劉　娜,徐光華，李春霞(綜述),尚丹鶴,吳殿磊(審校)

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院感染科，陜西 延安 716000)

影響丙型肝炎抗病毒療效因素的研究進(jìn)展

劉娜,徐光華※，李春霞(綜述),尚丹鶴,吳殿磊(審校)

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院感染科，陜西 延安 716000)

摘要：眾所周知,丙型肝炎易慢性化,慢性化率高達(dá)50%～80%。一旦慢性化，病毒很少發(fā)生自發(fā)清除，且極易向肝硬化、肝癌方向發(fā)展，而抗病毒治療是控制疾病進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。影響丙型肝炎抗病毒因素的研究報(bào)道提示，其與病毒、宿主、治療方案等有一定的關(guān)系。為了能更早期、更有效、更經(jīng)濟(jì)地控制病程進(jìn)展，提高治療效果，該文總結(jié)了目前影響丙型肝炎抗病毒療效的相關(guān)因素，較為全面地闡明了這些因素對(duì)抗病毒療效影響的原由，以利臨床治療。

關(guān)鍵詞:丙型肝炎；基因分型；抗病毒治療；干擾素

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)是丙型肝炎的病原體,由于其高致病性和廣泛流行,HCV感染已成為一個(gè)世界性的公共衛(wèi)生問題,我國(guó)一般人群抗HCV血清陽(yáng)性率為3.2%，即大約3800萬(wàn)人感染HCV[1]，且隨著醫(yī)源性事故的發(fā)生及靜脈藥癮患者的不斷增多，新發(fā)病例數(shù)也在逐年上升。其感染后的主要特征是較高的慢性化率以及形成肝硬化和肝細(xì)胞癌的高風(fēng)險(xiǎn)[2]。目前最有效的控制HCV感染病程進(jìn)展及提高患者的生存質(zhì)量的措施是實(shí)施抗病毒治療方案——干擾素與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用,其治療的目標(biāo)是獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response,SVR)?，F(xiàn)就影響HCV療效具體因素的研究進(jìn)展予以綜述。

1病毒因素

1.1基因型根據(jù)HCV基因組核苷酸序列的差異程度,可將HCV分為6種基因型和多種亞型[3]。不同基因型的HCV對(duì)肝臟損害程度不同，其中1b亞型預(yù)后比其他亞型差[4]，故抗病毒難度較大。同時(shí)，基因型是治療應(yīng)答最重要的基線預(yù)測(cè)因子[5],基因2、3型的持續(xù)SVR較基因1、4型高,基因2、3型患者療程24周的持續(xù)SVR與療程48周相當(dāng),而基因1、4型則必須使用48周,否則過早停藥會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)率增高[6-7]?；?型患者的高復(fù)發(fā)率的原因目前尚不明確,可能與1b型HCV的E2/NS1糖蛋白高變區(qū)異質(zhì)性程度及病毒復(fù)制能力較強(qiáng)有關(guān)[8]。白細(xì)胞介素(interleukin，IL)28B基因型與HCV感染病毒自發(fā)清除和治療誘導(dǎo)病毒清除相關(guān)，攜帶CC基因型的患者抗HCV療效較好,與CT(或TT)基因型相比其清除HCV的可能性是CT(或TT)基因型的3倍[9]。研究發(fā)現(xiàn)，雖然亞洲人以基因1型為主，但由于遺傳背景的差異，其IL-28B基因型主要為CC型；推測(cè)原因?yàn)镮L-28B基因的遺傳變異可能通過調(diào)節(jié)肝臟對(duì)HCV的固有免疫反應(yīng),使患者在接受外源性干擾素治療時(shí)出現(xiàn)較強(qiáng)的干擾素誘導(dǎo)基因反應(yīng),這可能是IL-28B 基因CC型患者更易獲得SVR的原因之一[10]。

1.2病毒的易變性丙型肝炎抗體是由人體免疫細(xì)胞對(duì)HCV感染所做出的反應(yīng)而產(chǎn)生的，但因?yàn)镠CV具有高度異質(zhì)性,丙型肝炎抗體并不能對(duì)HCV感染起保護(hù)作用。HCV以異質(zhì)性群體存在于機(jī)體中,其包膜基因組E區(qū)的快速變異,不僅可逃避免疫監(jiān)視,而且可能形成干擾素耐藥株,使病毒在體內(nèi)持續(xù)復(fù)制,使HCV慢性持續(xù)性感染，導(dǎo)致慢性化[11]。

1.3肝外細(xì)胞的泛嗜性眾所周知，肝細(xì)胞是HCV主要的復(fù)制場(chǎng)所,但研究發(fā)現(xiàn)其還能感染其他細(xì)胞,尤其是外周血單個(gè)核細(xì)胞(包括B細(xì)胞、T細(xì)胞等)，故可能成為反復(fù)感染肝細(xì)胞的來(lái)源[12]。HCV能在外周血單個(gè)核細(xì)胞中復(fù)制,并能在肝外組織中儲(chǔ)存,是導(dǎo)致免疫系統(tǒng)損害和慢性HCV持續(xù)感染的機(jī)制之一[13]。

1.4病毒載量HCV RNA的含量越高,HCV在肝臟中復(fù)制越活躍,對(duì)肝細(xì)胞的損傷程度可能就越嚴(yán)重。王江濱[14]研究發(fā)現(xiàn),基線低病毒組患者的復(fù)發(fā)率較低，對(duì)于基因1型感染者，12周時(shí)的早期病毒學(xué)應(yīng)答可預(yù)測(cè)停藥后24周的SVR,具有較好的臨床意義。根據(jù)治療中的應(yīng)答指導(dǎo)個(gè)體化的用藥方案，選擇更合適的療程、更合理的劑量和新的治療藥物已成為慢性丙型肝炎未來(lái)治療的方向[15]。應(yīng)答指導(dǎo)的治療是指導(dǎo)基因1型和基因2或3型感染者抗病毒治療的新方向?？焖俨《緦W(xué)應(yīng)答是指治療4周時(shí)，血清HCV RNA檢測(cè)小于最低檢測(cè)下限，或定量檢測(cè)降低2個(gè)log以上，是目前對(duì)SVR預(yù)測(cè)價(jià)值最高的指標(biāo)。有研究報(bào)道，在獲得快速病毒學(xué)應(yīng)答的患者中,有89%的基因1型患者、70%～95%的基因2/3型患者與86%的基因4型患者達(dá)到SVR[16]。

2宿主因素

2.1感染時(shí)的年齡、性別、種族綜合文獻(xiàn)報(bào)道,SVR年輕者優(yōu)于年長(zhǎng)者、女性優(yōu)于男性、白種人優(yōu)于黑種人[17]。感染HCV的年齡越小,慢性化的概率就越低,感染時(shí)年齡越大,特別是40歲以上感染者,慢性化的概率就越大，且疾病越易進(jìn)展[18]。一方面考慮老年患者并發(fā)癥較多，耐受性差，限制使用劑量及療程，從而影響療效；另一方面認(rèn)為老年人的外周血漿細(xì)胞樹突狀淋巴細(xì)胞及CD4+T細(xì)胞數(shù)量較少,機(jī)體免疫力隨之下降[19]。女性患者的SVR高于男性,可能與男性易受酗酒、肥胖等因素影響有關(guān)，更有可能的原因是機(jī)體的免疫反應(yīng)存在性別差異，雌激素更易激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，更易控制病情進(jìn)展[20]。種族之間抗病毒療效也有差異，美國(guó)黑色人種的SVR很低(幾乎只有白種人的一半),較高加索人、西班牙人SVR也較低,亞洲人種似乎有更高的SVR[10，21]，提示患者種族因素在抗病毒治療應(yīng)答方面起重要作用,種族因素導(dǎo)致抗病毒應(yīng)答的差異可能與不同種族攜帶的IL-28B基因多態(tài)性有關(guān)[9]。

2.2患者的免疫狀況人類白細(xì)胞抗原類分子表型對(duì)機(jī)體感染HCV后免疫反應(yīng)的強(qiáng)弱及病毒的清除均有重要影響[11]。在HCV感染的免疫病因?qū)W上,HCV特異的CD8+和CD4+T細(xì)胞反應(yīng)活性降低、T細(xì)胞逃逸突變,均會(huì)抑制特異性T細(xì)胞的免疫效應(yīng)。病毒在宿主體內(nèi)的慢性感染是一個(gè)非常難解決的問題,特別是對(duì)于有免疫缺陷的患者更容易出現(xiàn)慢性化,更易影響抗病毒療效[22]。也有研究發(fā)現(xiàn),可溶性β2微球蛋白結(jié)合型和游離型人類白細(xì)胞抗原，即人類白細(xì)胞抗原Ⅰ重鏈的血清水平在HCV感染患者中對(duì)于治療應(yīng)答者其水平下降,而對(duì)于無(wú)應(yīng)答者其水平仍增高,人類白細(xì)胞抗原Ⅰ重鏈作為一個(gè)免疫活性的標(biāo)志,可能是抗病毒治療反應(yīng)的一個(gè)預(yù)測(cè)因素[23]。

2.3合并脂肪肝、胰島素抵抗肝脂肪變是慢性丙型肝炎患者抗病毒治療失敗的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且與病毒基因型無(wú)關(guān)；體質(zhì)指數(shù)超過30 kg/m2的肥胖慢性丙型肝炎患者發(fā)生SVR的概率比非肥胖患者低25%[24]。肥胖患者SVR的下降可能與干擾素生物利用度降低有關(guān),而減肥可提高干擾素治療的SVR[25]。胰島素抵抗不僅對(duì)肝細(xì)胞有損傷,而且可促進(jìn)丙型肝炎肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展,影響抗病毒的療效和預(yù)后[26]。因此,對(duì)于高體質(zhì)指數(shù)、高血脂的丙型肝炎患者,應(yīng)在抗病毒治療前或治療中采取聯(lián)合減輕體質(zhì)量、控制血脂等相關(guān)措施,以期獲得更高的快速病毒學(xué)SVR,降低復(fù)發(fā)率。

2.4纖維化程度肝纖維化的分期是獲得SVR的重要預(yù)測(cè)因素，肝纖維化程度越重，耐受性越差，并發(fā)癥越多，從而影響抗病毒的療效[27]。雖然肝硬化患者的SVR相對(duì)非肝硬化者低,但積極抗病毒治療仍可以延緩肝硬化進(jìn)展、降低肝癌的發(fā)生率，從而提高患者的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)其壽命。

2.5酗酒酒精攝入后要經(jīng)過肝臟代謝，酗酒對(duì)肝臟有一定的危害，可加速慢性丙型肝炎患者肝臟纖維化、肝硬化進(jìn)程，增加原發(fā)性肝癌的發(fā)生率，降低抗病毒治療的SVR，而且酒精還可以破壞人體的防御系統(tǒng)，使淋巴細(xì)胞功能受損，且代謝產(chǎn)物(如氧自由基等)不斷增多，進(jìn)而可能導(dǎo)致肝臟發(fā)生病變甚至危及生命。據(jù)報(bào)道,酗酒可以使肝硬化的危險(xiǎn)性增加6倍，可能的原因是長(zhǎng)期過度飲酒可影響肝臟代謝功能，使肝細(xì)胞受損，肝細(xì)胞發(fā)生反復(fù)的脂肪變性、壞死和再生，最終導(dǎo)致肝硬化[28]。故應(yīng)積極戒酒，用心呵護(hù)肝臟。

3合并感染

3.1合并人類免疫缺陷病毒感染合并人類免疫缺陷病毒感染會(huì)加速丙型肝炎患者的臨床進(jìn)展,使SVR略低于單純HCV感染者。人類免疫缺陷病毒/HCV混合感染加速肝病進(jìn)展的理論基礎(chǔ)是人類免疫缺陷病毒抑制了細(xì)胞免疫功能,造成HCV RNA復(fù)制水平高，加速、加重了HCV對(duì)肝細(xì)胞的侵犯，導(dǎo)致抗病毒難度增大[29]。

3.2合并乙型肝炎病毒感染乙型肝炎病毒與HCV的共同作用可加快患者肝病進(jìn)展，增加患者肝硬化及肝細(xì)胞癌的發(fā)生率。有些慢性乙型肝炎病毒感染者重疊HCV感染后，乙型肝炎病毒復(fù)制靜止，乙型肝炎表面抗原可逐漸消失，但丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平依然升高，提示HCV取代乙型肝炎病毒成為肝炎持續(xù)的病原體[30]。這種情況影響和干擾臨床醫(yī)師對(duì)病情的評(píng)估,故值得重視。

4治療

普通干擾素半衰期短，只有4 h，存在“峰-谷”效應(yīng),不能持久地抑制病毒，從而影響抗病毒治療效果。聚乙二醇干擾素α-2a是在普通干擾素α-2a的基礎(chǔ)上增加了一個(gè)分支的相對(duì)分子質(zhì)量為40 000的聚乙二醇大分子而成的聚乙二醇化α-2a干擾素，其相對(duì)分子質(zhì)量大且具有分支結(jié)構(gòu)，機(jī)體不容易清除，進(jìn)入血液后主要分布在肝臟，增強(qiáng)了藥物在肝臟的抗病毒作用，從而發(fā)揮最大的治療效應(yīng)[31]。因此，目前臨床已達(dá)成共識(shí)，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林為慢性丙型肝炎臨床治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。劉均娟等[32]報(bào)道,對(duì)于慢性丙型肝炎患者,聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林的療效顯著優(yōu)于普通干擾素聯(lián)合利巴韋林。另外，患者治療中的依從性和耐受性也是影響抗病毒療效的一個(gè)重要原因。治療過程中提高患者的依從性,堅(jiān)持足量的干擾素和利巴韋林劑量,堅(jiān)持足夠的療程,可顯著提高患者抗病毒治療的SVR，降低復(fù)發(fā)率。

5小結(jié)

丙型肝炎患者的抗病毒治療受病毒、宿主遺傳背景、治療方案等多種因素的影響，從而影響SVR，故丙型肝炎的有效抗病毒治療在臨床上仍是一種挑戰(zhàn)。只有揚(yáng)長(zhǎng)避短，改善不利條件，創(chuàng)造有利條件，不斷提高SVR，延緩和降低丙型肝炎的發(fā)展,才能改善患者的臨床結(jié)局，提高患者的生活質(zhì)量。同時(shí)，對(duì)丙型肝炎患者實(shí)施個(gè)體化抗病毒治療，從而最大化地提高SVR，降低復(fù)發(fā)率，為丙型肝炎抗病毒全新治療提供思路。

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Recent Advances in Influencing Factors of HCV Antiviral Treatment EffectLIUNa,XUGuang-hua,LIChun-xia,SHANGDan-he,WUDian-lei.(DepartmentofInfectiousDiseases,theAffiliatedHospitalofYan′anUniversity,Yan′an716000,China)

Abstract:As is well-known,the progress of hepatitis C is prone to be chronic,with chronic rate up to 50%-80%.Once become chronic,the viruses seldom autoclean,and may easily develop into cirrhosis and hepatic cancer,and antiviral therapy is the key to control the progress of the disease.It has been reported that influence factors of antiviral effect to hepatitis C virus is correlated with virus itsitself,host and therpay.Therefore,in order to earlier,more effectively,more economically control the disease progression,here summarizes the influencing factors of the antiviral effect，and comprehensively expounds the reasons,in order to facilitate the clinical treatment.

Key words:Hepatitis C; Genotyping; Antiviral treatment; Interferon

收稿日期：2014-10-08修回日期：2015-02-06編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：延安大學(xué)附屬醫(yī)院研究生創(chuàng)新基金(11YJ08)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.004

中圖分類號(hào)：R512.6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3082-03