鹽霉素抗腫瘤干細(xì)胞的研究進(jìn)展

張祖雯1，魏曉麗2，趙菊梅2*

(1.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院2012級(jí)碩士研究生；2.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，陜西延安716000)

摘要：鹽霉素(salinomycin)作為一種離子載體型抗生素，有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及促凋亡的作用。其特異性殺傷腫瘤干細(xì)胞(cancerstemcell，CSC)作用的發(fā)現(xiàn)也引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)鹽霉素殺死小鼠身上乳腺癌干細(xì)胞的能力比普通化療藥高100倍。通過(guò)手術(shù)及傳統(tǒng)化療藥抗癌的方法已經(jīng)難以對(duì)抗腫瘤的高復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，鹽霉素這種靶向作用于CSC的能力使得根治腫瘤和防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移在理論上成為可能。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)鹽霉素能夠?qū)苟喾N腫瘤干細(xì)胞，該文通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)將系統(tǒng)闡述鹽霉素殺傷腫瘤干細(xì)胞的作用及其機(jī)制，以期為研發(fā)抗腫瘤新藥提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：鹽霉素；腫瘤干細(xì)胞；研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R730.5

基金項(xiàng)目：陜西省衛(wèi)生科研項(xiàng)目，編號(hào)：2014D31；延安大學(xué)2014年度研究生教育創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目

通訊作者：*趙菊梅(1970—)，女，陜西宜川人，腫瘤學(xué)博士，教授，主要從事抗腫瘤藥物研究。

[收稿日期2014-09-10；責(zé)任編輯梁毅]

Progress in research on the anti-cancer stem cell effect of salinomycin

ZHANGZu-wen1,WEIXiao-li2,ZHAOJv-mei2*

(1.Medical College of Yanan University,Yanan 716000,China;

2.Medical Science Experinentation Center,Medical College of Yanan University,Yanan 716000,China)

Abstract：Salinomycin,a potassium ionophore antibiotic, can suppress the proliferation, metastasis and induce the apoptosis of diverse cancer cells. The specific anti-cancer stem cell(anti-CSC) activity of salinomycin has evoked excitement at home and abroad.In view of recent findings, salinomycin could deplete the proportion of CSCs by>100-fold relative to traditional chemotherapy drugs.The traditional methods of surgery and chemotherapy have proved to be difficult to prevent recurrence of metastasis of tumor.Fortunately,it is possible in theory to cure cancer radically and prevent recurrence of metastasis of tumor by specifically killing targeted tumor stem cells. Many studies have confirmed that salinomycin can fight against a variety of cancer stem cells. Through consulting a large number of literature at home and abroad, this paper systematically reviewed the role of the anti-CSCs activity and its possible antitumor mechanism of salinomycin, in order to provide the basis for developing anti-tumor drugs.

Key words：Salinomycin; Cancer stem cells; Progress in Research

鹽霉素(Salinomycin，SAL)又名沙利霉素，屬于新一代的離子型促生長(zhǎng)劑，也是一種離子載體抗生素，是由日本研究者于1968年從白色鏈霉菌中提取的一種羧基聚醚類型化合物[1]，它能中和細(xì)胞中的陽(yáng)離子，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌及各種球蟲有較好的抑制和殺傷作用[2-4]。2009年，美國(guó)的研究人員Gupta等[5]對(duì)16000種化合物進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)鹽霉素能殺死乳腺癌干細(xì)胞，且殺死的能力較普通化療藥紫杉醇高出100倍。2011年美國(guó)的科學(xué)家ReyaT等[6]提出了腫瘤干細(xì)胞的概念，腫瘤干細(xì)胞是存在于腫瘤組織中的特殊亞群細(xì)胞，它們具有干細(xì)胞的性質(zhì)，擁有自我更新及分化成腫瘤細(xì)胞的能力。由于這些特性，腫瘤干細(xì)胞成為了癌癥易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及放化療耐受的罪魁禍?zhǔn)?。?dāng)前的研究認(rèn)為普通的化療藥只對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生作用，對(duì)腫瘤干細(xì)胞很難殺傷。鹽霉素的發(fā)現(xiàn)，使得這一難題的解決成為可能。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究者將鹽霉素靶向腫瘤干細(xì)胞的作用進(jìn)行研究，為臨床治療癌癥提供相關(guān)依據(jù)。

1鹽霉素對(duì)鼻咽癌干細(xì)胞的作用

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是發(fā)生于鼻咽粘膜的惡性腫瘤，好發(fā)于我國(guó)廣東和廣西地區(qū)，其發(fā)病率居耳鼻咽喉惡性腫瘤之首位。鼻咽癌的發(fā)病同遺傳、飲食、地域、EB病毒感染有關(guān)[7]。近年來(lái)盡管鼻咽癌的診斷和治療手段都在逐步提高，但I(xiàn)V期鼻咽癌5年生存率僅有30%，嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命[8]。張弓等[9]人以常規(guī)化療藥物順鉑為對(duì)照，研究了鹽霉素對(duì)鼻咽癌腫瘤干細(xì)胞的作用。他們通過(guò)無(wú)血清成球培養(yǎng)的方法培養(yǎng)出干細(xì)胞球，然后通過(guò)細(xì)胞側(cè)群分析、Aldefluor檢測(cè)、Westernblot檢測(cè)、PCR、免疫組化、體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn)等方法驗(yàn)證了腫瘤球具有干細(xì)胞特性。然后證實(shí)了鹽霉素可以有效抑制鼻咽癌腫瘤干細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)鹽霉素處理組較未處理組和cisplatin處理組腫瘤球形成率低且腫瘤球體積小；腫瘤球細(xì)胞對(duì)鹽霉素較cisplatin敏感(IC50>5倍)，鹽霉素處理組可明顯降低細(xì)胞SP比例，鹽霉素處理細(xì)胞后C—myc，Oct3/4，Nanog蛋白表達(dá)明顯降低；鹽霉素抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)較cisplatin作用顯著，且腫瘤組織壞死明顯。此外，他還發(fā)現(xiàn)鹽霉素可選擇性地抑制鼻咽癌腫瘤干細(xì)胞，且主要是通過(guò)抑制Wnt/-catenin通路來(lái)下調(diào)多藥耐藥基因發(fā)揮作用；在實(shí)驗(yàn)中他發(fā)現(xiàn)鹽霉素可抑制-catenin，cyclinD1和P-AKT表達(dá)；他還發(fā)現(xiàn)鹽霉素可通過(guò)上調(diào)miR-200 c抑制靶蛋白進(jìn)而抑制腫瘤干細(xì)胞，經(jīng)過(guò)鹽霉素處理細(xì)胞后miR-200c的表達(dá)提高了10倍；利用miR-200c-inhibitor可提高SP細(xì)胞的比例和腫瘤球的形成能力，它還可拮抗鹽霉素抑制SP的作用和抑制腫瘤球形成的能力，還能增加對(duì)鹽霉素的敏感性。鹽霉素對(duì)于鼻咽癌干細(xì)胞的研究可能為改善臨床治療鼻咽癌提供新的依據(jù)。

2鹽霉素對(duì)乳腺癌干細(xì)胞的作用

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，2012年全美癌癥數(shù)據(jù)結(jié)果顯示乳腺癌的發(fā)病率占29%，已超越宮頸癌位居第一[10]。我國(guó)乳腺癌發(fā)病率也在逐年增長(zhǎng)，發(fā)病年齡也逐漸年輕化。盡管目前采用的治療手段使治療效果得到很大的提高，但乳腺癌仍然是威脅女性健康的一大殺手。在趙月[11]的研究中發(fā)現(xiàn)鹽霉素可以使乳腺癌細(xì)胞系MCF-7/ADR細(xì)胞中的ALDH1+細(xì)胞比例明顯下降，且可以明顯抑制MCF-7/ADR細(xì)胞的成球能力，甚至基本殺死二代細(xì)胞球，這提示鹽霉素可以有效抑制或殺死乳腺癌干細(xì)胞。GUPTA等[5]應(yīng)用小鼠動(dòng)物模型的研究也證實(shí)了鹽霉素能殺傷乳腺癌干細(xì)胞。鹽霉素對(duì)乳腺癌干細(xì)胞的殺傷作用可以為臨床上治療乳腺癌提供理論依據(jù)，還可以為預(yù)防乳腺癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)提供依據(jù)。

3鹽霉素對(duì)卵巢癌干細(xì)胞的作用

卵巢癌具有一定的隱匿性，常因癥狀不明顯且缺乏早期診斷方法，其病死率居?jì)D科惡性腫瘤首位。近幾年在對(duì)鹽霉素抗腫瘤干細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)卵巢癌干細(xì)胞對(duì)鹽霉素的敏感性明顯強(qiáng)于普通化療藥。我國(guó)青島大學(xué)的研究者們[12]采用無(wú)血清懸浮培養(yǎng)法富集的人卵巢癌微細(xì)胞球高表達(dá)CD44抗原，表明該細(xì)胞球具有干細(xì)胞特性，進(jìn)一步用CCK-8比色法檢測(cè)人卵巢癌SKOV-3細(xì)胞及人卵巢癌干細(xì)胞經(jīng)鹽霉素、順鉑作用48 h后的細(xì)胞存活率，測(cè)得卵巢癌干細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥指數(shù)明顯高于鹽霉素，最后采用RT-PCR技術(shù)證實(shí)鹽霉素對(duì)卵巢癌干細(xì)胞的殺傷作用大于順鉑可能與干細(xì)胞高表達(dá)ABCB1、ABCBG2基因有關(guān)。

4鹽霉素對(duì)白血病干細(xì)胞的作用

近幾十年來(lái)，隨著特異性靶向治療及造血干細(xì)胞技術(shù)的不斷提高，白血病的病死率已得到改善，但其高復(fù)發(fā)率仍然是困擾白血病治愈的一大難題。隨著人們對(duì)鹽霉素研究的深入，有研究者[13]發(fā)現(xiàn)鹽霉素可以選擇性地殺死白血病干細(xì)胞，他們用鹽霉素處理人早幼粒白血病細(xì)胞KG-1a和KG-1a(PB)，KG-1a(PB)是用丁酸苯酯(PB)處理KG-1a使其高表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白而命名的細(xì)胞系。他們發(fā)現(xiàn)鹽霉素對(duì)這兩種細(xì)胞均較敏感，還證明鹽霉素通過(guò)克服ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體來(lái)抵抗多藥耐藥進(jìn)一步說(shuō)明鹽霉素可有效抑制白血病干細(xì)胞。

5總結(jié)與展望

鹽霉素作為一種離子載體型抗生素應(yīng)用在家禽及家豬的飼養(yǎng)及球蟲病的防治中已長(zhǎng)達(dá)30年之久，近年來(lái)研究者們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)鹽霉素能夠殺死腫瘤干細(xì)胞以及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，也可以誘導(dǎo)耐藥細(xì)胞凋亡，增加腫瘤細(xì)胞的藥物敏感性?，F(xiàn)已有多項(xiàng)研究[1、14-16]表明鹽霉素具有抗腫瘤作用，而被譽(yù)為是一種新型、有效的抗癌制劑。通過(guò)腫瘤干細(xì)胞靶向給藥是近年來(lái)抗癌治療的發(fā)展方向。關(guān)于鹽霉素抗腫瘤干細(xì)胞的作用雖然已有進(jìn)展，但在分子水平的確切機(jī)制還需進(jìn)一步證實(shí)。作為一種新型的抗癌化合物，鹽霉素能否最終進(jìn)入臨床應(yīng)用還需研究者們的共同努力，相信在不久的將來(lái)將為人類抗腫瘤的治療開啟新的篇章。

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