張 偉，李耀華，梁臣艷

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200)

?

中藥藥代動力學(xué)研究進展

張 偉，李耀華，梁臣艷*

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200)

中藥的應(yīng)用歷史遠早于化學(xué)藥，但由于中藥來源及組分復(fù)雜，作用機制還不太明確，其藥代動力學(xué)研究晚于化學(xué)藥。近年來，隨著中藥理論研究的不斷深入，新思路、新方法涌現(xiàn)，國內(nèi)外中藥現(xiàn)代化的進程加快，中藥藥代動力學(xué)的研究也越來越多，其在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄及作用機制日益明確。為促進中藥的發(fā)展與應(yīng)用，提高其現(xiàn)代化程度，對國內(nèi)外中藥藥代動力學(xué)研究進展進行綜述。

中藥；藥代動力學(xué)；研究進展

中藥藥代動力學(xué)(Traditional Chinese Medicine Pharmacokinetics)是指在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，借助藥代動力學(xué)(kinetics)原理，研究中藥活性成分、單方和復(fù)方在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化規(guī)律及其在體內(nèi)的時量-時效關(guān)系，并采用數(shù)學(xué)函數(shù)進行定量描述的一門邊緣學(xué)科[1]。由于中藥化學(xué)成分復(fù)雜，含有許多結(jié)構(gòu)不明確的組分，故其藥代動力學(xué)研究不同于結(jié)構(gòu)單一的化學(xué)藥[2]。長期以來，對中藥活性成分的研究是闡明中藥藥代動力學(xué)的主要途徑，但中藥發(fā)揮療效的并不是單一的化學(xué)成分[3]，這種研究并不能有效說明中藥藥代動力學(xué)的內(nèi)涵。隨著中醫(yī)藥理論的發(fā)展，采用單體成分進行中藥藥代動力學(xué)研究已不能反映中藥的哲學(xué)意義以及整體性，唯有多組分藥代動力的研究才有意義[4]。近年來，中藥多組分之間的內(nèi)源性物質(zhì)及組分之間的干擾研究使得中藥藥代動力學(xué)的發(fā)展突飛猛進[5]，現(xiàn)就中藥藥代動力學(xué)的研究方法進行綜述。

1 藥物體內(nèi)濃度法

藥物體內(nèi)濃度法是通過研究中藥中已明確作用機制的有效成分在體內(nèi)血液中的含量變化，從而根據(jù)時間與含量的變化關(guān)系研究中藥藥代動力學(xué)的方法。該方法數(shù)據(jù)的采集通常使用氣相色譜(GC)、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)、高效液相色譜(HPLC)、超高效液相色譜(UPLC)、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)、液相色譜-質(zhì)譜/質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS-MS)。藥物體內(nèi)濃度法已被廣泛應(yīng)用于三七、丹參、蒲黃體內(nèi)代謝情況的研究[6-7]。

2 生物效應(yīng)法

中藥處方大多是復(fù)方制劑，對于有效成分不明確的處方，采用血藥濃度分析法研究具有一定的片面性。對于一些化學(xué)成分未知、作用機制不明確的中藥，目前主要采用藥理效應(yīng)法、毒理效應(yīng)法和微生物指標(biāo)法等研究其藥代動力學(xué)。上述方法創(chuàng)新性地通過生物效應(yīng)檢測體內(nèi)藥物的含量變化，是結(jié)合中醫(yī)科學(xué)理論與中藥辨證論治的新型研究方法。

2.1 藥理效應(yīng)法

藥理效應(yīng)法是根據(jù)藥物體內(nèi)濃度與時間建立起的時效-量效關(guān)系曲線分析藥物體內(nèi)變化的方法。周曉姝[8]采用藥理效應(yīng)法研究青風(fēng)藤水提物的藥動學(xué)參數(shù)；崔莉等[9]采用藥理效應(yīng)法測定淫羊藿生品及炮制品的藥動學(xué)參數(shù)；杜婷等[10]采用藥理效應(yīng)法測定參附注射液的藥動學(xué)參數(shù)，均取得了較滿意的效果。

2.2 毒理效應(yīng)法

毒理效應(yīng)法是以藥代動力學(xué)中的多點動態(tài)檢測為基本原理，采用動物急性病死率與藥物體內(nèi)蓄積程度測定相結(jié)合的方法研究中藥藥代動力學(xué)。潘偉等[11]向小鼠腹腔注射麻黃湯，以死亡率為考察指標(biāo)，測定麻黃湯在小鼠體內(nèi)的代謝過程，并與毒理效應(yīng)法的體內(nèi)過程進行了比較。該方法精確、誤差小，為毒性藥物如馬錢子、木鱉子等藥材的安全使用提供了科學(xué)依據(jù)。但該方法僅適用于藥理效應(yīng)與毒理效應(yīng)相同的中藥，以藥物毒性指標(biāo)反映藥代動力學(xué)規(guī)律，主要是為了指導(dǎo)藥物合理安全使用，并不能代表有效成分的藥代動力學(xué)。

2.3 微生物指標(biāo)法

該法適用于具有抗菌活性的中藥及其復(fù)方制劑的抗菌藥效評價。在瓊脂平板中放置含有抗菌藥的試驗菌株，觀察細菌擴散產(chǎn)生的抑菌直徑，采用統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計算其與抗菌藥物濃度是否呈現(xiàn)某種數(shù)量關(guān)系，利用房室模型計算中藥藥代動力學(xué)的相關(guān)數(shù)據(jù)。王宏濤等[12]采用微生物指標(biāo)法研究家兔肌注鹿蹄草素后的體內(nèi)代謝動力學(xué)過程，并對其生物利用度進行了評價。該法簡便易行，能很好地反映藥物的藥效學(xué)特點，對評價中藥藥代動力學(xué)具有一定意義。

3 中藥藥動學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合

中藥藥動與藥效學(xué)(PK-PD)模型可客觀評價時間、血藥濃度與生物效應(yīng)之間的關(guān)系，研究血藥濃度、靶部位濃度對于臨床用藥具有一定的指導(dǎo)意義。劉心霞[13]采用PK-PD模型結(jié)合藥代動力學(xué)驅(qū)動因素，以HPLC-MS/MS為測定方法，研究了白藜蘆醇在黑色素瘤小鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程。

4 體內(nèi)藥代動力學(xué)

歐維業(yè)等[14]研究了含有麻黃與洋金花提取物的喘平方復(fù)方在動物與人體內(nèi)的藥代動力學(xué)，發(fā)現(xiàn)該復(fù)方在動物與人體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)有所差異，方中的有效成分可相互作用，影響彼此的藥代動力學(xué)。由于體質(zhì)的不同，藥物在人體與動物中的代謝情況也不同。杜力軍等[15]向大鼠體內(nèi)注射葛根素和葛根黃酮，發(fā)現(xiàn)葛根素和葛根黃酮在血液中均呈單室模型分布。

5 單味藥有效成分藥代動力學(xué)研究

藥代動力學(xué)研究主要包括吸收、分布、代謝及排泄四個方面。瞿葉清等[16]采用HPLC法測定大鼠體內(nèi)馬錢子堿的分布情況，發(fā)現(xiàn)馬錢子堿在腎臟中的分布最多，占22%，提示腎排泄可能是馬錢子堿的主要排泄途徑；其次是小腸和脾，分別占18%和 16%；生殖器官分布達11%，提示馬錢子堿可能具有生殖毒性，且具有較高的組織親和性，廣泛分布于體內(nèi)。馮怡等[17]給予人體靜脈滴注龍膽苦苷，采用高效液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用法測定龍膽苦苷在尿液中的含量及排泄情況，證實該藥以腎臟排泄為主要代謝方式，排尿量與給藥量呈正比。宋洪濤等[18]研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪具有抑制血小板聚集、抗凝、改善微循環(huán)的作用，且在十二指腸、空腸和回腸中均有較好的吸收，但在結(jié)腸部位吸收較差，川芎嗪在腸道內(nèi)的吸收呈現(xiàn)被動擴散的一級動力學(xué)過程，故可通過增加川芎嗪在小腸內(nèi)的停留時間來提高其生物利用度。

6 中藥多組分藥代動力學(xué)研究

單味中藥的研究已趨于成熟，現(xiàn)階段研究主要集中在中藥多組分上。賴玲[19]研究大鼠灌注三七總皂苷腸溶制劑后的吸收情況及促進劑對吸收的影響，結(jié)合藥物在胃腸道的吸收特點來控制其生物利用度。譚曉梅[21]采用HPLC法研究復(fù)方葛根芩連湯與葛根素配伍后在家兔體內(nèi)的代謝情況，測定不同時間點家兔體內(nèi)的葛根素含量，采用藥代動力學(xué)軟件分析發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯和葛根單煎均符合二室開放模型，通過提高葛根素的達峰濃度可增加其生物利用度，對葛根素的吸收有促進作用。

7 結(jié)語

國內(nèi)中藥藥代動力學(xué)的研究雖起步略晚，但已取得長足進步。中藥藥代動力學(xué)研究已從單味藥發(fā)展到多成分的同時監(jiān)測，綜合利用數(shù)學(xué)、生物學(xué)、化學(xué)結(jié)合現(xiàn)代化儀器分析技術(shù)共同推動中藥藥代動力學(xué)研究的發(fā)展，同時結(jié)合藥代動力學(xué)原理，進一步闡釋了中藥在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程。中藥是我國寶貴的文化遺產(chǎn)，規(guī)范中藥的臨床使用對于合理用藥具有重大意義。隨著中藥資源的不斷開發(fā)以及有效成分的不斷發(fā)現(xiàn)，中藥研究體系正在日臻完善，實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化指日可待。

[1] 萬海同,郭瑩.中藥藥物代謝動力學(xué)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2009.

[2] 王寧生,宓穗卿.中藥藥物動力學(xué)研究[J].中醫(yī)藥通報,2002,1(3):38-44.

[3] 孫瑞元,宋建國.以藥效指標(biāo)進行中藥藥動學(xué)研究[J].中藥藥理與臨床,1988(1):3-4,10.

[4] 韓國柱.中藥藥代動力學(xué)[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,1999:211.

[5] 覃禹,仇峰,韋日偉,等.中藥多組分藥代動力學(xué)的研究進展[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報,2011,27(6):548-552.

[6] 李曉宇,郝海平,王廣基,等.三七總皂苷多效應(yīng)成分整合藥代動力學(xué)研究[J].中國天然藥物,2008,6(5):377-381.

[7] 楊燕.中藥丹參和蒲黃的藥代動力學(xué)研究[D].西安:西北大學(xué),2008.

[8] 周曉姝.藥理效應(yīng)法測定青風(fēng)藤水提物藥動學(xué)參數(shù)的研究[D].武漢:湖北中醫(yī)藥大學(xué),2013.

[9] 崔莉,孫娥,樊宏偉,等.藥理效應(yīng)法測定淫羊藿生品及不同炮制品的藥動學(xué)參數(shù)[J].中藥材,2013,36(3):370-373.

[10] 杜婷,孫榮進,徐國良,等.藥理效應(yīng)法測定參附注射液藥動學(xué)參數(shù)的研究[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2012,17(1):69-72.

[11] 潘偉,馬張慶,許金紅,等.兩種方法測定麻黃湯體內(nèi)過程的比較[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2011,17(8):234-237.

[12] 王宏濤,高弘,宋瑾,等.微生物法研究鹿蹄草素在家兔體內(nèi)的藥代動力學(xué)報告[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報,1996(3):7-10.

[13] 劉心霞.白藜蘆醇在黑色素瘤小鼠體內(nèi)的藥動藥效及PK-PD結(jié)合模型研究[D].武漢:華中科技大學(xué),2013.

[14] 歐維業(yè),黃娟萍,蔡延渠,等.喘平方在大鼠與人體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)比較[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2013,19(15):162-166.

[15] 杜力軍,邢東明,炎彬,等.對葛根素與葛根黃酮體內(nèi)動力學(xué)關(guān)系的探討——兼論中藥藥代動力學(xué)的研究方法[J].世界科學(xué)技術(shù)·中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2004(6):26-30,82-83.

[16] 瞿葉清,祁艷,錢麗萍,等.馬錢子堿在大鼠體內(nèi)的組織分布研究[J].中藥新藥與臨床藥理,2014,25(3):307-310.

[17] 馮怡,鄧遠輝,曾星,等.龍膽苦苷在人尿中的含量測定及排泄研究[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報,2006, 37(4):337-340.

[18] 宋洪濤,謝彤,康魯平,等.川芎嗪大鼠在體腸吸收動力學(xué)[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2005,25(10):11-13.

[19] 賴玲.三七總皂苷口服腸溶制劑的研究[D].南寧:廣西醫(yī)科大學(xué),2011.

[20] 譚曉梅,吳艷萍.葛根芩連湯配伍葛根素在兔體內(nèi)藥動學(xué)的研究[J].中藥藥理與臨床,2006,22(5):1-2.

(責(zé)任編輯：尹晨茹)

2015-03-27

張偉(1990-)，男，廣西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，研究方向為藥物質(zhì)量控制。

梁臣艷，女，廣西中醫(yī)藥大學(xué)副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向為中藥有效成分和質(zhì)量控制方法。E-mail:liang_chen_yan@126.com

R285

A

1673-2197(2015)14-0037-02

10.11954/ytctyy.201514016