張　晶(綜述),潘永惠(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科三病房,哈爾濱 150040)

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血清腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與卒中后抑郁的研究進(jìn)展

張晶△(綜述),潘永惠※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科三病房,哈爾濱 150040)

摘要：卒中后抑郁(PSD)是腦卒中的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，可產(chǎn)生悲觀、興趣下降、睡眠障礙、注意力不集中、易激惹等癥狀。PSD可明顯影響卒中的預(yù)后，并且其產(chǎn)生的認(rèn)知障礙容易與卒中本身的軀體癥狀相混淆。PSD患者給家庭及社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)，因而提高臨床醫(yī)師對(duì)PSD的認(rèn)識(shí)水平相當(dāng)重要。腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)廣泛地存在中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)中，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)識(shí)到了它的神經(jīng)修復(fù)能力，更多的研究開(kāi)始關(guān)注BDNF在PSD發(fā)生過(guò)程中的作用，同樣更加重視其在PSD治療過(guò)程中的效果?，F(xiàn)對(duì)BDNF的基礎(chǔ)作用及其與PSD的最新研究成果進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：卒中;抑郁;卒中后抑郁；腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

腦血管疾病是我國(guó)繼心血管疾病和癌癥的第三大死因，而卒中后抑郁(post-stroke-depression，PSD)是腦卒中的一種常見(jiàn)的、嚴(yán)重的并發(fā)癥，占腦卒中患者的20%～70%[1]。國(guó)外報(bào)道PSD的發(fā)生率為7%～60%[2]，而國(guó)內(nèi)報(bào)道較國(guó)外略低，可能是由于其評(píng)估和治療常常被忽略。PSD對(duì)卒中患者的影響是多方面的，它能影響患者對(duì)卒中防治及康復(fù)的依從性，顯著增加功能殘疾、疾病復(fù)發(fā)和病死率，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，明顯增大疾病的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，研究PSD早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物已經(jīng)成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在抑郁癥發(fā)病機(jī)制及抗抑郁治療中的重要作用，使越來(lái)越多的學(xué)者將注意力轉(zhuǎn)到BDNF與PSD的關(guān)系上來(lái)。對(duì)PSD患者血清BDNF的測(cè)定可以加深對(duì)PSD病因的理解，促進(jìn)早期診斷與治療。現(xiàn)對(duì)血清BDNF的基礎(chǔ)作用及其與PSD的相關(guān)性進(jìn)行綜述如下。

1PSD的發(fā)病機(jī)制

PSD的學(xué)說(shuō)主要有神經(jīng)解剖化學(xué)因素學(xué)說(shuō)，社會(huì)心理學(xué)說(shuō)及遺傳因素學(xué)說(shuō)。其中神經(jīng)解剖化學(xué)學(xué)說(shuō)中的神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)認(rèn)為：5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)是體內(nèi)非常重要的神經(jīng)遞質(zhì)，它們與人類(lèi)高級(jí)活動(dòng)及情感活動(dòng)密切相關(guān)。5-HT水平降低可使人類(lèi)產(chǎn)生絕望、無(wú)助、情緒低落、缺乏自信心和注意力不集中等癥狀；NE參與人類(lèi)的情感、認(rèn)知、思維、理解和推理等精神活動(dòng)。有學(xué)者認(rèn)為，NE及5-HT神經(jīng)元軸突位于丘腦和基底核，而它們的神經(jīng)元受體位于腦干，兩種神經(jīng)元通過(guò)胼胝體和放射冠由前向后由深層皮質(zhì)到達(dá)額葉皮質(zhì)[3], 構(gòu)成額葉/顳葉-基底核-腦干腹側(cè)通路，其主要影響人類(lèi)的情緒、運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、認(rèn)知過(guò)程及性沖動(dòng)等神經(jīng)調(diào)節(jié)，由此可見(jiàn)NE及5-HT與抑郁的相關(guān)性[4]。而研究證實(shí)BDNF為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT及NE的分子可塑性標(biāo)記，對(duì)5-HT和NE再生起著重要作用，三者在細(xì)胞及細(xì)胞之間水平上相互影響。因此，BDNF在抑郁中發(fā)揮重要作用。新近研究發(fā)現(xiàn)，甲基化BDNF雖與抑郁嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，但卻是PSD發(fā)病獨(dú)立的相關(guān)因素，這亦支持BDNF在PSD發(fā)病機(jī)制中的作用，且提示抗BDNF甲基化可能成為PSD藥物開(kāi)發(fā)的新目標(biāo)[5]。

2BDNF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

BDNF是在廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種蛋白質(zhì)，在腦的發(fā)育過(guò)程中，初期BDNF為低水平表達(dá)，但后期廣泛表達(dá)，成為腦內(nèi)分布最廣泛的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，研究中發(fā)現(xiàn)BDNF免疫陽(yáng)性顆粒廣泛地存在于大鼠腦內(nèi)，尤其以海馬和皮質(zhì)中含量最高，它在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中，對(duì)神經(jīng)元的存活、分化、生長(zhǎng)發(fā)育起著重要的作用[6]。BDNF可促進(jìn)受損神經(jīng)元的分化和再生，防止神經(jīng)元受損，同時(shí)它對(duì)海馬等區(qū)域有著重要的營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)功能。研究發(fā)現(xiàn)，BDNF保護(hù)神經(jīng)元的機(jī)制是與高親和力受體——酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)結(jié)合，BDNF與TrkB結(jié)合后，主要經(jīng)由癌基因ras編碼的Ras蛋白通路實(shí)現(xiàn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)[7]，使神經(jīng)元免受谷氨酸的毒性作用，同時(shí)能激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)及磷脂酰肌醇3-激酶 (phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)信號(hào)通路，BDNF激活MAPK通路，來(lái)促進(jìn)神經(jīng)生存，增加突觸可塑性和神經(jīng)再生[8]，而PI3K通路不僅可以發(fā)揮促存活效應(yīng)，還能對(duì)幼稚神經(jīng)元的建立及神經(jīng)元的遷徙起重要作用。

3抑郁與BDNF的關(guān)系

3.1抑郁癥血清BDNF的變化有動(dòng)物研究顯示抑郁行為的產(chǎn)生與內(nèi)源性BDNF的表達(dá)有關(guān)[9]，采用束縛應(yīng)激的方法對(duì)大鼠進(jìn)行物理約束，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BDNF mRNA的水平顯下降，尤其以海馬最為顯著[10]。在臨床中發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腦組織中的BDNF及TrkB在海馬的表達(dá)減少，認(rèn)為這可能與BDNF基因編碼變異有關(guān)，已有的研究提示該多態(tài)性與精神分裂癥、阿爾茨海默病等多種神經(jīng)精神異常相關(guān)[11-12]。一項(xiàng)對(duì)343名德國(guó)人進(jìn)行的研究，同樣支持這種觀點(diǎn)[13]。為驗(yàn)證其是否與中國(guó)人抑郁癥相關(guān)，Tsai等[14]在88例患者和165例健康對(duì)照中檢測(cè)了該基因多態(tài)性，均未檢測(cè)到T等位基因攜帶。結(jié)果提示，BDNF基因編碼變異與抑郁癥具有相關(guān)性。

3.2BDNF在抗抑郁藥中的作用海馬和額葉BDNF蛋白及mRNA的表達(dá)水平可以被外源性的皮質(zhì)醇降低[15]，因而腎上腺切除可以使海馬BDNF表達(dá)水平升高[16]。文拉法辛、奧氮平、尼古丁三種抗抑郁藥物的作用機(jī)制就是因?yàn)樗鼈兙鶗?huì)引起海馬和皮質(zhì)BDNF表達(dá)水平的升高[17]。同樣可以引起B(yǎng)DNF水平升高的有NE選擇性重?cái)z取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、5-HT重?cái)z取抑制劑、非典型性抗抑郁藥物，及電驚厥治療?？顼B電刺激也可上調(diào)BDNF水平。但阿片肽、抗精神病藥物及精神興奮藥均不引起海馬BDNF表達(dá)的變化，因此BDNF表達(dá)與抗抑郁藥藥理機(jī)制密切相關(guān), 抗抑郁藥物的作用機(jī)制可以通過(guò)BDNF及TrkB受體進(jìn)行模擬，因此增強(qiáng)BDNF-TrkB 受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能是抗抑郁藥理機(jī)制中很為重要的一點(diǎn)。其原因很有可能是因?yàn)锽DNF和抗抑郁藥物在促進(jìn)海馬細(xì)胞的存活、增殖、更新中起著協(xié)同作用[18]。

4血清BDNF與PSD的關(guān)系

4.1血清BDNF與PSD的發(fā)病機(jī)制的關(guān)系急性缺血性腦卒中與神經(jīng)內(nèi)分泌密切相關(guān)，例如可使細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子、類(lèi)固醇激素分泌增加[19]。這些激素通過(guò)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，可以使海馬BDNF 水平短暫上升。但長(zhǎng)期缺氧可使海馬BDNF 表達(dá)減低，使神經(jīng)組織對(duì)細(xì)胞因子的毒作用超敏[5]而損傷腦細(xì)胞。此外，患者學(xué)習(xí)記憶功能下降可能也與谷氨酸受體的介導(dǎo)的海馬BDNF表達(dá)下降有關(guān)。研究證實(shí)，海馬不僅對(duì)缺血損傷敏感，而且對(duì)慢性應(yīng)激損傷也很敏感[20]。總之，腦缺血及應(yīng)激均可損傷海馬，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能缺陷，對(duì)抑郁的影響更加明顯，PSD的程度與海馬BDNF表達(dá)降低程度一致。

4.2血清BDNF與PSD的關(guān)系研究顯示，血清BDNF作為早期檢測(cè)卒中后的一個(gè)指標(biāo)，可以較好地反映抑郁障礙的核心內(nèi)容，并極有可能成為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。血清BDNF 水平與腦卒中患者PSD總分具有相關(guān)性，較好地反映了焦慮軀體化、認(rèn)知功能兩個(gè)因子[21]。Takeshima等[22]認(rèn)為抑郁與腦卒中的關(guān)系復(fù)雜多樣，外源性BDNF還有可能減少梗死的面積。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明將BDNF連續(xù)注入大鼠的腦室，可以在不影響腦血流的情況下，減少大腦皮質(zhì)細(xì)胞凋亡，從而減少梗死的面積，減輕患者因腦梗死面積增大造成的心理上的焦慮。這也將為腦卒中的治療帶來(lái)突破性的進(jìn)展。Yang等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，血清BDNF水平與PSD的發(fā)生有關(guān)，關(guān)鍵發(fā)生在卒中后的第1日。Zhou等[23]研究表明血清BDNF水平降低與PSD有關(guān)，主要發(fā)生在梗死后的3～6個(gè)月。同樣有研究發(fā)現(xiàn)腦卒中患者血中BDNF水平降低，主要發(fā)生在恢復(fù)期。有研究人員對(duì)大鼠進(jìn)行造模，將大鼠分成對(duì)照組、卒中組、抑郁組及PSD組。采用大腦中動(dòng)脈栓塞建成卒中組模型，讓大鼠接受3周的慢性不可預(yù)見(jiàn)性溫和應(yīng)激程序建成抑郁組模型，兩者結(jié)合構(gòu)成PSD組模型。使用免疫組織化學(xué)方法計(jì)數(shù)BDNF陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，采用Marris水迷宮評(píng)價(jià)學(xué)習(xí)記憶功能。結(jié)果顯示抑郁組、卒中組、PSD組大鼠認(rèn)認(rèn)知功能顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中尤以PSD組最為明顯。海馬BDNF陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)由高到低分別為對(duì)照組、卒中組、抑郁組、PSD組，更重要的是在PSD組的認(rèn)知功能減退程度與海馬BDNF陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明缺血合并慢性應(yīng)激因素導(dǎo)致的學(xué)習(xí)功能降低較單純?nèi)毖驊?yīng)激重，且嚴(yán)重程度與BDNF陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)呈負(fù)相關(guān)。

5結(jié)語(yǔ)

血清BDNF水平與PSD程度可能呈負(fù)相關(guān)，無(wú)論從PSD的發(fā)病機(jī)制、臨床診斷、治療過(guò)程中，大量的資料證明BDNF與PSD有著千絲萬(wàn)縷的關(guān)系。近年來(lái)，BDNF及其受體的作用也引起了越來(lái)越多研究人員的關(guān)注，隨著研究的不斷深入，BDNF及其受體在PSD中的作用機(jī)制及作用時(shí)間也將會(huì)進(jìn)一步明確。如何將其更好、更有效地應(yīng)用于臨床，是迫切需要解決的問(wèn)題。人們有理由相信BDNF將在未來(lái)PSD的診斷及治療中發(fā)揮重要的作用，從而減少社會(huì)、家庭及患者的負(fù)擔(dān)，節(jié)省PSD的治療費(fèi)用。由此看來(lái)，PSD的防治研究任重而道遠(yuǎn)，尋求有效、經(jīng)濟(jì)、安全的治療方案將促使人們?cè)赑SD這一困擾人類(lèi)多年的疾病上做出不斷的努力和探索。

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Research Progress in Serum BDNF and Depression after StrokeZHANGJing，PANYong-hui.(DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150040,China)

Abstract:Post-stroke depression(PSD) is a common complication of stroke,with the symptoms of pessimistic,interest decline,sleep disorders,inattention,irritability and so on.Its assessment and treatment is often overlooked.PSD can significantly affect the prognosis of stroke,cognitive disorders,which can be easily confused with physical symptoms.Thus further strengthening of the clinician awareness of PSD is very important.Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is widespread in central and peripheral nervous systems,and more and more scholars recognize its nerve repair capability,and more researches began to focus on the process of BDNF in PSD,and more attention is being paid to its therapeutic effect on PSD.Here is to make a review of the fundamental role of BDNF and its latest research results in PSD.

Key words:Stroke; Depression; Post stroke depression; Brian-derived neurotrophic factor

收稿日期：2014-07-28修回日期：2014-10-27編輯：樓立理

基金項(xiàng)目：黑龍江省自然科學(xué)基金(H201346);黑龍江省教育廳科學(xué)技術(shù)研究基金(11551218);哈爾病史科技創(chuàng)新人才研究專(zhuān)項(xiàng)基金項(xiàng)目(2012RFXXS040)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.006

中圖分類(lèi)號(hào)：R743

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)11-1935-03