王 霞綜述，王金泉審校

0 引 言

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是由多種病因?qū)е?、涉及多個(gè)臨床學(xué)科的常見(jiàn)的、嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的臨床癥候群。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，AKI 定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷演變［1］，已有大量臨床試驗(yàn)表明因缺乏及早有效的干預(yù)措施，AKI 仍是患者高發(fā)病率和死亡率的重要原因［2］。干預(yù)措施的滯后歸因于缺乏有價(jià)值的AKI 生物標(biāo)記物，這是推動(dòng)新的AKI 生物標(biāo)記物發(fā)現(xiàn)的主要?jiǎng)恿?。大多?shù)AKI 生物標(biāo)記物研究的目標(biāo)定位為發(fā)現(xiàn)所謂的“腎肌鈣蛋白”，經(jīng)過(guò)十余年的深入研究，發(fā)現(xiàn)了若干新的AKI生物標(biāo)記物，包括中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、腎損傷分子1(kidney injury molecule 1，KIM-1)、白介素18(interleukin-18，IL-18)、肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白(liver fatty acid binding protein，L-FABP)，然而這些新的生物標(biāo)記物在大型多中心的臨床試驗(yàn)未能顯示“腎肌鈣蛋白”的診斷價(jià)值，在臨床應(yīng)用中的價(jià)值尚不確切。以暴露受損因素后12 h 內(nèi)組織金屬蛋白酶抑制因子-2(tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP-2)和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7(insulinlike growth factor binding protein，IGFBP-7)的變化預(yù)測(cè)嚴(yán)重AKI 的發(fā)生(按KIDGO 標(biāo)準(zhǔn)2 期或3 期)優(yōu)于NAGL、KIM-1、IL-18 及L-PABP。與“肌鈣蛋白”不同，由于AKI 是由多種病因?qū)е碌囊唤M臨床綜合征，不同AKI 患者其發(fā)病機(jī)制存在明顯差異，單一的AKI 生物標(biāo)記物難以作為AKI 早期診斷、干預(yù)及判斷預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)，也無(wú)法解釋AKI 的異質(zhì)性。對(duì)AKI 生物標(biāo)記物譜的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可以早期診斷、及早干預(yù)、預(yù)測(cè)對(duì)治療的反應(yīng)及預(yù)后。從某種程度上，AKI 生物標(biāo)記物更多的類(lèi)似于腫瘤生物學(xué)標(biāo)記物，腫瘤領(lǐng)域生物標(biāo)記物已經(jīng)應(yīng)用于靶向治療和預(yù)測(cè)對(duì)治療的反應(yīng)。了解AKI 生物標(biāo)記物的意義及監(jiān)測(cè)生物標(biāo)記物譜的動(dòng)態(tài)變化，有利于對(duì)特定的患者及早進(jìn)行干預(yù)，甚至可利用標(biāo)記物進(jìn)行靶向治療。

1 定義演變及其意義

早在1796 年，Morgagni 提出了“少尿”的概念［3］。1951 年Smith 等［4］提出“急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)”概念，從病理、生理、臨床對(duì)ARF 進(jìn)行了全面的描述。2002 年急性透析質(zhì)量指導(dǎo)組提出的RIFLE 分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，多個(gè)流行病學(xué)調(diào)查及臨床研究均證實(shí)RIFLE 標(biāo)準(zhǔn)有較好的可操作性、敏感性和特異性，尤其對(duì)于危重患者，RIFLE標(biāo)準(zhǔn)有助于早期發(fā)現(xiàn)和診斷AKI，AKI 分級(jí)診斷對(duì)臨床預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值。但RIFLE 標(biāo)準(zhǔn)是以腎小球?yàn)V過(guò)率或血清肌酐變化、尿量為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行劃分，未考慮年齡、性別、種族等因素對(duì)血清肌酐的影響［6-7］。2005 年急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)專(zhuān)家組在RIFLE 基礎(chǔ)上建立了AKIN 標(biāo)準(zhǔn)［8］。AKIN診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了AKI 的診斷時(shí)間窗為48 h，并以尿量作為判斷指標(biāo)之一，使早期干預(yù)成為可能，但預(yù)測(cè)危重患者死亡的能力并未提高。2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO)發(fā)布了AKI 臨床實(shí)踐指南［9］，其診斷仍主要依賴(lài)于血清肌酐、尿量的變化，但血清肌酐異常并不是AKI 的一個(gè)敏感和精確指標(biāo)，受體重、種族、年齡、性別、肌肉量、蛋白質(zhì)的攝入量和藥物等因素影響。尿量更易受到容量狀態(tài)、藥物等非腎性因素影響。故血清肌酐和尿量的輕微波動(dòng)可能只是病理生理變化引起腎臟適應(yīng)性改變，而并非腎臟損傷所致。與之相類(lèi)似的是心功能下降也并非均由急性冠脈綜合癥引起，也可能是源于心動(dòng)過(guò)緩或容量不足。有學(xué)者認(rèn)為AKI 和心臟病發(fā)作同樣隸屬于急診醫(yī)學(xué)的范疇［10］。急性冠狀動(dòng)脈綜合征或心肌梗死臨床上可出現(xiàn)嚴(yán)重的胸痛、心律失常、心力衰竭、休克甚至死亡等嚴(yán)重后果，及早積極干預(yù)對(duì)改善預(yù)后有重要的意義。急性心肌梗死臨床診斷的最好標(biāo)記物是肌鈣蛋白Ⅰ。臨床出現(xiàn)心絞痛癥狀的患者，同時(shí)出現(xiàn)肌鈣蛋白Ⅰ敏感及特異性升高，結(jié)合特異性心電圖改變，就可早期診斷為心肌梗死。與典型心肌梗死不同的是AKI缺乏典型的癥狀和體征，盡管AKI 易感因素(例如高齡、慢性疾病基礎(chǔ))和暴露的環(huán)境因素(膿毒血癥、射線相關(guān))明確，臨床醫(yī)師仍難以建立一個(gè)可靠的評(píng)估方法。近期的研究表明亞臨床AKI 不適用于AKI 診斷［11］。肌鈣蛋白可以用于評(píng)估無(wú)臨床癥狀的冠心病心絞痛發(fā)作，有學(xué)者提出尋找“腎的肌鈣蛋白”，以其作為AKI 生物學(xué)標(biāo)記物，參考急性冠狀動(dòng)脈綜合癥可以將AKI 相應(yīng)地分為:亞臨床AKI 或僅生物學(xué)標(biāo)記物升高而無(wú)肌酐升高AKI(參考非ST 段抬高的心肌梗死)和生物學(xué)標(biāo)記物升高伴有顯著的血清肌酐升高、尿量變化(參考ST段抬高的心肌梗死)。提出腎絞痛的概念就是希望提供一個(gè)類(lèi)似心絞痛診斷平臺(tái)，以利于AKI 的及早識(shí)別［12］。

2 急性腎損傷標(biāo)記物

20 世紀(jì)50 年代，腫瘤學(xué)領(lǐng)域已利用生物標(biāo)記物作為靶向治療，并預(yù)測(cè)對(duì)治療的反應(yīng)。心臟病治療的進(jìn)展在于應(yīng)用心肌缺血的敏感及特異性標(biāo)記物，早期干預(yù)治療已大幅度降低患者死亡率。臨床常用肌鈣蛋白Ⅰ評(píng)估高危胸痛患者的病情及干預(yù)治療的療效，這一模型也可能適用于AKI。20 世紀(jì)90年代，對(duì)于AKI 標(biāo)記物的研究主要集中在發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證新的預(yù)測(cè)腎功能損傷前變化，輔助診斷和鑒別診斷AKI 的標(biāo)記物即所謂的“腎臟肌鈣蛋白Ⅰ”，如NGAL、KIM-1、IL-18、L-FABP、TIMP-2、IGFBP-7 這些新型生物標(biāo)記物能更早的發(fā)現(xiàn)AKI，并能不同程度的預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。

2.1 NGAL NAGL 是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白超家族的成員之一，相對(duì)分子質(zhì)量為25 000，在生理狀態(tài)下，中性粒細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、支氣管上皮黏液細(xì)胞等分泌少量NGAL。在缺血或中毒性腎損傷動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)損傷或中毒后腎間質(zhì)NAGL轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)均顯著升高，在腎損傷3 h 后尿液中NAGL 濃度開(kāi)始升高，在損傷6 h NAGL 濃度達(dá)到峰值，研究表明腎損傷5 d 后尿NAGL 仍持續(xù)處于高水平。同時(shí)，AKI 時(shí)肝合成NAGL 增加，導(dǎo)致血NAGL濃度升高。NAGL 可從腎小球?yàn)V過(guò)，在近端腎小管重吸收。血和尿液NAGL 檢測(cè)可以預(yù)測(cè)AKI發(fā)生、發(fā)展。

NGAL 是一種載鐵蛋白，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性?shī)Z取螯合物中的鐵，與鐵載體結(jié)合形成NAGL-鐵載體-鐵復(fù)合物，轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞內(nèi)的鐵進(jìn)入近端腎小管上皮細(xì)胞，阻止細(xì)菌對(duì)鐵的吸收，從而抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。此外研究發(fā)現(xiàn)NAGL 參與原始腎臟的發(fā)育，輸尿管芽細(xì)胞分泌的NAGL 促進(jìn)后腎間充質(zhì)細(xì)胞向上皮細(xì)胞分化，其中NAGL-鐵載體-鐵復(fù)合物對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育起關(guān)鍵作用。研究證實(shí)NGAL 還具有腎臟保護(hù)作用［13］。對(duì)腎缺血再灌注的小鼠模型研究證實(shí)，在缺血前或再灌注1 h 內(nèi)注射重組NGAL 后，腎小管急性損傷明顯減輕。推測(cè)保護(hù)機(jī)制為NGAL 具有轉(zhuǎn)鐵蛋白活性，使鐵被近端腎小管上皮細(xì)胞攝取，進(jìn)而刺激缺血性損傷后的腎小管上皮細(xì)胞再生。此外NGAL-鐵載體-鐵復(fù)合物還可上調(diào)血紅素加氧酶的活性，防止細(xì)胞損傷，抑制細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)。

2.2 KIM-1 KIM-1 是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為38 700，在正常腎組織中幾乎不表達(dá)，而在缺血-再灌注腎損傷48 h 后高度表達(dá)，其胞外段可在基質(zhì)金屬蛋白酶的作用下在跨膜區(qū)附近裂解并釋放出可溶性片段，由尿液排出，故尿KIM-1 能夠反映腎組織KIM-1 的表達(dá)水平，表達(dá)水平與近端腎小管上皮細(xì)胞損傷嚴(yán)重程度相關(guān)，且靈敏度和特異性高，可早期預(yù)測(cè)近端腎小管上皮細(xì)胞損傷。

研究發(fā)現(xiàn)KIM-1 作為磷脂酰絲氨酸受體，在吞噬細(xì)胞表型的上皮細(xì)胞表達(dá)，這種上皮細(xì)胞可以吞噬凋亡小體和壞死細(xì)胞，參與AKI 后腎修復(fù)和腎小管上皮細(xì)胞的再生［14］。AKI 損傷2 ～3 d 后尿液KIM-1 濃度才達(dá)峰值，這一延遲效應(yīng)與KIM-1 在分子、細(xì)胞生物學(xué)作用起的作用相一致。藥物干預(yù)可通過(guò)KIM-1 有效清除損傷腎小管上皮細(xì)胞，使患者獲益。抑制KIM-1 的脫落可延長(zhǎng)上皮細(xì)胞的存活，增加膜結(jié)合KIM-1 的數(shù)量，促進(jìn)壞死腎小管上皮細(xì)胞碎片的清除，基質(zhì)金屬蛋白酶-3 介導(dǎo)的KIM-1 快速脫落可抑制膜結(jié)合的KIM-1 的表達(dá)［15］。目前認(rèn)為KIM-1 脫落可以通過(guò)p38 絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路促進(jìn)生長(zhǎng)因子產(chǎn)生，參與細(xì)胞的增殖和修復(fù)。故尿液KIM-1 濃度檢測(cè)有可能用于區(qū)分AKI 的進(jìn)展期、穩(wěn)定期和恢復(fù)期。在KIM-1 低濃度(或者正處于上升階段尚未達(dá)峰值)時(shí)，干預(yù)治療可減輕腎損傷進(jìn)展，而在KIM-1 高濃度時(shí)促進(jìn)腎功能恢復(fù)的治療可能使患者獲益，與之相似，有針對(duì)性地治療功能障礙的線粒體和促進(jìn)線粒體的生物學(xué)發(fā)生也是修復(fù)受損腎臟上皮細(xì)胞至關(guān)重要的過(guò)程［16］。

但有關(guān)KIM-1 對(duì)AKI 預(yù)后評(píng)估的臨床研究不盡如意，因?yàn)槟蛞褐蠯IM-1 濃度升高僅提示損傷或損傷后修復(fù)，無(wú)法精確的區(qū)分AKI 是處于加重階段，還是處于恢復(fù)階段。但KIM-1 聯(lián)合其他AKI 標(biāo)記物檢測(cè)將提高其預(yù)測(cè)價(jià)值［17］。

2.3 IL-18 IL-18 相對(duì)分子質(zhì)量22 000，是促炎細(xì)胞因子，腎缺血-再灌注、甘油注射及順鉑誘導(dǎo)腎損傷后，通過(guò)半胱氨酸蛋白酶-1 依賴(lài)性介導(dǎo)IL-18 的數(shù)量增加。在半胱天冬氨酸蛋白酶-1 作用下激活，參與炎癥和免疫反應(yīng)。腎小管上皮細(xì)胞是半胱天冬氨酸蛋白酶-1 和IL-18 的重要來(lái)源，當(dāng)受到缺血等刺激后，IL-18 前體迅速表達(dá)并被半胱天冬氨酸蛋白酶-1 激活，參與腎損傷和修復(fù)過(guò)程。

成熟的IL-18 通過(guò)IL-18 受體或輔助蛋白樣異二聚體促進(jìn)炎癥。AKI 后，IL-18 可上調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)通路，誘導(dǎo)其他炎癥介質(zhì)包括腫瘤壞死因子α、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、MCP-2，促進(jìn)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)腎間質(zhì)。

鑒于IL-18 在AKI 進(jìn)展期發(fā)揮明顯的促炎作用，促使AKI 進(jìn)一步惡化，故可以將IL-18 作為靶向生物標(biāo)記物，用于AKI 的治療。對(duì)AKI 動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)IL-18 的靶向治療可減輕腎損傷，預(yù)處理外源性IL-18 藕聯(lián)蛋白對(duì)缺血-再灌注損傷AKI動(dòng)物模型具有腎保護(hù)作用。但目前尚無(wú)在人類(lèi)腎損傷后，給予IL-18 能減輕損傷的文獻(xiàn)報(bào)道。因?yàn)樵谀I損傷6 h 后尿液IL-18 才開(kāi)始升高，在腎損傷12 ～18 h 后IL-18 濃度才達(dá)峰值，故需要在腎損傷6 h內(nèi)給予抗IL-18 治療，抗IL-18 的療效還需臨床驗(yàn)證。文獻(xiàn)報(bào)道心臟手術(shù)后0 ～6 h 后尿液IL-18 濃度＞60 pg/mL，預(yù)測(cè)成人發(fā)展為重度AKI 的敏感性為54%，特異性為82%，故尿液IL-18 濃度60 pg/mL作為抗IL-18 治療的切點(diǎn)比較合理，在低于此閾值濃度干預(yù)可能不能使患者獲益［18］。

2.4 L-FABP L-FABP 相對(duì)分子質(zhì)量14 000，近端腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)，L-FABP 可結(jié)合長(zhǎng)鏈脂肪酸，促進(jìn)新陳代謝和抗氧化作用，是腎保護(hù)性蛋白。對(duì)心臟手術(shù)后進(jìn)展至AKI 患者和尿液L-FABP 檢測(cè)，結(jié)果顯示術(shù)后6 h 尿液L-FABP 升高，并達(dá)峰值［19］。人L-FABP 基因含低氧誘導(dǎo)因子1a 反應(yīng)元素，故缺氧可誘導(dǎo)L-FABP 基因表達(dá)［20］。研究發(fā)現(xiàn)腎移植受者，移植后L-FABP 的排泄與移植腎缺血時(shí)間顯著相關(guān)。小鼠腎不表達(dá)L-FABP，將人L-FABP基因的DNA 包括啟動(dòng)子整合至小鼠基因組，對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，人L-FABP 表達(dá)減少與腎缺血-再灌注損傷嚴(yán)重程度相關(guān)，證實(shí)L-FABP可以結(jié)合脂質(zhì)過(guò)氧化物，促進(jìn)從胞質(zhì)到小管腔內(nèi)再分布，從而保護(hù)由活性氧導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷。

日本已批準(zhǔn)L-FABP 檢測(cè)用于指導(dǎo)臨床干預(yù)AKI 高?；颊?。尿L-FABP 可以反眏腎臟對(duì)缺血缺氧的反應(yīng)，尿L-FABP 濃度升高可預(yù)測(cè)造影劑介導(dǎo)的AKI。對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者的研究發(fā)現(xiàn)，尿液L-FABP 檢測(cè)可以預(yù)測(cè)1 周內(nèi)AKI 發(fā)生，AUC高達(dá)0.7?；€L-FABP 濃度越高，發(fā)生AKI 的風(fēng)險(xiǎn)越高［21］。檢測(cè)L-FABP 可以用于鑒別AKI 高危患者，增加或強(qiáng)化L-FABP 的表達(dá)可使患者獲益。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator activated receptor alpha，PPAR-α)可上調(diào)L-FABP基因表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)PPAR-α 激動(dòng)劑可減輕順鉑誘導(dǎo)和缺血-再灌注介導(dǎo)的AKI。有報(bào)道貝特類(lèi)藥物(PPAR-α 激動(dòng)劑)可以增加AKI 風(fēng)險(xiǎn)，因而L-FABP作為AKI 新的生物標(biāo)記物，指導(dǎo)AKI 治療，目前仍存在爭(zhēng)議［22］。

2.5 TIMP-2 在缺血性損傷后TIMP 可不依賴(lài)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)，誘導(dǎo)G1 細(xì)胞周期停止，從而阻止細(xì)胞凋亡，因而可以為新的AKI 標(biāo)記物，TIMP-2 可以有效預(yù)測(cè)2 ～3 期AKI(KDIGO 標(biāo)準(zhǔn))的發(fā)生(AUC=0.79)。

研究還發(fā)現(xiàn)，在AKI 時(shí)TIMP-2 可能擔(dān)任更多復(fù)雜的角色:①在同一細(xì)胞系研究表明TIMP-2 藕聯(lián)整聯(lián)蛋白α3β1 可通過(guò)蛋白酪氨酸磷酸酶1(Shp-1)介導(dǎo)活化酪氨酸激酶-生長(zhǎng)因子受體。②在某些情況下可促進(jìn)細(xì)胞增殖。在旁分泌信號(hào)刺激下，后腎輸尿管芽分泌TIMP-2，可以不依賴(lài)MMP 途徑，作用于后腎間質(zhì)發(fā)揮抗凋亡和抗增殖作用。③同時(shí)，作為MMP 抑制劑，TIMP-1 可負(fù)向調(diào)節(jié)輸尿管芽分支。TIMP-2 參與活化MMP-2，后者可促進(jìn)腎缺血-再灌注損傷修復(fù)。以往的研究證實(shí)TIMP-2 有保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞和促進(jìn)修復(fù)的作用。TIMP-2 對(duì)AKI 確切的作用機(jī)制仍不甚清楚，因而目前尚不清楚如何解釋TIMP-2 在AKI 中的作用機(jī)制和治療效果。

2.6 IGFBP-7 IGFBP-7 也稱(chēng)為IGFBP-rP1、MAC25(meningioma-associatedc DNA)、腫瘤衍生黏附因子、血管調(diào)節(jié)素、前列環(huán)素刺激因子。相對(duì)分子質(zhì)量為29 000，主要作為腫瘤抑制因子和細(xì)胞衰老調(diào)節(jié)因子，是在體內(nèi)廣泛表達(dá)的分泌性糖蛋白［23］。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)尿IGFBP-7 升高可以預(yù)測(cè)中-重度AKI(KDIGO標(biāo)準(zhǔn)AKI2 ～3 期)的發(fā)生(AUC=0.76)［24］。隨后一項(xiàng)小樣本的研究發(fā)現(xiàn)，尿液IGFBP-7可作為7 d內(nèi)AKI 未能緩解預(yù)測(cè)因子，對(duì)預(yù)后的評(píng)估優(yōu)于NAGL［25］。體外研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌和乳腺癌細(xì)胞系表達(dá)的IGFBP-7 可以誘導(dǎo)G1 細(xì)胞期停止和衰老，且IGFBP-7 效應(yīng)由P21 和P53 表達(dá)上調(diào)及抑制絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)［26］。有學(xué)者提出腎小管上皮細(xì)胞損傷后分泌IGFBP-7，通過(guò)誘導(dǎo)周?chē)婊罴?xì)胞G1 細(xì)胞期停止，上調(diào)P21 和P53 的表達(dá)，減輕腎損傷［24］。此外，類(lèi)胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)可提高腎臟灌注，增加腎小球?yàn)V過(guò)率，而IGFBP-7作為IGF-1 受體拮抗劑［27］，其升高可能導(dǎo)致腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，加重腎損傷。

IGFBP-7 為IGF-1 受體拮抗劑，在AKI 動(dòng)物模型，損傷5 h 后給予IGF-1 可通過(guò)增加近端腎小管上皮細(xì)胞的數(shù)量從而減輕AKI 程度，促進(jìn)腎功能恢復(fù)。而重組人IGF-1 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未能證實(shí)可以使AKI 患者獲益，進(jìn)一步分析可能與干預(yù)時(shí)機(jī)及IGF-1 介導(dǎo)的低血壓有關(guān)。未來(lái)可以開(kāi)展探索性研究，利用IGFBP-7 來(lái)預(yù)測(cè)IGF-1 療效，如依據(jù)尿液IGFBP-7 濃度來(lái)滴定IGF-1 劑量。

盡管目前已發(fā)現(xiàn)多種AKI 生物標(biāo)記物，但已有的研究尚不能提供強(qiáng)有力的“腎臟肌鈣蛋白”用于AKI 診斷。AKI 生物標(biāo)記物如NGAL、KIM-1、IL-18、L-FABP、TIMP-2 及IGFBP-7 與“肌鈣蛋白”不同，從分子和細(xì)胞水平反應(yīng)來(lái)說(shuō)，可能更接近癌癥生物標(biāo)記物。為了闡明AKI 事件時(shí)的整個(gè)分子細(xì)胞生物學(xué)變化，TRIBE-AKI 研究分析出在每個(gè)AKI時(shí)間點(diǎn)不種生物標(biāo)記物中位數(shù)濃度及在不同AKI分期的趨勢(shì)［28］。根據(jù)這些推論的數(shù)據(jù)，提出了AKI的“整合生物標(biāo)記物”模型，它展示了新的AKI 生物標(biāo)記物的在AKI 發(fā)展過(guò)程中的作用。在第一階段(損傷起始期)，損傷發(fā)生時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)率急劇下降，繼而腎血流動(dòng)力學(xué)改變及炎癥損傷，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡和壞死。在AKI 發(fā)展階段，AKI 可有輕度向重度發(fā)展。既往研究表明IL-18 可通過(guò)促炎效應(yīng)加重腎損傷。作為IGF-1 拮抗劑，IGFBP-7也參與AKI 進(jìn)展。與IL-1 不同，NAGL 和IGFBP-7 通過(guò)抗凋亡和抗氧化機(jī)制減輕腎損傷。在損傷修復(fù)期，GFR 維持穩(wěn)定，KIM-1 促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞增殖，NAGL 和TIMP-2 同樣有促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞增殖的作用，重建具正常生理的功能細(xì)胞，損傷修復(fù)在損傷2 ～3 d 后啟動(dòng)，持續(xù)1 周左右。推動(dòng)AKI 向CKD轉(zhuǎn)變新的AKI 標(biāo)記物尚不清楚。

3 改善AKI 預(yù)后的措施

研究表明AKI 是導(dǎo)致死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多種因素參與危重患者AKI 發(fā)生。這些危險(xiǎn)因素包括高齡、糖尿病、肝硬化/肝衰竭、充血性心力衰竭、慢性腎臟病、血容量不足、膿毒血癥、體外循環(huán)的時(shí)間、腎毒性藥物。其他生化學(xué)因素包括IL-6，纖溶酶原激活物抑制劑-1 和腫瘤壞死因子受體。故可通過(guò)以下措施，早期認(rèn)識(shí)AKI、通過(guò)一系列干預(yù)、加強(qiáng)護(hù)理及提高公眾的認(rèn)識(shí)，從而改善患者的預(yù)后。①篩選AKI 的高危人群，明確已存在的風(fēng)險(xiǎn)因素，制定有效的預(yù)防策略;②密切監(jiān)測(cè)腎損傷生物標(biāo)記物，鑒別亞臨床AKI;③已發(fā)生的AKI，避免使用腎毒性藥物，選擇合適的藥物及劑量，積極尋找病因;④支持治療:控制鈉鹽攝入、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，必要時(shí)盡早行腎臟替代治療;⑤在AKI 恢復(fù)期，避免其他因素加用腎損傷如腎替代治療過(guò)程中的低血壓，評(píng)估AKI 預(yù)后及預(yù)防措施的效應(yīng)。

4 結(jié) 語(yǔ)

AKI 是常見(jiàn)的臨床綜合征，早期診斷、早期干預(yù)可改善患者的預(yù)后。隨著對(duì)AKI 致病及進(jìn)展機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，多種新的生物標(biāo)記物及其這些生物標(biāo)記物在AKI 發(fā)生、發(fā)展中的作用及對(duì)治療和預(yù)后的指導(dǎo)價(jià)值的意義被逐漸闡明，在此基礎(chǔ)上提出了AKI 的“整合生物標(biāo)記物”模型。臨床可應(yīng)用這些生物標(biāo)記物的整體的動(dòng)態(tài)變化，預(yù)測(cè)AKI 發(fā)生、及早診斷和及早制定相應(yīng)的治療及護(hù)理策略，從而改善AKI 的預(yù)后。

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