曹　穎(綜述),呂　洋(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，重慶 400016)

輕度認(rèn)知功能障礙向癡呆進(jìn)展的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

曹穎△(綜述),呂洋※(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，重慶 400016)

摘要：輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)是認(rèn)知正常和癡呆之間的過(guò)渡狀態(tài)，積極研究MCI向癡呆進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，注重識(shí)別早期認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素,以防止或延緩MCI向癡呆的進(jìn)展。MCI向癡呆發(fā)展的機(jī)制極為復(fù)雜，且與多種因素相關(guān)。遺傳因素、生物學(xué)標(biāo)志物、神經(jīng)精神癥狀、慢性疾病、影像學(xué)變化均是MCI向癡呆發(fā)展的危險(xiǎn)因素，但是對(duì)臨床有指導(dǎo)作用的危險(xiǎn)因素以及有效干預(yù)措施尚不完善。因此，需要更多的研究來(lái)揭示MCI向癡呆進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，臨床醫(yī)師應(yīng)該采取積極有效的干預(yù)措施延緩MCI向癡呆進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默??；輕度認(rèn)知功能障礙；癡呆；危險(xiǎn)因素

輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI) 是指非癡呆老年人中出現(xiàn)的輕度記憶或認(rèn)知損害，不能由已知的疾病或精神障礙解釋的一種臨床狀態(tài)，為認(rèn)知正常和癡呆之間的過(guò)渡狀態(tài)[1]。研究顯示,在11 000例年齡65歲以上的老年人群中，MCI患病率高達(dá)13%，在208例需要照顧護(hù)理的老年人中估計(jì)近40%[2]。從MCI進(jìn)展到任何形式癡呆的速度比正常認(rèn)知功能向癡呆發(fā)展速度高3～5倍，并且每年以12%年增長(zhǎng)率發(fā)展。應(yīng)注重早期識(shí)別認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，防止或延緩MCI向癡呆進(jìn)展。積極研究MCI向癡呆進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，不僅可以有助于尋找可干預(yù)的治療因素，延緩和阻止老年性癡呆的發(fā)生，同時(shí)還能改善老年人的生活質(zhì)量，減輕家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)對(duì)MCI向癡呆進(jìn)展的有關(guān)危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展予以綜述。

1MCI分型

MCI常分為兩個(gè)亞型:遺忘型和非遺忘型。遺忘型MCI是臨床中常見(jiàn)的記憶障礙，尚不符合癡呆標(biāo)準(zhǔn)。通常家庭成員意識(shí)到患者越來(lái)越健忘，然而患者保存其他的認(rèn)知能力，如執(zhí)行功能，使用語(yǔ)言和視覺(jué)空間技能，表現(xiàn)輕微的工作效率降低。遺忘型MCI可能代表阿爾茨海默病的前驅(qū)期，發(fā)展為阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)較高。大多數(shù)遺忘型MCI患者表現(xiàn)出內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、海馬硬化、血管病變等病理異常。超過(guò)90%的遺忘型MCI在臨床試驗(yàn)中發(fā)展為阿爾茨海默病。非遺忘型MCI的特點(diǎn)是影響注意力、使用語(yǔ)言、視覺(jué)空間的技能，非遺忘型MCI患者可能存在較高發(fā)展為非阿爾茨海默病癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，包括血管性癡呆、路易體癡呆、額顳葉癡呆[3]。

2MCI向癡呆進(jìn)展的危險(xiǎn)因素

2.1遺傳因素載脂蛋白Eε4(apoEε4)等位基因是阿爾茨海默病甚至MCI的危險(xiǎn)因素，是MCI發(fā)展為阿爾茨海默病公認(rèn)的遺傳危險(xiǎn)因素，其機(jī)制為apoEε4通過(guò)促進(jìn)β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)的沉積和Tau蛋白異常磷酸化，增加了攜帶者患阿爾茨海默病的危險(xiǎn)性[4]。2011年的一項(xiàng)薈萃分析報(bào)道，攜帶有任何apoEε4等位基因的MCI可能發(fā)展為阿爾茨海默病為沒(méi)有攜帶的MCI 2倍以上，apoEε4等位基因純合子攜帶者進(jìn)展為阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)增高4倍。使用專(zhuān)用的apoE基因型的臨床應(yīng)用預(yù)測(cè)老年癡呆癥進(jìn)展具有較低的敏感性、特異性[5]。Rodriguez等[6]進(jìn)行了8個(gè)遺傳變異基因與阿爾茨海默病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和速度相關(guān)性的研究，297例臨床診斷MCI患者，只有2個(gè)遺傳變異基因向阿爾茨海默病進(jìn)展有影響，apoEε4等位基因發(fā)展為阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)翻了兩番，攜帶CLU-T等位基因轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)較低。相對(duì)于進(jìn)展的速度,apoEε4是唯一的獨(dú)特預(yù)測(cè)快速發(fā)展的基因，雖然apoEε4基因是癡呆的一個(gè)易患基因，但是它不能預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展。

2.2生物標(biāo)志物腦脊液Tau蛋白質(zhì)和Aβ淀粉樣蛋白一直是從MCI進(jìn)展到阿爾茨海默病的預(yù)測(cè)因子[7]。腦脊液生物標(biāo)記具有預(yù)測(cè)MCI向癡呆進(jìn)展的價(jià)值[8]。Mitchell[9]發(fā)現(xiàn),MCI患者腦脊液中淀粉樣蛋白Aβ42水平明顯降低，總tau蛋白(T-tau)和磷酸化tau蛋白(P-tau)水平均比正常老年人高。最近已由美國(guó)國(guó)立衰老研究所，阿爾茨海默病協(xié)會(huì)公布建議將生物標(biāo)志物納入預(yù)測(cè)MCI進(jìn)展阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)行列中[10]。但在一般人群獲取腦脊液標(biāo)本并進(jìn)行研究具有一定的困難。到目前為止，評(píng)價(jià)MCI向阿爾茨海默病進(jìn)展的外周生物標(biāo)記，包括不同種類(lèi)的細(xì)胞因子，Aβ和其他血清蛋白質(zhì)和apoEε亞型[11]。Llano等[12]研究發(fā)表的數(shù)據(jù)表明使用阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)項(xiàng)目組確定apoA-Ⅱ、apoE、血清谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶、α1微球蛋白、腦利鈉肽5種等離子體分析物預(yù)測(cè)阿爾茨海默病靈敏度和特異度達(dá)74%～85%。Choo等[13]研究發(fā)現(xiàn),頂葉葡萄糖代謝率和總tau蛋白預(yù)測(cè)從MCI向阿爾茨海默病進(jìn)展，指出生物標(biāo)記結(jié)合影像學(xué)會(huì)增強(qiáng)老年人MCI向阿爾茨海默病進(jìn)展預(yù)測(cè)診斷的敏感性。

2.3慢性疾病研究表明，老年人有認(rèn)知障礙比沒(méi)有認(rèn)知障礙存在更嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)，血管疾病被認(rèn)為是最有可能引起迅速發(fā)展認(rèn)知障礙的疾病[14]。一項(xiàng)前瞻性研究[15]對(duì)257例中國(guó)MCI老年人從MCI進(jìn)展到任何癡呆和MCI發(fā)展為阿爾茨海默病進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，研究者考慮了高血壓、糖尿病、高脂血癥等血管危險(xiǎn)因素，研究觀(guān)察期為3年的隨訪(fǎng)研究表明糖尿病、基線(xiàn)腦白質(zhì)改變嚴(yán)重程度與頸動(dòng)脈狹窄為阿爾茨海默病的強(qiáng)大預(yù)測(cè)，研究人員評(píng)估了抗高血壓藥物和使用口服降糖藥或胰島素的影響，發(fā)現(xiàn)與老年癡呆癥的進(jìn)展沒(méi)有關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果表明，引起慢性腦血管低灌注危險(xiǎn)因素對(duì)認(rèn)知功能有負(fù)面影響，可能會(huì)提前任何形式癡呆的進(jìn)展。

2.3.1高血壓高血壓對(duì)腦組織的損害通過(guò)氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化等機(jī)制，最終可能導(dǎo)致腦組織損傷，造成短暫性或永久性神經(jīng)功能缺損，影響認(rèn)知功能[16]。高血壓作為認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期高血壓可能引起大腦萎縮或白質(zhì)病變，導(dǎo)致認(rèn)知能力下降[17]。一項(xiàng)在美國(guó)中西部阿爾茨海默病中心涉及大約500例老年人評(píng)估MCI發(fā)展癡呆的危險(xiǎn)因素研究，研究人員沒(méi)有發(fā)現(xiàn)人口學(xué)特征、遺傳或教育對(duì)老年癡呆癥進(jìn)展影響，而是發(fā)現(xiàn)基線(xiàn)高血壓控制良好可能降低癡呆進(jìn)展。這個(gè)基線(xiàn)高血壓控制良好的人口主要是白種人，受過(guò)良好的教育，堅(jiān)持藥物控制高血壓和減少血管疾病的負(fù)擔(dān)可能降低癡呆進(jìn)展[18]。進(jìn)一步的血管疾病支持治療可減少阿爾茨海默病的神經(jīng)病理學(xué)改變，Hoffman等[19]發(fā)表研究解剖證據(jù)顯示,接受降壓治療的高血壓患者比沒(méi)有接受降壓治療患者具有更少的神經(jīng)炎的斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)。

2.3.2糖尿病糖尿病血糖增高引起腦神經(jīng)元損害，神經(jīng)遞質(zhì)蛋白表達(dá)異常，高血糖可引起血管病變形成缺血缺氧性腦損害，損害認(rèn)知功能[20]。糖尿病治療存在低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重低血糖可能導(dǎo)致包括神經(jīng)細(xì)胞死亡等永久性神經(jīng)系統(tǒng)損害，加速認(rèn)知功能障礙進(jìn)程，低血糖還增加血小板聚集和纖維蛋白原形成[21]，可能會(huì)加速大腦血管損害。瑞典老齡化縱向研究報(bào)道了糖尿病和前期糖尿病對(duì)MCI進(jìn)展癡呆的影響。大約300例基線(xiàn)是MCI患者，平均隨訪(fǎng)3年，在控制了性別、年齡、教育、體質(zhì)指數(shù)、基因型和血管疾病基礎(chǔ)上，診斷糖尿病和糖尿病前期增加了進(jìn)展到任何癡呆和阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。Kaplan-Meier生存分析表明，糖尿病加速發(fā)展為癡呆的時(shí)間平均為3.2年[22]。

2.3.3高脂血癥高脂血癥與認(rèn)知功能下降有關(guān)，高水平的血清膽固醇會(huì)誘發(fā)血管變化，動(dòng)脈粥樣硬化的炎性病變和血腦屏障通透性以及局部神經(jīng)炎癥改變，造成腦血管損傷和神經(jīng)功能障礙，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[23]，血清膽固醇影響神經(jīng)細(xì)胞淀粉樣前體蛋白代謝，直接參與Aβ聚合，異常的膽固醇氧化代謝物可以促進(jìn)修改Aβ，加速Aβ的產(chǎn)生和沉積，直接引起與認(rèn)知功能障礙有關(guān)的神經(jīng)元變性，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[24]。研究表明，Aβ是構(gòu)象不同的可溶性抗體，其特點(diǎn)是緊密結(jié)合神經(jīng)節(jié)苷脂，這種結(jié)合是依賴(lài)膽固醇誘導(dǎo)的[25]。Bettermann 等[26]研究描述了他汀類(lèi)藥物在MCI向癡呆進(jìn)展的作用，發(fā)現(xiàn)服用他汀類(lèi)藥物降低患老年癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)，他汀類(lèi)藥物影響膽固醇生物合成及腦內(nèi)代謝，進(jìn)而影響淀粉樣前體蛋白的代謝。

2.3.4腦卒中腦卒中加重老年人MCI認(rèn)知功能障礙的主要原因是神經(jīng)細(xì)胞損傷引發(fā)的腦功能障礙，尤其是與認(rèn)知功能密切相關(guān)的腦功能區(qū)受到破壞，直接造成認(rèn)知功能下降。Stephan等[27]研究指出在腦卒中的情況下，認(rèn)知能力下降預(yù)測(cè)癡呆風(fēng)險(xiǎn)。在社區(qū)居住的245例意大利老年人進(jìn)行了評(píng)估血管疾病對(duì)MCI進(jìn)展的影響研究[28]，245例意大利老年人2.5年的隨訪(fǎng)研究表明52%的受試者中癡呆進(jìn)展觀(guān)察期間，個(gè)人臨床因素或血管匯總得分沒(méi)有增加發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，提示腦卒中風(fēng)險(xiǎn)與發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)，然而在調(diào)整了性別、年齡、教育、累積的疾病、簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表、MCI亞型、apoE基因型，結(jié)合Hachinski分?jǐn)?shù)>4將增加向任何形式的老年癡呆癥進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。在中國(guó)人口進(jìn)行的超過(guò)5年觀(guān)察研究[29]表明血管危險(xiǎn)因素增加MCI向阿爾茨海默病的進(jìn)展，研究人員報(bào)道：血管危險(xiǎn)因素(包括高血壓、糖尿病、腦血管病和高膽固醇血癥)增加發(fā)展為阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，血管疾病的治療減少轉(zhuǎn)換為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。雖然沒(méi)有評(píng)估藥物治療依從性和臨床治療目標(biāo)，該研究提出了針對(duì)MCI血管危險(xiǎn)因素管理與干預(yù)的方法來(lái)減少發(fā)展為癡呆。

2.4神經(jīng)精神癥狀抑郁、淡漠是MCI患者常見(jiàn)的神經(jīng)精神癥狀,研究顯示在479例診斷MCI老年人中出現(xiàn)精神癥狀有150例，多達(dá)30%[30]。抑郁通過(guò)影響神經(jīng)內(nèi)分泌軸，增加腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，導(dǎo)致腦損傷，從而引起認(rèn)知功能下降[31]，精神癥狀提示更差的相關(guān)癡呆預(yù)后[32]。Niti等[33]研究發(fā)現(xiàn),apoEε4基因攜帶者中抑郁患者比非抑郁患者認(rèn)知下降更顯著，可能說(shuō)明apoEε4基因只有與其他危險(xiǎn)因素如抑郁共同存在時(shí)，才表現(xiàn)為明顯的危險(xiǎn)因素，抑郁亦只有在存在基因敏感性因素時(shí)才會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。Richard等[34]一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，淡漠癥狀增加MCI進(jìn)展阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。Peters等[35]對(duì)230例診斷MCI老年人，通過(guò)認(rèn)知和神經(jīng)精神病學(xué)相關(guān)量表(簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表、臨床癡呆評(píng)定量表和神經(jīng)精神量表)計(jì)算預(yù)測(cè)發(fā)展為癡呆風(fēng)險(xiǎn)，整體神經(jīng)精神量表的成績(jī)表明，即使是一個(gè)輕微的精神癥狀都將增加發(fā)展為癡呆風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)干預(yù)精神癥狀可能會(huì)減少M(fèi)CI向癡呆進(jìn)展。

3疾病進(jìn)展的影像學(xué)標(biāo)記

結(jié)構(gòu)磁共振成像可以檢測(cè)逐步萎縮的大腦，從而了解阿爾茨海默病發(fā)展過(guò)程。有研究已經(jīng)證實(shí)結(jié)構(gòu)磁共振成像能監(jiān)測(cè)衰老的敏感性變化，在不同區(qū)域的大腦皮質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化已被證明能預(yù)測(cè)MCI向阿爾茨海默病發(fā)展的進(jìn)程，內(nèi)側(cè)顳葉萎縮能更好評(píng)估預(yù)測(cè)從MCI發(fā)展到任何形式的癡呆癥[36]。腦白質(zhì)病變?cè)贛CI和阿爾茨海默病中病變表現(xiàn)更廣泛。腦白質(zhì)在認(rèn)知功能障礙早期階段最先受影響，前穹窿海馬萎縮的微觀(guān)結(jié)構(gòu)退化可作為患者早期階段一種新型成像標(biāo)記[37]。Devine等[38]研究在英國(guó)記憶診所接受治療一小群MCI患者,評(píng)估腦白質(zhì)嚴(yán)重程度和MCI向癡呆轉(zhuǎn)換時(shí)間關(guān)系，研究人員沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)嚴(yán)重程度與轉(zhuǎn)化為癡呆時(shí)間進(jìn)程之間的關(guān)系，但注意到更高的年齡和MCI的遺忘亞型是提前進(jìn)入癡呆唯一相關(guān)的獨(dú)立變量。Brickman等[39]研究顯示，腦白質(zhì)高信號(hào)和阿爾茨海默病沒(méi)有聯(lián)系，在這個(gè)問(wèn)題上目前缺乏充分的公認(rèn)證據(jù)。此外,Bombois等[40]研究注意到越來(lái)越多的皮質(zhì)下白質(zhì)高信號(hào)與血管或混合性癡呆相關(guān)。

4展望

由于癡呆尚無(wú)針對(duì)病因的治療措施，早期診斷、早期干預(yù)成為改善癡呆預(yù)后的關(guān)鍵手段之一，對(duì)MCI向癡呆進(jìn)展的危險(xiǎn)因素研究是目前認(rèn)知障礙領(lǐng)域的關(guān)注熱點(diǎn)。雖然從遺傳風(fēng)險(xiǎn)、腦脊液生物學(xué)標(biāo)記、影像學(xué)變化、神經(jīng)精神癥狀、伴隨疾病等各個(gè)方面取得較大進(jìn)展，但是對(duì)臨床有指導(dǎo)作用的危險(xiǎn)因素以及有效干預(yù)措施尚不完善。因此，需要更多的研究來(lái)揭示MCI向癡呆進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，更為重要的是，臨床醫(yī)師應(yīng)該采取積極有效的干預(yù)措施延緩MCI向癡呆進(jìn)展。

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The Risk Factors of Mild Cognitive Dysfunction Developing into DementiaCAOYing,LVYang. (DepartmentofGeriatrics,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Abstract：Mild cognitive impairment(MCI) is a transition state between normal cognition and dementia.Positive research of risk factors for MCI developing into dementia,paying attention to identify risk factors for early cognitive impairment,can help to prevent or delay the progress of MCI into dementia.The mechanism of MCI developing into dementia is very complex,and is associated with a variety of factors.Genetic factors,biological markers,nerve mental symptoms,chronic diseases,and imaging changes are risk factors for the MCI development into dementia,but the risk factors with clinical guiding function and effective intervention are not perfect yet.Therefore,more studies are needed to reveal the risk factors of MCI developing into dementia,and the clinicians should take positive and effective intervention measures to delay the progress of MCI into dementia.

Key words：Alzheimer disease； Mild cognitive impairment； Dementia； Risk factors

收稿日期：2014-10-22修回日期：2015-03-03編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：國(guó)家臨床重點(diǎn)專(zhuān)科建設(shè)項(xiàng)目(國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函〔2013〕544號(hào))

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.002

中圖分類(lèi)號(hào)：R749.16

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3076-04