛋白化驗(yàn)結(jié)果的49例患者再進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)抵抗組和正常組的平均糖化血紅蛋白水平仍然有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；而對(duì)所納入的無(wú)糖尿病病史但有糖化血紅蛋白化驗(yàn)結(jié)果的120例患者再進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)抵抗組和正常組的平均糖化血紅蛋白水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。糖尿病患者如不注意血糖的控制，將明顯增加氯吡格雷抵抗的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明高血糖狀態(tài)能導(dǎo)致血小板表面膜蛋白的糖基化，競(jìng)爭(zhēng)性抑制膜蛋白的乙?；?，從而影響抗血小板藥物的效果［14］。此外，胰島素抵抗也可能是部分糖尿病患者發(fā)生氯吡格雷抵抗的機(jī)制之一［15，16］。

目前關(guān)于氯吡格雷抵抗的研究主要集中在遺傳因素和臨床因素2個(gè)方面［17］。研究證實(shí)，高齡、吸煙、糖尿病、高血壓、高血脂等為冠心病的危險(xiǎn)因素，但這些危險(xiǎn)因素與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，本研究的單因素分析結(jié)果提示，僅有女性和高的糖化血紅蛋白水平與氯吡格雷抵抗有一定的相關(guān)性。通過(guò)對(duì)相關(guān)因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，只有高的糖化血紅蛋白水平是氯吡格雷抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但由于本研究的樣本量較小，且采用的是回顧性病例對(duì)照研究，相關(guān)數(shù)據(jù)不夠完善，不能排除發(fā)生假陰性的可能性。對(duì)于氯吡格雷抵抗的影響因素尚需大樣本的前瞻性研究來(lái)評(píng)估。

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（編輯 武玉欣）

Prevalence and Risk Factorsof ClopidogrelResistance in PatientsofAcute MyocardialInfarction UnderwentEmergency Percutaneous Coronary Intervention

LIXiao-feng，XUFeng，LILin，LILu-fei，PENG Yan，LU Lin
（DepartmentofCardiology，The FirstHospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo assess the prevalence and risk factors associated with clopidogrel resistance in patients with acute myocardial infarction after primary PCI（percutaneous coronary intervention）.MethodsUsing a retrospective case-control study，210 patients with acute myocardial infarction who underwent primary PCI in the first hospital affiliated to China Medical University between October 2013 and September 2014 were reviewed.Patients were divided into the normal group and the resistance group according to the platelet aggregation rate（PAR），and the incidence of clopidogrel resistance was calculated and the correlation between age，gender，smoking，alcohol drinking，blood pressure，blood lipid，glycosylated hemoglobin，and the clopidogrel resistance were analyzed.ResultsThe incidence of clopidogrel resistance in patients underwent primary PCI was 36.67%.Platelet aggregation rates were 62.62±9.23%and 32.71±11.77%respectively in two groups（P＜0.001）.Multivariate logistic regression analysis found that clopidogrel resistance was positively correlated to high level of glycosylated hemoglobin（P=0.037，OR1.241，95%CI 1.013-1.519）.ConclusionHigh level of glycosylated hemoglobin was the independent risk factor of clopidogrel resistance.The risk of clopidogrel resistance willsignificantly increase in these diabetic patientswho cannotcontrolblood sugarwell.

percutaneous coronary intervention；clopidogrel resistance；glycosylated hemoglobin A；diabetes mellitus

R541.4

A

0258-4646（2015）07-0632-04

李曉峰（1988-），男，碩士研究生.

徐峰，E-mail：fengxuxf@hotmail.com

2015-01-04

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