覃加敏，陸永經(jīng)綜述，蔡 倫審校

0 引 言

炎癥過程是疼痛、抑郁的重要原因，持續(xù)的慢性炎癥過程導(dǎo)致不斷的疼痛和難以治愈的抑郁。了解炎癥與抑郁的共病機(jī)制對于我們尋找藥物靶點(diǎn)治療炎癥與抑郁共病具有重要意義。

1 疼痛與抑郁共病

對于疼痛與抑郁共病的認(rèn)識來源于2 個(gè)方面:①慢性疼痛患者有較高的抑郁發(fā)生率(30% ～60%)，而使用抗抑郁藥能夠減輕疼痛和改善抑郁癥狀［1］;②兩者共同存在于一些慢性炎癥疾病中，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腸易激綜合征、肝炎和癌癥等，這些特點(diǎn)讓人聯(lián)想到疼痛和抑郁存在共病機(jī)制［2］。

2 炎癥過程從外周到中樞

炎癥的產(chǎn)生可能出現(xiàn)在外周和中樞，而外周的炎癥同樣可以影響到中樞。研究發(fā)現(xiàn)擠壓傷、灼傷、缺氧以及感染均能激發(fā)外周的炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)、IL-6 等促炎細(xì)胞因子的增加，這些促炎細(xì)胞因子可能通過2 個(gè)途徑進(jìn)入中樞:①這些炎癥介質(zhì)可能激活潛在的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制;②這些升高的炎癥介質(zhì)可能促使中樞的腦內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞因子受體發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，從而出現(xiàn)白細(xì)胞滲漏;③事實(shí)上，很多炎癥比較局限，一些局限性的炎癥可能通過神經(jīng)傳入信號的改變而實(shí)現(xiàn)，例如迷走神經(jīng)［1］。促炎細(xì)胞因子下游產(chǎn)物一氧化氮(nitric oxide，NO)以及前列腺素在潛在轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制和血腦屏障損害的情況下一樣能夠進(jìn)入中樞，而進(jìn)入中樞的促炎細(xì)胞因子、NO以及前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)能夠繼續(xù)在中樞引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)［3］。

3 外周炎癥與疼痛和抑郁緊密相關(guān)

3.1 外周炎癥與疼痛 研究證實(shí)炎癥性疼痛動物模型(福爾馬林或角叉菜聚糖)的局部疼痛可達(dá)數(shù)周之久。而慢性疼痛導(dǎo)致外周和中樞的IL-6 等促炎細(xì)胞因子表達(dá)升高。因而炎癥與疼痛成為一種互為因果的惡性循環(huán)［4］。

與炎癥性疼痛相比，慢性神經(jīng)性疼痛動物模型身上得到與其相類似的研究結(jié)果。升高的炎癥介質(zhì)刺激后根神經(jīng)節(jié)，并使疼痛變得更為敏感，其可能存在2 種機(jī)制:①使神經(jīng)元周圍的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞減少K+緩沖，增加神經(jīng)元興奮性;②導(dǎo)致鈣基因-相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)的釋放，該物質(zhì)能夠進(jìn)一步上調(diào)IL-1β 的表達(dá)，導(dǎo)致PGE2 活性增加和CGRP 表達(dá)進(jìn)一步增加，形成細(xì)胞因子募集的正反饋圈;③一些參與生長和分化的因子可能也參與了疼痛敏感性增加的過程，包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1、神經(jīng)生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-3 等［5］。與外周神經(jīng)炎癥級聯(lián)相似，中樞也存在神經(jīng)級聯(lián)反應(yīng)，激活與疼痛相關(guān)的脊髓小膠質(zhì)，誘發(fā)細(xì)胞因子釋放的惡性循環(huán)。與促炎細(xì)胞因子相對，一些抗炎細(xì)胞因子如IL-10 在慢性疼痛患者體內(nèi)減少。給予重組IL-10 可使疼痛大鼠模型的疼痛測試明顯減輕。小膠質(zhì)不僅有助于疼痛增加，同樣有助于疼痛減輕，這把雙刃劍由G 蛋白耦聯(lián)受體激酶2(G protein-coupled receptor kinase 2，GRK2)所調(diào)節(jié)［6］。研究證實(shí)GRK2 通過調(diào)節(jié)脊髓膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活來減少其促炎細(xì)胞因子的釋放，從而進(jìn)一步減少疼痛敏感性的增加［5］。

3.2 外周炎癥與抑郁 外周炎癥與抑郁相關(guān)來源于2 種聯(lián)想:①一些炎癥性疾病患者出現(xiàn)情緒低落、快感缺失等類似抑郁樣癥狀很容易讓人聯(lián)想到抑郁患者可能同樣存在炎癥反應(yīng);②在使用干擾素治療肝炎過程中發(fā)現(xiàn)患者容易患上抑郁［7］。除了在動物身上發(fā)現(xiàn)外周使用脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和卡介苗(Bacille Calmette-Guerin)能夠制造抑郁樣動物模型之外，臨床研究也證實(shí)許多重癥抑郁患者外周血中的促炎細(xì)胞因子等炎癥標(biāo)志物是升高的，外周炎癥與抑郁這種相關(guān)性同樣被使用抗抑郁藥物能夠逆轉(zhuǎn)外周促炎細(xì)胞因子的升高而證實(shí)［8-10］。

4 中樞炎癥與疼痛和抑郁

4.1 中樞炎癥與疼痛 中樞炎癥與疼痛的相關(guān)性可以從2 個(gè)方面得到證實(shí):①相關(guān)研究證實(shí)大腦炎癥可導(dǎo)致疼痛敏感性增加和疼痛慢性化，從慢性疼痛動物模型腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)炎癥介質(zhì)濃度增加，同時(shí)慢性神經(jīng)性疼痛臨床患者的腦脊液中的促炎細(xì)胞因子也相應(yīng)增加，且其增加程度與疼痛頻率緊密相關(guān)［4，11-13］。使用細(xì)胞因子拮抗劑能夠減輕LPS 誘導(dǎo)的疼痛敏感性增加和疼痛慢性化情況［13］。②疼痛本身是一個(gè)復(fù)雜綜合體，具有情感和行為成分，而這些情感和行為的出現(xiàn)是與中樞一些變化緊密相關(guān)的。研究證實(shí)情感性疼痛與中樞一些炎癥介質(zhì)表達(dá)上調(diào)有明顯聯(lián)系［14］。

4.2 中樞炎癥與抑郁 抑郁伴隨的認(rèn)知、行為、心理變化的出現(xiàn)很容易讓人聯(lián)想到中樞病變。而中樞炎癥疾病導(dǎo)致的疲勞、運(yùn)動減少、情緒低落和快感缺失、疼痛敏感性增加與抑郁癥狀極為類似［1］。實(shí)驗(yàn)動物研究表明，在LPS 誘導(dǎo)的抑郁模型中發(fā)現(xiàn)，中樞炎癥性病變導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子等介質(zhì)表達(dá)增加，阻斷這些炎癥介質(zhì)后抑郁癥狀明顯改善［8，15］。

5 炎癥在抑郁與疼痛共病的可能作用機(jī)制

5.1 炎癥導(dǎo)致GRK2 信號通路激活 前期研究表明早期炎癥過程中的促炎細(xì)胞因子可能導(dǎo)致GRK2表達(dá)降低。GRK2 信號通路在炎癥與疼痛發(fā)病過程中的影響正如前所述，GRK2 通過調(diào)節(jié)脊髓膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活來減少其促炎細(xì)胞因子的釋放，從而進(jìn)一步減少疼痛敏感性的增加。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)慢性炎癥導(dǎo)致GRK2 表達(dá)降低和疼痛敏感性增加［16-17］。而炎癥引起GRK2 表達(dá)降低的相關(guān)機(jī)制正在研究中。同樣，研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者單核粒細(xì)胞中的GRK2 表達(dá)低于正常對照組人群，抗抑郁治療能夠逆轉(zhuǎn)這種情況并且增加GRK2 表達(dá)，對抗抑郁反應(yīng)欠佳的抑郁患者GRK2 表達(dá)也較低［1］。

5.2 炎癥激活吲哚2，3 雙加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)和色氨酸2，3 雙加氧酶(tryptophan 2，3 dioxygenase，TDO)導(dǎo)致色氨酸(tryptophan，TRY)代謝通路發(fā)生改變 IDO 和TDO 是TRY 代謝通路中的限速酶，其中以IDO 為主要。TDO 主要存在于肝中，通過循環(huán)中糖皮質(zhì)激素增加可以激活;IDO 廣泛存在于外周和中樞，可以被促炎細(xì)胞因子激活。TRY 代謝有2 條主要途徑，其中一條是合成五-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，另外一條是合成犬尿素(kynurenine，KYN)，而KYN又有2 條代謝途徑:一條為犬尿素羥化酶將其代謝為3-羥基犬尿氨酸，進(jìn)一步代謝為3-羥基-2-氨基苯甲酸和QUIN;另外一條為犬尿氨酸轉(zhuǎn)氨酶將其代謝為 犬 尿 酸(kynurenic acid，KYNA)。已有研究證實(shí)慢性疼痛誘發(fā)促炎細(xì)胞因子的升高，后者導(dǎo)致IDO 激活，IDO 激活后導(dǎo)致TRY 向KYN 轉(zhuǎn)化增加，而向5-HT 轉(zhuǎn)化減少，因而出現(xiàn)5-HT/TRY 比率減少，而KYN/TRY 比率增加。在IDO 激活的情況下，KYN 及其許多代謝產(chǎn)物3-HK、3-HAA 和QUIN 具有神經(jīng)毒性，其中QUIN 具有較強(qiáng)的神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元變性，主要表現(xiàn)為以下幾個(gè)方面:①Q(mào)UIN 導(dǎo)致氧化應(yīng)激通路的激活，加重炎癥反應(yīng)，促進(jìn)與疼痛和抑郁相關(guān)的神經(jīng)元變性［18，19］;②QUIN 導(dǎo)致一些神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)(例如BDNF)的減少，而這些神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)的減少與疼痛和抑郁相關(guān)的神經(jīng)元有關(guān)［20］;③QUIN 導(dǎo) 致γ-氨 基 丁 酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的減少，這是一種參與慢性疼痛敏感性增加和抑郁發(fā)生的神經(jīng)遞質(zhì)［21-23］;④QUIN 為N-甲基-D-天(冬)氨酸(N-Methyl-D-Aspartate，NMDA)受體激動劑，而NMDA 受體為谷氨酸鹽(glutamate，GLU)3 大受體之一，QUIN 的增多則會導(dǎo)致興奮性毒性。KYNA 則為NMDA 受體拮抗劑，因而起到保護(hù)作用。正常情況這2 種代謝的產(chǎn)生均會受到限制。在IDO 的過度激活下，生成KYN 升高，QUIN 和KYNA 也會升高，由于QUIN 升高占優(yōu)勢，故QUIN/KYNA 比值會升高，功能會失衡，此時(shí)QUIN/KYNA 比值升高則代表神經(jīng)毒性通路的激活，谷氨酸能興奮毒樣作用占優(yōu)勢［18，24］。KYN/TRY 比值升高表明TRY 向5-HT 轉(zhuǎn)化減少，而QUIN/KYNA 比值升高及有害代謝產(chǎn)物3-HK、3-HAA濃度增加，導(dǎo)致神經(jīng)元變性，綜合多種因素導(dǎo)致疼痛敏感性增加和抑郁發(fā)生［1，18，24-27］。

6 結(jié) 語

本文闡述了炎癥機(jī)制在疼痛與抑郁共病中可能的機(jī)制，外周的炎癥導(dǎo)致血腦屏障通透性改變，炎癥介質(zhì)進(jìn)入中樞，進(jìn)而導(dǎo)致中樞炎癥，中樞和外周的炎癥導(dǎo)致GRK2 信號通路激活，導(dǎo)致疼痛敏感性增加和抑郁發(fā)生;同樣，中樞和外周的炎癥導(dǎo)致IDO 和TDO 發(fā)生改變，TRY 代謝通路中有毒代謝產(chǎn)物增加，最終導(dǎo)致疼痛與抑郁共病。

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