線胤生，劉 磊，張曉龍

(1. 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,陜西 西安 710061;2. 陜西中醫(yī)學(xué)院,陜西 咸陽 712000;3. 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,陜西 西安 710061)

腹腔低滲熱灌注化療治療晚期胃癌及卵巢癌伴腹水的療效觀察

線胤生1，劉 磊2，張曉龍3

(1. 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,陜西 西安 710061;2. 陜西中醫(yī)學(xué)院,陜西 咸陽 712000;3. 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,陜西 西安 710061)

目的評價腹腔低滲熱灌注化療治療晚期胃癌及卵巢癌伴惡性腹水的臨床療效。方法將術(shù)前伴有大量腹水、剖腹探查已失去手術(shù)切除機(jī)會且組織病理學(xué)已明確診斷為胃癌及卵巢癌的38例患者隨機(jī)分為治療組22例和對照組16例。對照組術(shù)中給予腹腔注射沙培林及氟尿嘧啶植入劑(中人氟安)等藥物，術(shù)后常規(guī)行腸外營養(yǎng)支持等對癥支持治療；治療組在同對照組治療的基礎(chǔ)上，術(shù)后第2—3天開始給予行腹腔低滲熱灌注化療。比較2組臨床治療效果。結(jié)果治療組有2例因發(fā)生呼吸衰竭而終止灌注，其余患者均順利完成治療，未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。治療組腹水緩解總有效率、生活質(zhì)量KPS評分均明顯高于對照組(P均<0.05)，患者無進(jìn)展生存期和總生存期明顯長于對照組(P均<0.05)。結(jié)論腹腔低滲熱灌注化療治療晚期胃癌及卵巢癌伴惡性腹水的臨床療效確切，是晚期腫瘤患者姑息輔助治療的重要方法之一，值得進(jìn)一步做大樣本臨床觀察與研究。

腹腔熱灌注化療;胃癌;卵巢癌;腹水

胃癌及卵巢癌是腹部較為常見的惡性腫瘤，一旦出現(xiàn)惡性腹水，提示病情已進(jìn)展到晚期，大多已失去手術(shù)根治切除的機(jī)會。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)與腫瘤患者惡性腹水的出現(xiàn)密切相關(guān)，其機(jī)制是增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，使血管內(nèi)皮受到刺激而發(fā)生分裂[1]。熱灌注化療是繼手術(shù)、放療、化療之后惡性腫瘤的一種新型治療手段。2012年1月—2013年12月筆者采用術(shù)中腹腔注射沙培林、氟尿嘧啶(中人氟安)聯(lián)合術(shù)后腹腔低滲熱灌注化療治療晚期胃癌及卵巢癌伴惡性腹水患者20例，近期療效滿意，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇上述時期西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治胃癌及卵巢癌腹水患者38例，術(shù)前影像學(xué)CT或腹部平片均提示有腹水；體格檢查腹部移動性濁音陽性；腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)(女性全套或男性全套)明顯升高；胃癌術(shù)前均行胃鏡下組織活檢胃癌診斷明確；卵巢癌CT提示腫瘤占位、B超引導(dǎo)下腹水穿刺細(xì)胞學(xué)檢測到癌細(xì)胞；DPD酶正常，可耐受腹腔熱灌注化學(xué)治療，術(shù)后經(jīng)病理明確診斷(手術(shù)切除標(biāo)本送病理學(xué)檢查)。入院檢查血常規(guī)，肝、腎功能大致正常，電解質(zhì)基本正常(無低鉀血癥)，凝血六項正常，心電圖大致正常。肺通氣功能大致正常，綜合術(shù)前各項相關(guān)檢查，無明顯手術(shù)禁忌證。排除嚴(yán)重心肺不全、腦血管疾病、神志不清、精神障礙者，患者及家屬不愿手術(shù)、依從性差者，高齡患者，不能耐受手術(shù)者。剔除2例因中途治療過程中發(fā)生呼吸衰竭而終止灌注患者。將剩余的36例患者隨機(jī)分為治療組20例及對照組16例。治療組男14例，女6例；年齡 54～79歲，中位年齡62歲；病程(18.5±5.4)個月；胃癌16例，卵巢癌4例；腺癌15例，鱗癌5例。對照組男10例，女6例；年齡52～80歲，中位年齡64歲；病程(20.3±6.2)個月；胃癌12例，卵巢癌4例；腺癌13例，鱗癌3例。2組患者年齡、性別、疾病種類、癌變組織類型、病程比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組術(shù)中給予腹腔注射沙培林、氟尿嘧啶置入劑等藥物，術(shù)后常規(guī)行腸外營養(yǎng)支持；給予胸腺法新(基泰)增強(qiáng)免疫治療；定期復(fù)查肝腎功能、電解質(zhì)，如果出現(xiàn)紊亂及時給予糾正；對癥給予帕羅諾斯瓊預(yù)防嘔吐等治療。在對照組治療的基礎(chǔ)上，治療組術(shù)中左上腹、右上腹、左下腹、右下腹部分別放置4條硅膠管作為腹腔熱灌注導(dǎo)管，術(shù)后第2—3天開始給予腹腔熱灌注化療。采用吉林省邁達(dá)醫(yī)療器械有限公司熱化療灌注機(jī)(產(chǎn)品編號：22090503；產(chǎn)品注冊號：2002D2210088)；化療藥物：順鉑100 mg及氟尿嘧啶1 000 mg混合到生理鹽水3 000 mL中，注入熱化療灌注機(jī)中加熱到(43±0.5)℃，然后以250～500 mL/min的速度灌注到患者腹腔，每次持續(xù)熱灌注治療60～90 min后排出體外，每次間隔3 d，連續(xù)治療3次。待患者身體恢復(fù)后2組患者均給予放、化療綜合治療：胃癌化療方案為FOLFOX6方案，化療藥物及用量：多西他賽 75 mg/m2靜滴,第1天；氟尿嘧啶400 mg/m2靜滴,第1天；亞葉酸鈣400 mg/m2靜滴,第1天；氟尿嘧啶2 400 mg/m2，46 h微量泵泵入。卵巢癌化療方案為TP方案，化療藥物及用量：多西他賽 75 mg/m2靜滴,第1天；卡鉑按血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)5.0～6.0[mg/(mL·min)]靜滴,第1天；每3周1次，共6個周期。體表面積公式：體表面積(m2)=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×體質(zhì)量(kg)-0.152 9。當(dāng)患者復(fù)查血常規(guī)提示白細(xì)胞低于正常值時給予粒細(xì)胞刺激因子(瑞白)行升白細(xì)胞治療，治療中出現(xiàn)消化道癥狀時予止嘔、保護(hù)胃黏膜治療；發(fā)熱者予對癥降溫處理。

1.3觀察指標(biāo) 治療結(jié)束后評價2組臨床療效、KPS評分及無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。

1.3.1腹水療效評估標(biāo)準(zhǔn)[2]完全緩解(CR)：治療后腹水完全消失，持續(xù)4周以上；部分緩解(PR):腹水減少一半，持續(xù)4周以上；疾病穩(wěn)定(SD)：腹水減少不足50%或增加小于25%，持續(xù)4周以上；無效或疾病進(jìn)展 (PD)：腹水增加25%，癥狀加重?？傮w有效以CR+PR計。

1.3.2生活質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn) 采用KPS評分評估患者生活質(zhì)量。治療后較治療前KPS評分增加≥20分為生活質(zhì)量顯著提高，增加≥10分為生活質(zhì)量改善，治療后KPS評分變化不足10分為穩(wěn)定，較治療前下降≥10分為生活質(zhì)量下降。

1.3.3生存狀況評估標(biāo)準(zhǔn) PFS指患者首次治療至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或末次隨訪時間。OS指患者首次治療至因任何原因死亡或末次隨訪時間。

2 結(jié) 果

2.12組生活質(zhì)量比較 治療組生活質(zhì)量顯著優(yōu)于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組生活質(zhì)量情況比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療后腹水療效比較 治療組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療后腹水療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.32組生存狀況比較 治療組不同時期生存率均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組生存狀況比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

腫瘤患者出現(xiàn)腹水是頑固性的，大量的腹水會導(dǎo)致患者蛋白和電解質(zhì)的紊亂，免疫力下降，進(jìn)一步加重疾病的惡化程度，形成惡性循環(huán)。熱灌注化療是治療惡性腫瘤繼手術(shù)、放療、化療之后的一種新型手段。癌細(xì)胞與正常組織細(xì)胞對熱的耐受程度不同，在43 ℃環(huán)境下持續(xù)1 h會出現(xiàn)不可逆的損傷，熱灌注的作用機(jī)制就在于利用腫瘤細(xì)胞熱調(diào)節(jié)能力差的特點(diǎn)，增加了細(xì)胞膜的通透性，使化療藥物容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增強(qiáng)滅活癌細(xì)胞效應(yīng)，達(dá)到殺滅癌細(xì)胞的目的[3]。臨床研究證實(shí)腹腔熱灌注化療有局部高效藥代動力學(xué)優(yōu)勢，同時不損傷正常組織細(xì)胞[4]，近年來已成為腹部腫瘤術(shù)后的重要輔助治療手段之一。胃腸道惡性腫瘤術(shù)后腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和殘留小癌灶的存在是術(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移的主要原因。術(shù)后早期腹腔內(nèi)灌注化療可直接作用于腹腔、吻合口等部位，是防止腫瘤本身或手術(shù)造成的腹腔內(nèi)脫落癌細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移的有效手段[5]。其優(yōu)點(diǎn)為：①局部高濃度化療藥物殺滅腫瘤組織細(xì)胞、起效快、對機(jī)體免疫力影響小，而且低滲腹腔化療與細(xì)胞內(nèi)液的滲透壓差將在細(xì)胞膜兩側(cè)形成強(qiáng)力的壓力梯度，使腫瘤細(xì)胞能夠迅速多量地攝取抗癌化療藥，增強(qiáng)腫瘤組織細(xì)胞膜的通透性，增強(qiáng)藥物利用率，而且全身毒副作用小[6]。②通過灌注循環(huán)除去術(shù)后腹腔內(nèi)游離的癌細(xì)胞，減少腫瘤細(xì)胞的局部復(fù)發(fā)和腹腔內(nèi)種植概率[7]。③手術(shù)過程中松解腹腔內(nèi)粘連，術(shù)后第2—3天新的粘連尚未形成，化療藥物可到達(dá)腹腔內(nèi)相對較小的間隙，有利于藥物均勻分布，所有腹膜表面都能充分與化療藥接觸，最大面積地作用于腹腔，癌細(xì)胞直接浸泡在高濃度的化療藥物中，發(fā)揮最廣泛的殺傷效應(yīng)殺滅癌細(xì)胞[5]。④熱灌注使腫瘤處于高溫環(huán)境下，可直接損傷腫瘤供養(yǎng)血管，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞變性、壞死[8]。熱灌注液中加入順鉑+氟尿嘧啶直接作用于腫瘤表面殺滅癌細(xì)胞。

沙培林為青霉素處理的A群溶血性鏈球菌的凍干品，是一種生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。其對惡性胸、腹水療效確切，常用于惡性腫瘤的輔助治療，可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，激活宿主細(xì)胞免疫功能，并能提高T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，與化療藥合用可提高療效并可減輕化療藥對骨髓的抑制作用[8]。沙培林通過吸引大量的巨噬細(xì)胞進(jìn)入腹腔、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬和清除異物的能力、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的非接觸性細(xì)胞毒性3條途徑增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的毒性[9]。氟尿嘧啶植入劑為抗代謝類抗腫瘤藥，主要作用于細(xì)胞增殖周期的S期，對其他周期的細(xì)胞也有殺傷作用。其機(jī)制是通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成，其對RNA的合成也有一定的抑制作用。氟尿嘧啶主要經(jīng)由肝臟分解代謝，大部分分解為二氧化碳經(jīng)呼吸道排出體外。植入本品后血液濃度達(dá)峰時間為25.20 h，血藥峰濃度為2.204 μg/mL，消除半衰期為126.18 h[10]。

本研究結(jié)果顯示，治療后治療組患者生活質(zhì)量KPS評分明顯高于對照組，患者PFS和OS明顯長于對照組，1年、2年生存率提高，腹水改善程度較明顯。提示腹腔低滲熱灌注化療治療晚期胃癌及卵巢癌伴惡性腹水的臨床療效確切，是晚期腫瘤患者術(shù)后輔助姑息治療的重要方法之一，值得進(jìn)一步做大樣本臨床觀察與研究。

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1008-8849(2015)33-3688-03

2014-11-30