苗狀狀(綜述)，梁兆光(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱 150001)

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伊布利特與胺碘酮聯(lián)合應(yīng)用對心房顫動復(fù)律治療的研究進(jìn)展

苗狀狀△(綜述)，梁兆光※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱 150001)

摘要：心房顫動(房顫)是最常見的心律失常之一，其治療方法包括節(jié)律控制和室率控制。節(jié)律控制是房顫終極理想的選擇，其可減少臨床癥狀，提高運(yùn)動耐量以及生活質(zhì)量?？剐穆墒СＫ幬餅楣?jié)律控制的一線用藥，目前可用的及常用的藥物存在局限性，原因是其恢復(fù)以及維持竇性心律方面不確切的療效及相關(guān)不良反應(yīng)。伊布利特與胺碘酮是臨床上常用的房顫復(fù)律藥物，在房顫復(fù)律治療中各有利弊，但兩者聯(lián)用鮮有報道。該文將對兩者聯(lián)用的臨床相關(guān)研究予以概述，同時結(jié)合兩種藥物的特點(diǎn)為房顫的藥物復(fù)律方法提供新的思路。

關(guān)鍵詞：心房顫動；伊布利特；胺碘酮；抗心律失常藥物

心房顫動(房顫)是最常見的心律失常，發(fā)病率隨著年齡進(jìn)行性增高；可引起心悸、頭暈、氣短以及胸痛等癥狀，同時與心血管疾病的發(fā)病率及病死率密切相關(guān)，主要是以腦梗死為主要表現(xiàn)的腦動脈栓塞以及心力衰竭；房顫的治療主要有兩種辦法，即正確抗凝基礎(chǔ)上的節(jié)律控制策略(轉(zhuǎn)復(fù)房顫為竇性心律并維持竇性心律)和室率控制策略(患者仍然為房顫但使心室率得以控制)[1]。盡管一些大型的隨機(jī)臨床試驗(yàn)并沒有證實(shí)節(jié)律控制更具有優(yōu)越性，但恢復(fù)以及維持竇性心律是理想的選擇[2]。抗心律失常藥物為節(jié)律控制的一線用藥，目前常用藥物受到限制，主要因?yàn)槠洳淮_切的療效及相關(guān)不良反應(yīng)[3]。伊布利特與胺碘酮是臨床上常用的房顫復(fù)律藥物，現(xiàn)就兩者聯(lián)用的臨床相關(guān)研究予以綜述。

1既往抗心律失常藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀

事實(shí)上，對于近期發(fā)生的房顫，常用的抗心律失常藥物中，奎尼丁是一種有效的轉(zhuǎn)復(fù)及維持竇性心律的藥物，但目前在臨床上應(yīng)用受限，主要是受到其安全性的影響[4]。靜脈注射普羅帕酮在60 min內(nèi)的轉(zhuǎn)復(fù)率僅為23%～28%，平均轉(zhuǎn)復(fù)時間都在2 h以上[5]。靜脈注射氟卡尼在90 min內(nèi)的轉(zhuǎn)復(fù)率為56%[6]。然而，由于其致心律失常作用，ⅠC類抗心律失常藥物的應(yīng)用在結(jié)構(gòu)性心臟病的房顫患者中受到限制[5-6]。Ⅲ類抗心律失常藥物伊布利特具有起效迅速的特點(diǎn)，與其他抗心律失常藥物相比，其轉(zhuǎn)復(fù)率為75%～80%，甚至對于大于30 d的持續(xù)性房顫，轉(zhuǎn)復(fù)率仍可達(dá)到48%，但能引起致命的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(室速)[7]。胺碘酮與其他傳統(tǒng)的抗心律失常藥物相比，在轉(zhuǎn)復(fù)近期發(fā)生的房顫中并沒有明顯的優(yōu)勢，但在一些合并有左心室功能下降的結(jié)構(gòu)性心臟病患者中，胺碘酮是相對安全的轉(zhuǎn)復(fù)藥物[8]。新型抗心律失常藥物維那卡蘭對近期發(fā)生的房顫治療效果良好，同時很少產(chǎn)生致室性心律失常的作用，但目前仍未能得以廣泛應(yīng)用[9]。

2伊布利特與胺碘酮聯(lián)合應(yīng)用的臨床相關(guān)研究

Glatter等[10]曾做過一個臨床研究，以評估對長期口服胺碘酮的患者靜脈注射伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)房顫及心房撲動(房撲)時的有效性及安全性；該臨床研究共納入70例患者(房顫患者57例、房撲患者13例)，其中55例患者(79%)有結(jié)構(gòu)性心臟病，心律失常的持續(xù)時間為(196±508) d，左心室射血分?jǐn)?shù)為(50±11)%，均長期口服胺碘酮(153±259) d治療；在給予伊布利特2 mg靜脈注射治療后，22例房顫患者(39%)以及7例房撲患者(54%)在注射后30 min內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，而未轉(zhuǎn)復(fù)的患者中，有39例接受了電復(fù)律治療，其中35例成功轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律；該研究中發(fā)生了1例(1.4%)非持續(xù)的尖端扭轉(zhuǎn)型室速，比單用伊布利特時尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生率(6%～8%)明顯降低；與既往伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)房顫的臨床研究相比，此次研究納入的患者心律失常持續(xù)的時間長，83%的患者持續(xù)時間≥7 d，此外有結(jié)構(gòu)性心臟病者占有較大比例，在一定程度上降低了轉(zhuǎn)復(fù)率；同時，在轉(zhuǎn)復(fù)過程中沒有因?yàn)镼Tc延長，發(fā)生心動過緩以及其他潛在的致心律失常事件而終止注射伊布利特。隨后，F(xiàn)ragakis等[11]進(jìn)行了類似的臨床研究,該研究對46例應(yīng)用胺碘酮后的房顫、房撲患者進(jìn)行了靜脈注射伊布利特；其中心律失常持續(xù)時間為(68±101) d，有31例長期口服胺碘酮，15例于轉(zhuǎn)復(fù)前24 h靜脈注射了1.2 g胺碘酮；在靜脈應(yīng)用伊布利特后，62%的患者轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，同時只有1例室速發(fā)生。另一項臨床研究是由Hennersdorf等[12]在重癥監(jiān)護(hù)室開展的，重癥監(jiān)護(hù)室中的患者發(fā)生房顫及房撲并伴有快心室率時，轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律往往是急迫的，因此更需要轉(zhuǎn)復(fù)效果好、起效快的抗心律失常藥物；該研究納入26例急性房顫或房撲患者(其中房顫7例、房撲19例)，心律失常平均持續(xù)時間為5.1 h；在靜脈注射150 mg胺碘酮2 h后，心律失常仍未終止，又繼續(xù)接受了靜脈注射伊布利特，共有21例患者轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，轉(zhuǎn)復(fù)率為81%，平均轉(zhuǎn)復(fù)時間為7 min，其中16例患者于注射1 mg伊布利特后轉(zhuǎn)復(fù)，5例患者接受了2 mg注射后轉(zhuǎn)復(fù)；在19例房撲患者中，16例患者轉(zhuǎn)復(fù)成功，7例房顫患者中，5例轉(zhuǎn)復(fù)成功；還有5例未轉(zhuǎn)復(fù)成功的患者接受電復(fù)律后也恢復(fù)為竇性心律；整個研究中發(fā)生3例尖端扭轉(zhuǎn)型室速，均能自行終止；研究證實(shí)在應(yīng)用胺碘酮治療失敗的房顫及房撲患者中，應(yīng)用伊布利特起到了高效、快速抗心律失常的作用。還有一項由Dilaveris等[13]發(fā)起的研究，共納入85例房顫或房撲持續(xù)時間<48 h的患者(其中房顫75例、房撲10例)，在接受伊布利特靜脈注射4 h內(nèi)，有58例患者轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，其中房撲患者全部轉(zhuǎn)復(fù)，轉(zhuǎn)復(fù)的患者中有32例在靜脈應(yīng)用伊布利特1 mg后轉(zhuǎn)復(fù)，26例應(yīng)用2 mg后轉(zhuǎn)復(fù)；在4 h后未轉(zhuǎn)復(fù)的27例患者中，給予胺碘酮靜脈注射治療，以6 mg/kg負(fù)荷量于1 h靜脈注射后，在24 h內(nèi)，給予胺碘酮1200 mg靜脈滴注，在靜脈滴注胺碘酮的24 h內(nèi)，有24例患者恢復(fù)為竇性心律；在此研究中，總計82例(96%)患者轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，同時沒有其他心律失常發(fā)生。此后，Sideris等[14]進(jìn)行了一次伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)房顫失敗后應(yīng)用胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)的臨床研究，在接受伊布利特治療失敗的51例陣發(fā)性房顫患者中，在經(jīng)過靜脈注射胺碘酮后，42例恢復(fù)了竇性心律，而且無不良反應(yīng)發(fā)生。上述研究中均直接或間接聯(lián)合伊布利特及胺碘酮對房顫和房撲進(jìn)行了轉(zhuǎn)復(fù)，同時一定程度上認(rèn)可了兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時的有效性及安全性，為目前房顫的藥物復(fù)律治療方面提供了新的線索，同時為兩者聯(lián)用的進(jìn)一步臨床研究提供了實(shí)踐依據(jù)。

3伊布利特與胺碘酮的作用特點(diǎn)

伊布利特對離子通道的影響主要通過抑制動作電位3相鉀離子電流，促進(jìn)平臺期緩慢內(nèi)向鈉電流，促進(jìn)平臺期內(nèi)向鈣電流[7]。而胺碘酮是以Ⅲ類藥作用為主的心臟離子多通道阻滯劑，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常藥物的電生理作用，包括輕度阻斷去極化時的鈉通道、阻斷復(fù)極時鉀離子通道及鈣離子通道發(fā)揮作用；此外，還具有非競爭性阻斷α和β受體，擴(kuò)張冠狀動脈，增加其血流量，減少心肌耗氧、擴(kuò)張外周動脈、降低外周阻力等作用[15]。伊布利特與胺碘酮通過對離子通道的作用，延長了動作電位時程，延長了心房的有效不應(yīng)期，增加了房顫波長，進(jìn)一步通過增加心房內(nèi)折返環(huán)的大小，減少折返環(huán)的數(shù)目，以此破壞房顫的維持機(jī)制達(dá)到終止房顫的目的[16]。在一定程度上兩者可能存在相互促進(jìn)的作用。近期的一個關(guān)于伊布利特與胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)房顫、房撲效果的薈萃分析顯示，伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)房顫及房撲的有效率高于胺碘酮，轉(zhuǎn)復(fù)時間明顯縮短，但心血管事件的不良反應(yīng)發(fā)生率更高[17]。在靜脈推注伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)房顫、房撲過程中,發(fā)生最多且最值得注意的不良事件為多形性室速,其中包括尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生；絕大多數(shù)發(fā)生在靜脈給藥40 min之內(nèi)，可能主要與其引起早期后除極和顯著延長心室復(fù)極有關(guān)[18]。胺碘酮顯著延長心室的動作電位時程，使QT間期延長，然而長期應(yīng)用胺碘酮時尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生率<1%，其原因可能是多因素的[19]。首先，胺碘酮阻滯動作電位平臺期慢向鈣離子內(nèi)流，抑制鈣離子依賴的早期后除極；其次，胺碘酮雖然延長QT間期，但其對左、右心室的動作電位時程是呈均一性增加的，減弱了左、右心室的復(fù)極離散度，與大多數(shù)Ⅲ類抗心律失常藥物延長中層心肌細(xì)胞的動作電位時程和增加透壁的復(fù)極離散度相比有所不同，其對中層心肌動作電位的時程延長不明顯，因此不增加透壁的復(fù)極離散度；再次，胺碘酮發(fā)揮β腎上腺素阻滯作用，一定程度上也抑制了觸發(fā)活動；最后，胺碘酮多重的作用機(jī)制決定了其除用于房顫的治療外，還可用于其他心律失常的治療，尤其對各種室性心律失?？砂l(fā)揮良好的治療作用[15]。因此，當(dāng)伊布利特與胺碘酮聯(lián)合應(yīng)用時，一定程度上可能會降低伊布利特的不良反應(yīng)發(fā)生率。伊布利特是一種有效、快速的房顫復(fù)律藥物，但轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律后，不能用于竇性心律的維持，而胺碘酮是維持竇性心律最有效的藥物，其1年的竇性心律維持率可達(dá)65%～70%[20]。在兩者聯(lián)合應(yīng)用轉(zhuǎn)復(fù)房性心律失常的同時還能更好地維持轉(zhuǎn)復(fù)效果，降低房顫的復(fù)發(fā)率。因此，在伊布利特快速轉(zhuǎn)復(fù)房性心律失常后，及時給予胺碘酮治療也是必要的。

4小結(jié)

無論是理論還是曾經(jīng)進(jìn)行過的臨床實(shí)踐，都在一定程度上認(rèn)可了伊布利特和胺碘酮兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的可行性，但具體怎樣聯(lián)用才能有更大的獲益，才能更加安全，目前還沒有明確的策略。由于目前單一的抗心律失常藥物應(yīng)用具有局限性，因此可考慮將兩種優(yōu)勢互補(bǔ)的藥物聯(lián)合應(yīng)用，互相取長補(bǔ)短，發(fā)揮更好的效果。以伊布利特與胺碘酮為例，可根據(jù)其藥物作用特點(diǎn)，從用藥劑量及用藥時間上設(shè)計出更好的用藥方案，再進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究，以期為房顫藥物復(fù)律提供新的實(shí)踐依據(jù)。

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Clinical Implications of the Combination Therapy of Ibutilide and Amiodarone for Cardioversion of Atrial Fibrillation

MIAOZhuang-zhuang，LIANGZhao-guang.

(DepartmentofCardiovascularMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001，China)

Abstract：Atrial fibrillation is one of the most common kinds of arrhythmia,the treatments include rhythm control and rate control.Rhythm control is the most optimal choice because it can reduce clinical symptoms,improve exercise tolerance and quality of life.Antiarrhythmic drugs are considered as the first-line agents for rhythm control,although currently available and commonly used antiarrhythmic drugs are limited due to their incomplete efficacy in recovering and maintaining sinus rhythm and side effects.Ibutilide and amiodarone are commonly used clinical drugs for cardioversion of atrial fibrillation,with advantages and disadvantages,although the combined application of the two is rarely reported.Here is to make a review of relevant researches on clinically combined application of the two drugs,and propose a new prospect for the cardioversion method of atrial fibrillation basing on the characteristics of the two drugs.

Key words：Atrial fibrillation; Ibutilide; Amiodarone; Anti-arrhythmia agents

收稿日期：2014-03-25修回日期：2014-09-11編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.033

中圖分類號：R541.75

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)08-1430-03