王收寶，尹虹

蘭州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730050

大黃在糖尿病治療中作用機(jī)制研究進(jìn)展

王收寶，尹虹

蘭州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730050

大黃為常用中藥,含大黃素、大黃酸、大黃酚、番瀉甙、二苯乙烯甙類、色酮類、萘酚甙類、苯丁酮類、多糖、揮發(fā)性成分、鞣質(zhì)等多種有機(jī)成分和鈣、鐵、鎂等微量元素,成分復(fù)雜，作用多樣，臨床應(yīng)用廣泛。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技地發(fā)展，對大黃的有效成分及其分子結(jié)構(gòu)和藥理作用認(rèn)識不斷深入?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,大黃可用于通便、抗炎、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、消化性潰瘍止血、利膽排石、胰腺炎、抗動脈粥樣硬化、調(diào)脂降糖等。大黃可作用于糖尿病發(fā)生、發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)，對糖尿病的治療有著廣闊的前景。該文就大黃在治療糖尿病及其慢性并發(fā)癥中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

大黃；糖尿病作用機(jī)制；進(jìn)展

大黃為臨床常用中藥，藥用歷史悠久，功效獨(dú)特。中醫(yī)理論認(rèn)為，大黃性味苦寒，具有瀉下攻積、瀉火解毒、活血祛瘀、清泄?jié)駸?、逐瘀通?jīng)的功能?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載：大黃“下瘀血，涼血止血，行瘀通經(jīng)，破徵瘕積聚，食積痞滿、瀉熱通便，推陳致新，通利谷食，安和五臟”。根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，大黃為蓼科的多年生草本植物，葉柄肥厚，其干燥根莖部位做為藥用。藥物化學(xué)分析表明，大黃含蒽醌類、二苯乙烯甙類、色酮類、萘酚甙類、苯丁酮類、多糖、揮發(fā)性成分、鞣質(zhì)等多種有機(jī)成分和鈣、鐵、鎂等微量元素[1]，蒽醌類化合物包括大黃素（emodin）、大黃酸（rhein）、大黃酚（chrysophanol）、番瀉甙（sennoside）等。大黃成分復(fù)雜，因而是一味具有多靶點(diǎn)、多功能的藥物。廣泛用于通便、抗炎、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、消化性潰瘍止血、利膽排石、胰腺炎、抗動脈粥樣硬化、調(diào)脂降糖等。該文就大黃在糖尿病中的應(yīng)用及機(jī)制進(jìn)行綜述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 抗炎作用

研究顯示,肥胖癥、胰島素抵抗、2型糖尿?。═2DM）、動脈粥樣硬化等代謝異常的發(fā)生發(fā)展過程實(shí)質(zhì)上與全身性慢性低度炎癥狀態(tài)有著重要的聯(lián)系[2]。大黃抗炎不僅限于傳統(tǒng)理論中的抗菌消炎作用，而涉及到了炎性反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)，這就為大黃在糖尿病中的應(yīng)用提供了藥理學(xué)依據(jù)。實(shí)驗(yàn)研究顯示，對于內(nèi)毒素激發(fā)的巨噬細(xì)胞內(nèi)鈣離子升高，大黃酸具有顯著的抑制作用，同時(shí)大黃酸有提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平的功能，從而對巨噬細(xì)胞脂類性介質(zhì)活化過程有明顯抑制作用[3]。N F-κB是一種具有多種多向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的參與免疫調(diào)控的蛋白質(zhì)因子，同時(shí)參與多種生理病理過程的基因轉(zhuǎn)錄，能夠介導(dǎo)炎癥。有研究報(bào)道，實(shí)驗(yàn)中db/db小鼠胰腺內(nèi)表達(dá)N F-κB的細(xì)胞明顯增多，大黃酸治療對db/db小鼠的葡萄糖耐量有明顯改善作用，能夠恢復(fù)早期胰島素分泌功能，且胰腺內(nèi)N F-κB染色明顯稀疏且微弱，說明大黃酸通過抑制N F-κB表達(dá)，抑制胰島細(xì)胞的炎癥損傷[4]。

2 降糖作用

胰島素抵抗是2型糖尿?。═2DM）一個(gè)主要特征。研究顯示，大黃素具有與噻唑烷二酮類藥物相類似作用，能夠促進(jìn)(GLUT4)及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(GLUT1)的表達(dá)，對過氧化物酶體增殖物激活物受體-γ(PPAR-γ)的表達(dá)有促進(jìn)作用，能提高胰島素敏感程度，有效降低血糖[5]。對四氧嘧啶所致的血糖水平升高大黃多糖有明顯的抑制作用，表明大黃多糖可能有減弱胰島β細(xì)胞地?fù)p傷，改善β細(xì)胞功能的作用[6]。胰島素主要信號通過磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt通路傳導(dǎo)，PI3K/Akt通路中的負(fù)性調(diào)節(jié)因子是PTEN。PTEN質(zhì)粒轉(zhuǎn)染3T3-L1脂肪細(xì)胞經(jīng)后，使IL-6和PTEN基因表達(dá)增加，大黃素對經(jīng)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的脂肪細(xì)胞作用，能夠降低IL-6的含量，使PTEN基因和蛋白的表達(dá)降低，說明大黃素可通過抑制PTEN，使脂肪組織中炎癥因子減少釋放，對胰島素的抵抗起到改善作用[7]。宋冰等[8]研究證實(shí)，大黃素能使KKAy糖尿病小鼠GLUT-4mRNA及脂肪組織PPARmRNA表達(dá)增加，能有效降低KKAy糖尿病小鼠的血脂和血糖水平。提示大黃素通過增加KKAy糖尿病小鼠GLUT-4mRNA及PPAR-γ表達(dá)，促進(jìn)脂肪組織對葡萄糖的攝取。聶昌平等[9]發(fā)現(xiàn)從貴州民族藥材土大黃中提取的物質(zhì)能夠有效抑制α-萄糖苷酶。從大黃中分離得到1個(gè)活性組分TDH-3和2個(gè)單體化合物，活性組分對α-葡萄糖苷酶的活性有強(qiáng)烈的抑制作用（IC50約為1.15 ug/mL），比較陽性對照藥阿卡波糖其活性更強(qiáng)(IC50=175.97 ug/mL)。

3 調(diào)脂作用

大黃醇提物通過其降低游離脂酸（FFA）水平及甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）水平，使血脂和脂蛋白脂酶活性降低，使FFA抑制葡萄糖利用減輕，有效增加胰島素敏感性[10]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)大黃酸對糖尿病db/db小鼠血清中TG、TC與LDL等水平明顯降低，其作用與辛伐他汀相似[11]。說明大黃對糖尿病并發(fā)血管疾病的發(fā)生，具有一定的預(yù)防作用。

4 抗氧化作用

超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)能夠有效反映氧化和抗氧化損傷的指標(biāo)[12]，通過影響二者造成的結(jié)果可反映藥物的抗氧化能力。大黃能清除多種活性氧及自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，還能升高血清SOD的活性，清除四氧嘧啶產(chǎn)生的-OH自由基對胰腺組織毒性作用。此外大黃多糖中的葡萄糖醛酸含量較高，具有絡(luò)合劑性質(zhì)，帶有負(fù)電性，有較強(qiáng)的還原性，促進(jìn)了大黃多糖抗氧化作用[13]。

5 抑制腎小球肥大和系膜基質(zhì)（ECM）增生

高糖能夠促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞（GMC）增殖與纖維連接蛋白（FN）表達(dá)。大黃素能夠阻斷GMC由G期到S期的轉(zhuǎn)換，從而阻斷由高糖誘導(dǎo)的GMC增殖，并抑制高糖誘導(dǎo)FN高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，30 umol/L大黃素能明顯抑制高糖培養(yǎng)的GMC增殖與FN高表達(dá)，其作用與SB3580（p38MAPK特異性抑制劑）相似，提示大黃素的上述作用機(jī)制可能與抑制p38MAPK的活化密切相關(guān)[14]。TGF-β1是最重要的促纖維化生長因子，可沉積細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，增大腎臟固有細(xì)胞、使腎小球逐步硬化，腎臟間質(zhì)逐漸纖維化[15]。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 (GLUT1)基因轉(zhuǎn)染系膜細(xì)胞（MCGT1)中己糖胺通路(HBP)的過度活動，可能導(dǎo)致TGF-β1和p21蛋白的高表達(dá)，使腎小球細(xì)胞肥大和細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)增加。大黃酸治療糖尿病腎病可能機(jī)制為通過抑制己糖胺通路（HBP），降低p21和TGF-β1蛋白表達(dá)，減輕細(xì)胞肥大，減少ECM地合成[16]。在體外用TGF-β1刺激腎小管上皮細(xì)胞，增加了ECM合成，使細(xì)胞肥大增生，同時(shí)加以不同濃度大黃酸，腎小管上皮細(xì)胞肥大增生情況明顯逆轉(zhuǎn)，有效抑制ECM合成，降低細(xì)胞外基質(zhì)中膠原Ⅳ纖維與FNmRNA的表達(dá)水平，證實(shí)大黃酸TGF-β1下游途徑具有阻斷作用[17]。動物實(shí)驗(yàn)研究顯示，模型組、大黃酸組腎皮質(zhì)PPAR-γ、TGF-β1蛋白及mRNA顯著高于正常對照組，大黃酸組PPAR-γ蛋白及mRNA值顯著高于模型組，TGF-β1蛋白及mRNA顯著低于模型組。同時(shí)與模型組比較,大黃酸組大鼠血糖、血脂及24 h尿蛋白水平均顯著降低。提示糖尿病肥胖大鼠的腎皮質(zhì)存在明顯PPAR-γ、TGF-β1高表達(dá)情況,給予大鼠大黃酸治療后,模型大鼠血糖、血脂及尿蛋白顯著改善。且腎皮質(zhì)PPAR-γ表達(dá)顯著增高,TGF-β1表達(dá)顯著降低，說明其作用與調(diào)節(jié)PPAR-γ、TGF-β1表達(dá)有關(guān)[18]。

6 結(jié)語

綜上所述，糖尿病的機(jī)制復(fù)雜，治療需要通過多個(gè)環(huán)節(jié)和靶點(diǎn)。中藥大黃具有多種成分與功效，能夠達(dá)到多環(huán)節(jié)治療作用，在糖尿病及并發(fā)癥的治療中效果明顯。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，深入開展對傳統(tǒng)的中藥大黃的藥理研究，更好地開發(fā)其藥用價(jià)值，對臨床治療有著深遠(yuǎn)的意義。

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王收寶(1973.5-)，男，甘肅蘭州人，碩士，主治醫(yī)生，研究方向：糖尿病慢性并發(fā)癥治療。

尹虹（1965.6-），男，甘肅蘭州人，本科，主任醫(yī)師，研究方向：糖尿病慢性并發(fā)癥治療。