李漢君，曾慧娟綜述，王少華審校

0 引 言

Sox 基因家族編碼了一組進(jìn)化上非常保守、結(jié)構(gòu)上與SRY(Y 染色體性別決定區(qū))高度相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控早期胚胎發(fā)育、神經(jīng)分化、性別導(dǎo)向、細(xì)胞生長等重要生命事件。目前，國際上已發(fā)現(xiàn)并命名了20 余個(gè)Sox 家族成員，Sox-2 屬于Sox 基因家族B 組B1 亞組，定位于3q36.3-27，為單外顯子結(jié)構(gòu)，編碼表達(dá)317 個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的蛋白Sox-2，對(duì)于未分化的胚胎干細(xì)胞的早期發(fā)育和維持十分關(guān)鍵。Sox-2 是最初被用于從成纖維細(xì)胞獲得誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子之一，并且Sox-2 基因的過表達(dá)或基因擴(kuò)增與多種癌癥發(fā)展有關(guān)［1］

1 Sox-2 調(diào)節(jié)組織發(fā)育

Sox-2 在維持胚胎干細(xì)胞的自我更新與多向分化中有十分重要的作用，同源重組產(chǎn)生的轉(zhuǎn)基因Sox-2 缺失的純合子胚胎著床后不久就會(huì)死亡，無法正常發(fā)育。在小鼠胚胎發(fā)育中，Sox-2 基因表現(xiàn)出多樣的動(dòng)態(tài)表達(dá)模式;因此，Sox-2 可以作為早期胚胎多能性譜系的一個(gè)標(biāo)志物。此外，Sox-2 是脊椎動(dòng)物中特異性編碼神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的重要基因之一。近年來，隨著越來越多關(guān)于Sox-2 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用研究的進(jìn)行以及癌癥干細(xì)胞(cancer stem cells，CSCs)理論的提出，Drissens 等［2］認(rèn)為，Sox-2是調(diào)節(jié)腫瘤及胚胎干細(xì)胞參與各項(xiàng)生物學(xué)過程中的共同的干性基因，廣泛調(diào)節(jié)組織細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。

2 Sox-2 基因表達(dá)的調(diào)控

Sox-2 基因的表達(dá)及其蛋白產(chǎn)物的活性在轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后等多個(gè)水平受到其他分子的調(diào)節(jié)［3］。Liu 等［1］發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)錄水平，染色質(zhì)的不穩(wěn)定性、可以導(dǎo)致基因擴(kuò)增的外源性刺激等均可影響Sox-2 基因的轉(zhuǎn)錄。Xu 等［4］發(fā)現(xiàn)在翻譯水平，Sox-2 的表達(dá)主要受到miRNA-145、miRNA-126、miRNA-9*等的調(diào)控，miRNA-145 通過直接抑制轉(zhuǎn)錄因子OCT-4、Sox-2、KLF4 抑制人類胚胎干細(xì)胞的自我更新和多能性基因的表達(dá);miRNA-145 的啟動(dòng)子受到OCT-4 的抑制，在miRNA-145 與調(diào)節(jié)胚胎干細(xì)胞的干性基因之間存在一個(gè)雙重負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)。而Jeon 等［5］發(fā)現(xiàn)miRNA-126與miRNA-9*通過靶向結(jié)合在Sox-2 的mRNA 的3'非翻譯端抑制Sox-2 的mRNA 的翻譯。除了上述的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平的調(diào)節(jié)外，Sox-2 的表達(dá)及其蛋白的轉(zhuǎn)錄活性還受到各種在翻譯后水平調(diào)節(jié)的影響。擁有317 個(gè)氨基酸的Sox-2 蛋白的很多位點(diǎn)都可以被磷酸化、乙?；?、泛素化、甲基化和類泛素化等作用調(diào)節(jié)［6］。已有研究報(bào)道了Sox-2 蛋白多個(gè)位點(diǎn)的在翻譯后水平的修飾，如247 號(hào)賴氨酸位點(diǎn)的類泛素化破壞Sox-2 與DNA 結(jié)合的活性，從而抑制其轉(zhuǎn)錄活性［6］;47 號(hào)賴氨酸被乙?；罂蛇M(jìn)一步導(dǎo)致Sox-2的泛素化和蛋白酶體的降解［7］;蛋白激酶B 可磷酸化Sox-2 蛋白118 號(hào)蘇氨酸，從而提高了穩(wěn)定性，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性［8］。

3 Sox-2 在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的作用

3.1 信號(hào)通路中Sox-2 的上游通路及調(diào)控 在復(fù)雜信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)中，Sox-2 的表達(dá)及活性受到其上游信號(hào)分子的調(diào)節(jié)。Kenjiro 等［9］的研究中，在不表達(dá)成纖維細(xì)胞生長因子4 的滋養(yǎng)層干細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)Sox-2 可以使細(xì)胞恢復(fù)自我更新的能力，從而證明Sox-2 是重要的FGF 信號(hào)的下游分子。Sandeep等［10］在應(yīng)用非小細(xì)胞肺癌側(cè)群細(xì)胞(side-population cells，SP)進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，該類細(xì)胞具備癌癥干細(xì)胞的特征如自我更新、增殖與生長，而EGFRSrc-Akt 信號(hào)通路在其干細(xì)胞性的維持中發(fā)揮著重要的作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在SP 細(xì)胞中，抑制EGFR-Src-Akt 信號(hào)通路后，Sox-2 表達(dá)也被抑制，同時(shí)發(fā)現(xiàn)SP 細(xì)胞的自我更新能力明顯下降，因此得出結(jié)論，在非小細(xì)胞肺癌中EGFR-Src-Akt 作用于Sox-2，從而維持SP 細(xì)胞的干細(xì)胞性。此外，Asonuma等［11］還發(fā)現(xiàn)在幽門螺桿螺感染的人類胃上皮細(xì)胞中，Sox-2 的表達(dá)受到IL-4 及STAT6 的調(diào)節(jié)。

3.2 信號(hào)通路中Sox-2 的下游通路及調(diào)控 在受到上游分子調(diào)控的同時(shí)，Sox-2 在干細(xì)胞及腫瘤發(fā)生發(fā)展中調(diào)控著大量下游分子的表達(dá)及活性，才能在復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮其重要作用。Fang 等［12］利用染色體免疫共沉淀測序分析大腸癌SW60 細(xì)胞中敲除Sox-2 后表達(dá)譜系的變化，結(jié)果顯示，敲除Sox-2后，1715 個(gè)基因表達(dá)下調(diào)，2109 個(gè)基因表達(dá)上調(diào)。進(jìn)一步用基因分析發(fā)現(xiàn)其下游分子包含于較多重要的信號(hào)通路中，包括骨形態(tài)生成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)信號(hào)通路、細(xì)胞表面受體結(jié)合信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、視黃酸反應(yīng)等。Sox-2 調(diào)節(jié)BMP 信號(hào)通路中的9 個(gè)基因包括SMAD5、SMAD6、SMAD7、BMP2、BMP7、ACVR1、PCSK6、SMURF1 和BMPR2，調(diào)節(jié)的細(xì)胞表面受體包括TGFB2、IGF1R、STAT3。Sox-2 的表達(dá)和活性受到表皮生長因子受體的調(diào)節(jié)，由此提示，Sox-2 與EGFR 之間存在一個(gè)負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)干細(xì)胞的自我更新過程。此外，Chen 等［13］用siRNA 使A549 細(xì)胞中Sox-2 沉默，結(jié)果顯示一些信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵蛋白如跨膜受體蛋白3(Neurogenic locus notch homolog protein 3，NOTCH3)和Wnt 蛋白家族7B(wingless-type MMTV integration site family，member 7B，WNT7B)顯著降低，提示NOTCH 和WNT7B 信號(hào)為Sox-2 的下游通路。此外，mRNA 轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)Sox-2的下游分子還包括KLF4、EGFR、BCL010、JUN、YAP1和JAK1 等原癌基因［13］。Lin 等［14］在前列腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)Cyclin E、p27 等也受到Sox-2 的調(diào)節(jié)。另外，還有其他相關(guān)研究指出，Sox-2 的下游分子還有Cyclin D1、Nanog、Orai1、TGF-β 等［15］。

3.3 Sox-2 與其他蛋白的相互作用 在復(fù)雜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路網(wǎng)絡(luò)中，Sox-2 不僅通過直接結(jié)合在DNA靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，還與其他蛋白形成復(fù)合物，影響細(xì)胞的DNA 加工、染色質(zhì)裝配、RNA 加工等活動(dòng)［16］。在某些研究中，應(yīng)用多為蛋白質(zhì)鑒定技術(shù)技術(shù)，鑒別出很多在生物學(xué)過程中與Sox-2 相互作用的蛋白，并且發(fā)現(xiàn)多種蛋白可以在不同位點(diǎn)同時(shí)與Sox-2 形成復(fù)合物。Sox-2 與其他蛋白形成的復(fù)合物也在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，如Sox-2 與Oct-3 的蛋白復(fù)合物可以結(jié)合在FGF-4 基因增強(qiáng)子的相鄰區(qū)域，協(xié)同增強(qiáng)FGF-4的表達(dá)［17］。此外，在人類綜合征的研究領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)，引起諸如Alagille、Pallister-Hall、Feingold 等綜合征的基因受到Sox-2 蛋白與Chd7 蛋白形成的復(fù)合物的調(diào)節(jié)［18］。另一項(xiàng)關(guān)于膠質(zhì)瘤的研究中的結(jié)果提示，Sox-2 在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中可與多種蛋白發(fā)生相互作用包括核糖核蛋白家族、DNA 修復(fù)蛋白以及DNA解旋酶等［19］。在各種研究發(fā)現(xiàn)大量與Sox-2 相互作用的蛋白的同時(shí)，缺少一個(gè)共同的，出現(xiàn)在各個(gè)生命過程中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)蛋白。因此，關(guān)于Sox-2 與蛋白之間的相互作用的關(guān)系，還有待進(jìn)一步的探索研究。

4 Sox-2 與腫瘤的關(guān)系

近年來有研究發(fā)現(xiàn)，Sox-2 與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，通過促進(jìn)癌基因信號(hào)通路和維持癌癥干細(xì)胞而控制腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。有研究將Sox-2被定義為原癌基因，從而使Sox-2 與腫瘤診斷、治療策略及治療耐藥的關(guān)系等成為研究熱點(diǎn)［20］。

4.1 Sox-2 基因的擴(kuò)增與腫瘤的關(guān)系 一些研究表明，在小細(xì)胞肺癌、惡性膠質(zhì)瘤、食管鱗狀細(xì)胞癌中，存在位于3q26.33 的基因擴(kuò)增峰，而Sox-2 正是定位于此，同時(shí)研究結(jié)果表明，該位點(diǎn)的基因擴(kuò)增對(duì)于肺癌及食管癌細(xì)胞的增殖和錨定非依賴性生長是必須的［20］。

4.2 Sox-2 參與癌癥細(xì)胞的生物學(xué)過程

4.2.1 Sox-2 與細(xì)胞增殖 在Herreros 等［21］的研究中，敲除Sox-2 后，胰腺癌細(xì)胞的增殖受到了明顯的抑制，而在Sox-2 過表達(dá)的細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白3的轉(zhuǎn)錄被誘導(dǎo)從而使細(xì)胞周期順利進(jìn)入S 期，從而推動(dòng)了細(xì)胞增殖周期的進(jìn)展。最近，這一現(xiàn)象也在Hutz 等［22］的針對(duì)于胃癌細(xì)胞的研究中得到了相似的結(jié)果。在Fang 等［23］的研究中，在肺鱗狀細(xì)胞癌中，沉默Sox-2 后，其下游BMP4 上調(diào)，從而抑制了細(xì)胞增殖。然而關(guān)于Sox-2 促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用在直腸癌、胃癌等一些腫瘤的研究中仍然存在爭議［22］。

4.2.2 Sox-2 與凋亡 Jia 等［24］的研究發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌中，Sox-2 過表達(dá)可以通過抑制鈣釋放激活鈣通道調(diào)節(jié)分子1 的表達(dá)，從而抑制鈣池操縱性鈣內(nèi)流最終減少了細(xì)胞凋亡的發(fā)生。同時(shí)，Chen 等［25］發(fā)現(xiàn)，在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中，Sox-2 沉默誘導(dǎo)了凋亡的發(fā)生。另外，在Hutz［22］的研究中，還進(jìn)一步應(yīng)用caspase3/7 分析深入探究了胃癌細(xì)胞AZ-521 的凋亡情況，結(jié)果顯示，48 h 后，Sox-2 抑制的細(xì)胞60%出現(xiàn)凋亡，而對(duì)照組則只有20%～40%的凋亡率。這些研究都證實(shí)，Sox-2 在腫瘤細(xì)胞逃脫凋亡程序中發(fā)揮作用，從而直接促進(jìn)了腫瘤的生長和進(jìn)展。

4.2.3 Sox-2 與細(xì)胞侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移 Girouard等［26］的研究中，黑色素瘤細(xì)胞A2058 在Sox-2 沉默后，侵襲性顯著降低，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)該侵襲性的降低與Sox-2 沉默導(dǎo)致MMP-3 表達(dá)下調(diào)有直接的關(guān)系。另一個(gè)研究在直腸癌細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象，但在直腸癌中，與Sox-2 密切相關(guān)的是MMP-2［27］。此外，在膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，沉默Sox-2 導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的能力顯著下降，而使本來不表達(dá)Sox-2 的膠質(zhì)瘤細(xì)胞株高表達(dá)Sox-2 后則發(fā)現(xiàn)了其侵襲轉(zhuǎn)移細(xì)胞率顯著提高［28］。Wu 等［29］發(fā)現(xiàn)用siRNA 使Sox-2 沉默后，顯著增加了乳腺癌細(xì)胞株MCF7 和ZR751 的侵襲性。在該研究中乳腺細(xì)胞被分為RR和RU，而Sox-2 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲性的現(xiàn)象僅出現(xiàn)在RU 細(xì)胞中。另有一些胃腸道腫瘤中的相關(guān)報(bào)道，也發(fā)現(xiàn)在不同種類腫瘤中，Sox-2 通過調(diào)控不同的下游分子，抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移［30］。Sox-2 在不同腫瘤細(xì)胞增殖的不同作用可能是由于其在腫瘤細(xì)胞中所參與的信號(hào)通路不同從而導(dǎo)致了細(xì)胞的生物學(xué)行為的差異，這些不同結(jié)果的研究也從另一個(gè)角度證實(shí)了Sox-2 影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜性，需要進(jìn)一步探究Sox-2 在特定類型腫瘤中的作用及其分子機(jī)制。

4.2.4 Sox-2 與CSCs CSCs 也稱為腫瘤起始細(xì)胞或癌癥干細(xì)胞樣細(xì)胞，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展與侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用。癌癥干細(xì)胞具有類似于胚胎干細(xì)胞的特性，如無限增殖、自我更新、侵襲性以及多向分化潛能等。因此，維持胚胎干細(xì)胞干細(xì)胞性的Sox-2 在CSCs 生物學(xué)過程中所發(fā)揮的作用受到了越來越多的關(guān)注。2014 年，Vanner 等［31］和Boumahdi等［32］研究指出，Sox-2 陽性CSCs 是腫瘤生長、增殖及分化成為不同癌癥類型的基礎(chǔ)，同時(shí)Sox-2 也與腫瘤治療耐藥密切相關(guān)。

Sussman 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，泛素特異性蛋白酶22對(duì)于干細(xì)胞分化至關(guān)重要，而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Sox-2啟動(dòng)子受到USP22 的抑制，證明Sox-2 表達(dá)的抑制對(duì)于細(xì)胞分化是必須的。此外，有大量研究證實(shí)Sox-2 在CSCs 的自我更新能力的維持中也起到重要作用。在胃癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和肺癌等不同類型腫瘤中均發(fā)現(xiàn)，在Sox-2沉默后，腫瘤細(xì)胞克隆形成明顯減少且凋亡明顯增加［34］。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)在CSCs 自我更新的調(diào)節(jié)中，EGFR 信號(hào)通路是可能位于Sox-2 的上游的重要信號(hào)通路，但是具體的分子機(jī)制，還有待進(jìn)一步研究［10］。而Santini 等［34］的研究中，在黑色素瘤中，Sox-2 受到HH-GLI 信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，轉(zhuǎn)錄因子GLI1 及GLI2 與Sox-2 的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，從而調(diào)節(jié)黑色素瘤的癌癥干細(xì)胞的自我更新。

5 Sox-2 的臨床價(jià)值

Sox-2 在不同的腫瘤中參與多種信號(hào)通路調(diào)節(jié)，發(fā)揮不同的作用，因此對(duì)于不同腫瘤的生長、增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移的影響各不相同，最終表現(xiàn)為不同的臨床結(jié)局。目前的研究主要集中于其與臨床結(jié)局的關(guān)系以及Sox-2 在治療耐藥中的影響，也逐漸有一些關(guān)于治療藥物分子靶點(diǎn)選擇的研究相繼出現(xiàn)。

5.1 Sox-2 與臨床預(yù)后相關(guān) Sox-2 對(duì)不同腫瘤作用的分子機(jī)制不盡相同，且細(xì)胞學(xué)水平研究并不能完全等同于臨床預(yù)后，大量Sox-2 與臨床預(yù)后的關(guān)系的結(jié)果也存在很大差異。Lengerke 等［35］檢測對(duì)95 個(gè)絕經(jīng)后原發(fā)性乳腺癌患者的病理標(biāo)本，對(duì)比結(jié)果顯示:28%的浸潤性乳腺癌及44%的導(dǎo)管原位癌中有Sox-2 的表達(dá)。進(jìn)一步將Sox-2 的表達(dá)進(jìn)行量化分級(jí)，結(jié)果表明，有淋巴結(jié)陽性的標(biāo)本中，Sox-2 的表達(dá)量高于陰性者，Sox-2 的高表達(dá)與腫瘤的大小及淋巴結(jié)的陽性率呈正比。Forghanifard 等［36］發(fā)現(xiàn)Sox-2 高表達(dá)與腫瘤浸潤深度及侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)，同時(shí)與生存率降低相關(guān)。Lu 等［37］用免疫組化法檢測Sox-2 在肺腫瘤中的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，91%的鱗癌和21%的腺癌中有Sox-2 的高度彌漫性表達(dá)。然而，在其他很多針對(duì)于肺癌患者臨床預(yù)后的研究中卻發(fā)現(xiàn)，Sox-2 高表達(dá)的患者生存率更高且具有更好的臨床結(jié)論［38］。這些不同的結(jié)論也說明Sox-2 在不同腫瘤中角色不同，但其深層的分子機(jī)制還需繼續(xù)探究。

5.2 Sox-2 與治療耐藥性相關(guān) 一方面，Sox-2 與某些腫瘤治療耐藥相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)Sox-2 與乳腺癌他莫昔芬的原發(fā)性耐藥相關(guān)［39－40］，而Bareiss等［41］的研究也表明Sox-2 在卵巢癌針對(duì)的CSCs 治療耐藥中發(fā)揮重要作用。另一方面，基于Sox-2 參與多重細(xì)胞信號(hào)通路的事實(shí)，關(guān)注于Sox-2，可能發(fā)現(xiàn)某些靶向治療耐藥后的新靶點(diǎn)。在肺癌中，Dogan等［42］也有相似發(fā)現(xiàn)，在Sox-2 沉默后，肺癌細(xì)胞對(duì)于埃羅替尼的敏感性增加，同時(shí)，PI3K/AKT 抑制劑治療后，Sox-2 的表達(dá)降低;這一結(jié)果提示對(duì)于EGFR突變的腫瘤，Sox-2 可以作為一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。

6 結(jié) 語

Sox-2 作為維持干細(xì)胞性的重要轉(zhuǎn)錄因子，參與復(fù)雜的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路網(wǎng)絡(luò)，通過與其上游、下游分子之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及與一些蛋白之間的相互作用在細(xì)胞的生物學(xué)過程中發(fā)揮作用。Sox-2 本身又受到各種因素在轉(zhuǎn)錄、翻譯及翻譯后水平的調(diào)節(jié)，最終成為有活性的Sox-2 蛋白。它在腫瘤中的作用也越來越受到關(guān)注，不論是在腫瘤發(fā)生、生長、增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移中的作用還是與臨床結(jié)局的關(guān)系都存在很多亟待解決的問題及爭議，需要進(jìn)行大量的研究進(jìn)一步探索。隨著Sox-2 影響腫瘤生物學(xué)行為的深層機(jī)制的揭示，Sox-2 及其在轉(zhuǎn)導(dǎo)通路網(wǎng)絡(luò)中的上游、下游分子及與Sox-2 相互作用的蛋白都有望成為癌癥治療中的新靶點(diǎn)，為腫瘤的治療帶來里程碑式的進(jìn)步。

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