何 威綜述，夏正坤，高春林審校

0 引 言

遺傳性腎病，是指胎兒出生前因染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異?；蚧蛲蛔兌鴮?dǎo)致的腎病。近年來，隨著遺傳學(xué)技術(shù)和分子生物學(xué)的日益發(fā)展，遺傳性腎病的診斷率逐年升高。由于遺傳性腎病發(fā)病隱匿、臨床表現(xiàn)多樣、藥物治療效果不佳等問題，臨床醫(yī)師易漏診或誤診，且預(yù)后較差，患兒多進(jìn)展至終末期腎功能不全。目前已知的遺傳性腎病種類繁多，對于其分類迄今尚無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)Morgan 等［1］對遺傳性腎病的認(rèn)識，大致可將遺傳性腎病分為遺傳性腎小球疾病、遺傳性腎小管及間質(zhì)疾病、腎結(jié)構(gòu)異常、代謝病、錯構(gòu)瘤等。其中常見的遺傳性腎小球疾病主要包括Alport 綜合征(Alport syndrome，AS)、遺傳性腎病綜合征、薄基膜病等。文中主要就AS 和遺傳性腎病綜合征的發(fā)病機(jī)理、臨床特點(diǎn)、診斷及治療作一綜述。

1 AS

1.1 發(fā)病機(jī)制 1927 年Alport［2］首次對該病進(jìn)行詳細(xì)描述，認(rèn)為耳聾與腎炎相伴并非巧合，而是一種臨床綜合征，并發(fā)現(xiàn)其中1 例患者出現(xiàn)眼部病變。隨著研究的進(jìn)展，1961 年Williamson［3］將本病正式命名為AS。AS 是由編碼腎小球基膜Ⅳ型膠原α 鏈的基因突變導(dǎo)致，目前COL4A5 基因突變已有1900種被發(fā)現(xiàn)［4］。Ⅳ型膠原分子是由3 條α 鏈組成三螺旋結(jié)構(gòu)的蛋白，至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)6 種α 鏈(α1 ～α6)，由COL4A1-A6 分別編碼。6 種α 鏈(Ⅳ)僅可形成3 種稱為前體的三螺旋分子，即α1.α1.α2(Ⅳ)、α3.α4.α5(Ⅳ)、α5.α5.α6(Ⅳ)［5］。這些前體通過分子間的交互作用形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，在不同組織中的側(cè)重表達(dá)不同。α1.α1.α2(Ⅳ)三螺旋分子存在于所有的基膜中;在腎中α3.α4.α5(Ⅳ)三螺旋分子存在于腎小球基膜(glomerular basement membrane，GBM)、Bowman 囊和遠(yuǎn)端腎小管及集合管的基膜，但不存在于系膜和血管基膜，其余在肺、睪丸、耳蝸及眼部亦有表達(dá);α5.α5.α6(Ⅳ)三螺旋分子在腎中只表達(dá)于Bowman 囊和遠(yuǎn)端腎小管及集合管的基膜，并表達(dá)于皮膚、平滑肌和食管。在皮膚基膜中，除表達(dá)α1.α1.α2(Ⅳ)外，α5.α5.α6(Ⅳ)三螺旋分子呈線性表達(dá)，皮膚組織中無α3.α4.α5(Ⅳ)三螺旋分子表達(dá)［6］。AS 是一種遺傳異質(zhì)性疾病，遺傳方式有3 種類型，最常見為X 連鎖顯性遺傳型AS(X-linked dominant inheritance alport syndrome，XLAS)，約占病例數(shù)的85%，是由編碼α5 鏈的COL4A5 基因突變引起［7］，病變基因位于X 染色體長臂中部Xq21-q22;其次是常染色體隱性遺傳型AS(autosomal recessive inheritance alport syndrome，ARAS)，約占病例數(shù)的15%，其致病基因是COL4A3或COL4A4 基因［8］，這些基因定位于常染色體2q35-q37;罕見的有常染色體顯性遺傳，致病基因亦是COL4A3 或COL4A4 基因，最新報導(dǎo)指出常染色體顯性遺傳可能并不發(fā)生［9］。

1.2 臨床特點(diǎn) AS 的主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)鏡下或肉眼血尿、高頻神經(jīng)性耳聾、晶體及眼底改變、進(jìn)行性腎功能衰竭。AS 多在10 歲前發(fā)病，至青春期部分患兒發(fā)展為終末期腎?。?0］。由于基因突變方式各異，致使臨床表現(xiàn)、病變發(fā)生時間、發(fā)生概率及預(yù)后因人而異。XLAS 患兒由于編碼Ⅳ膠原α5 鏈的COL4A5 基因突變，導(dǎo)致α5 鏈免疫熒光缺失或不連續(xù)分布，使三螺旋分子立體結(jié)構(gòu)構(gòu)成障礙并易于降解，故引起α3、α4 鏈亦表達(dá)異常;而ARAS 患兒病理主要表現(xiàn)為α3、α4 鏈表達(dá)異常，相對于XLAS，ARAS 患兒臨床表現(xiàn)較輕［11］。另外由于XLAS 女性患者2 條X 染色體等位基因均有表達(dá)(包括正常和異?；虍a(chǎn)物)，屬于X 染色體基因表達(dá)產(chǎn)物的嵌合體，導(dǎo)致其與男性患者臨床、病理特征及預(yù)后有所差異，作為α5 基因半合子遺傳的男性，臨床表現(xiàn)較女性重，普遍認(rèn)為更早進(jìn)入終末期腎病。亦有研究認(rèn)為XLAS 的男性患者與女性患者基膜的Ⅳ膠原組成不同而導(dǎo)致男女性別臨床表現(xiàn)不同，XLAS 男性患兒GBM 完全不表達(dá)Ⅳ膠原α5 鏈，同時伴α3 及α4 鏈完全不表達(dá);而女性患者GBM 的α3 鏈及α4鏈減弱表達(dá)或α5 鏈出現(xiàn)馬賽克樣改變，僅少數(shù)患者Ⅳ膠原α3 鏈、α4 鏈及α5 鏈完全不表達(dá)［12］。同一XLAS 家族內(nèi)男性患者臨床表現(xiàn)及進(jìn)展過程極為相似，而XLAS 女性患者臨床表現(xiàn)差別較大，如同一家系基因型完全相同的姐妹，臨床表型可以截然不同，考慮與COL4A5 突變mRNA 及基膜α5(Ⅳ)鏈的表達(dá)量相關(guān)，而COL4A5 突變mRNA 及基膜α5(Ⅳ)鏈的表達(dá)量不同的機(jī)制可能與X 染色體失活有關(guān)，其他表觀遺傳學(xué)調(diào)控方式也可能參與其中［13］。而ARAS 患者并未顯示有性別差異。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) Flinter 等［14］提出了4 項(xiàng)診斷指標(biāo):①血尿或慢性腎功能衰竭家族史;②腎活檢電鏡檢查有典型改變;③進(jìn)行性感音神經(jīng)性耳聾;④眼部病變。符合上述4 項(xiàng)中的3 項(xiàng)便可診斷為AS。該診斷標(biāo)準(zhǔn)得到了廣泛和長久的應(yīng)用，但其并不能確診AS，也不能提示遺傳型。Gregory 等［15］在綜合前人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上提出診斷AS 的10 條標(biāo)準(zhǔn)，但因?yàn)樵撛\斷標(biāo)準(zhǔn)略顯繁瑣復(fù)雜，所以尚未被廣泛采納及應(yīng)用。

目前研究認(rèn)為較為可靠及可行的診斷方法為［16］:①腎活檢電鏡檢查可見GBM 出現(xiàn)特異性的超微病理變化(GBM 出現(xiàn)特異性的超微病理變化指基膜出現(xiàn)廣泛的薄厚不均、致密層分裂甚至斷裂、致密層呈網(wǎng)籃狀改變以及基膜有不規(guī)則的內(nèi)、外輪廓等);②皮膚基膜α5(Ⅳ)鏈及腎組織基膜α(Ⅳ)鏈表達(dá)異常，皮膚基膜α5(Ⅳ)鏈和(或)GBM α3-5(Ⅳ)鏈染色陰性或間斷陽性，可診斷為XLAS;皮膚基膜α5(Ⅳ)鏈染色正常，GBM α3-5(Ⅳ)鏈染色陰性，腎小囊α5(Ⅳ)鏈染色陽性，可診斷為ARAS;③COL4A5/3/4 基因突變［16］。部分AS 患者基膜α(Ⅳ)鏈表達(dá)正?；蚧う?Ⅳ)鏈染色陽性，此類患者約占30%，其原因或機(jī)制尚未明確，推測是由于某些突變可能對α(Ⅳ)鏈的結(jié)構(gòu)和功能影響不大［17］，因此基膜α(Ⅳ)鏈染色結(jié)果正常不足以作為排除AS 的證據(jù)。對于AS 而言，臨床表型以及腎、皮膚的Ⅳ型膠原染色及電鏡檢查僅為診斷提供輔助信息，確診該病最可靠的標(biāo)準(zhǔn)是基因診斷。

1.4 治療進(jìn)展 AS 目前尚無特異性的根治措施，對癥治療主要包括:有效控制危險因素，積極治療高血壓、控制蛋白尿，糾正病理生化異常，其目的是延緩腎病進(jìn)展。AS 伴蛋白尿提倡使用血管緊張素抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)，可減輕蛋白尿和腎纖維化程度，有研究認(rèn)為若在癥狀出現(xiàn)前就使用ACEI 可增強(qiáng)療效［18］。另外血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)的作用與ACEI 類似，ACEI 及ARB 在多種腎小球疾病中降低蛋白尿的作用已得到公認(rèn)。對于免疫抑制劑方面，當(dāng)屬環(huán)孢素A(cyclosporine A，CsA)的應(yīng)用最受矚目，但其應(yīng)用尚存在爭議。Callis 等［19］首次報導(dǎo)應(yīng)用環(huán)孢素治療8 例AS 患者，結(jié)果顯示在控制蛋白尿與長期保持腎功能穩(wěn)定方面取得顯著療效。Massella 等［20］通過對15 例AS 長達(dá)3.5 年的追訪，提示環(huán)孢素對減低AS 患者蛋白尿的療效是暫時的;亦有研究提示環(huán)孢素對腎有明顯的毒性損害［21］。因此目前使用CsA 治療AS 應(yīng)謹(jǐn)慎并嚴(yán)密監(jiān)測腎功能。近年來，隨著進(jìn)一步深入AS 在基因突變、發(fā)病機(jī)制及遺傳方式等方面的研究，其治療方面也得到相應(yīng)的進(jìn)展。作為一種基因突變引起的遺傳性疾病，基因治療可從根本上治愈AS，越來越多的研究者把目光集中于AS 的基因治療，理論上可行的方法主要有基因轉(zhuǎn)移和基因修復(fù)，但由于基因轉(zhuǎn)染率低、轉(zhuǎn)染基因不能持續(xù)表達(dá)、批量和商品化制備轉(zhuǎn)染基因受限等技術(shù)問題，使基因治療仍處在探索階段，另外對于延緩腎功能不全、阻斷腎纖維化機(jī)制的研究，血管肽酶抑制劑、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、腫瘤壞死因子拮抗劑、CC 趨化因子受體-1 抑制劑、MicroRNA-21 抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶-12 抑制劑等新型藥物也有望成為AS 的多樣化治療手段及方法［22－25］。

對于進(jìn)展到慢性腎功能衰竭晚期階段的AS 患者，需進(jìn)行腎替代治療，包括透析治療和腎移植。有研究觀察AS 患者腎移植后10 年存活率可達(dá)80%以上［26］，其中移植失敗的主要原因是慢性移植物腎病，其次是急性排斥反應(yīng)。少數(shù)患者(＜10%)移植后可出現(xiàn)抗GBM 抗體介導(dǎo)的腎病，在術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑可防止其發(fā)生［27］。

2 遺傳性腎病綜合征

2.1 發(fā)病機(jī)制 遺傳性腎病綜合征是指由于腎小球?yàn)V過屏障組成蛋白的編碼基因或其他相關(guān)基因突變所導(dǎo)致的腎病綜合征。根據(jù)有無家族史分為家族性和散發(fā)性;根據(jù)發(fā)病年齡可以分為先天性(生后3個月內(nèi)發(fā)病)、嬰兒型(生后4 ～12 個月發(fā)病)、兒童型(兒童期發(fā)病)、青少年型及成人型腎病綜合征;根據(jù)有無其他系統(tǒng)受累分為非系統(tǒng)性(孤立性)和系統(tǒng)性腎病綜合征。目前約18 個與遺傳性腎病綜合征有關(guān)的基因被克隆、定位［28］。這些基因的編碼蛋白大多為腎小球裂孔隔膜蛋白分子(如NPSH1、NPSH2、KIRREL)、足細(xì)胞分子骨架蛋白(如ACTN4、CD2AP、TRCP6);一些突變基因編碼的蛋白為腎小球基膜結(jié)構(gòu)分子(如LAMB2、ITGB4);一些突變基因編碼是足細(xì)胞發(fā)育和維持功能所必需的轉(zhuǎn)錄因子或蛋白酶(如WT1、LMX1B、PLCE1、GLA);還有一些基因編碼產(chǎn)物為溶酶體(SCARB2)、線粒體(COQ2、PDSS2、MTTL1)蛋白或DNA 核小體重組調(diào)節(jié)子(SMARCAL1)。腎小球毛細(xì)血管壁自內(nèi)而外有3 層屏障:有窗孔的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，GBM，足突及覆蓋于足突裂隙間的裂孔隔膜(slit diaphragm，SD)。由于GBM 限制了大分子血漿蛋白和帶負(fù)電荷的蛋白，故對腎小球?yàn)V過屏障起重要作用。而后又發(fā)現(xiàn)GBM 的改變及足突與GBM 的脫開是蛋白尿的原因。但最近幾年關(guān)于蛋白尿的研究多以足細(xì)胞為重點(diǎn)，特別是足細(xì)胞裂孔間的SD 被視為是分子屏障中最關(guān)鍵的部分，因此認(rèn)為SD 相關(guān)蛋白由于編碼基因突變造成缺失或功能改變，從而引起SD 受損是遺傳性腎病綜合征的主要原因。

2.2 臨床特點(diǎn)

2.2.1 非系統(tǒng)性(孤立性)遺傳性腎病綜合征 近年來研究發(fā)現(xiàn)，NPHS1、NPHS2、CD2AP、PLCE1、ACTN4、TRPC6、INF2、WT1、LAMB2、PMM2、MTTL1等基因的突變證實(shí)與非系統(tǒng)性(孤立性)遺傳性腎病綜合征相關(guān)。其中NPHS1、NPHS2、PLCE1、WT1 基因突變與先天性遺傳性腎病綜合征關(guān)系密切，最常見的為芬蘭型先天性腎病綜合征，因編碼Nephrin 蛋白的NPHS1 突變所致，為常染色體隱性遺傳［29］。目前將NPHS1 突變導(dǎo)致的腎病綜合征統(tǒng)稱為NPHS1，或稱為家族性激素耐藥型腎病綜合征1 型。芬蘭性先天性腎病綜合征的腎病理無特異性改變，最特征性的改變是腎小球系膜增生和腎小管擴(kuò)張。嬰兒型、兒童型腎病綜合征的病因有NPHS2、NPHS1、PLCE1、WT1 基因突變，其中NPHS2 突變是這一年齡段孤立性遺傳性腎病綜合征的主要病因，為常染色體隱性遺傳［30］。NPHS2 編碼Podocin，NPHS2 突變導(dǎo)致的腎病綜合征統(tǒng)稱為NPHS2，或稱為家族性激素耐藥型腎病綜合征2 型。臨床主要表現(xiàn)為出生后至6 歲間發(fā)病，10 歲前進(jìn)入終末期腎病，腎病理多為微小病變(早期)或局灶節(jié)段性腎小球硬化(focal and segmental glomerular sclerosis，F(xiàn)SGS)。而對于青年型或成人型孤立性遺傳性腎病綜合征，ACTN4、CD2AP、TRCP6、INF2 突變是主要病因，腎病理多為FSGS，有家族史，為常染色體顯性遺傳。另外PLCE1 突變亦可導(dǎo)致先天性腎病綜合征、嬰兒型和兒童型孤立性遺傳性腎病綜合征，PLCE1 突變導(dǎo)致的腎病綜合征統(tǒng)稱為NPHS3，或稱為家族性激素耐藥型腎病綜合征3 型。PLCE1 突變引起的孤立性遺傳性腎病綜合征臨床表型不完全相同，因PCLE1 編碼磷脂酶C，無義突變會在孕期完全阻斷腎小球的發(fā)育成熟，臨床表現(xiàn)為腎病理以彌漫性系膜硬化(diffuse mesangial sclerosis，DMS)為特征;而PCLE1 有義突變時上游低水平磷脂酶C 活性或僅為功能失調(diào)，臨床表現(xiàn)為腎病理以FSGS 為特征，均為常染色體隱性遺傳。WT1 導(dǎo)致的孤立性遺傳性腎病綜合征，腎病理類型多為DMS［30］。因此，對于孤立性先天性腎病綜合征，特別是伴有近端腎小管擴(kuò)張者應(yīng)先行NPHS1 突變分析，其次是行NPHS2 突變分析，對于病理類型為微小病變或FSGS 的患兒，應(yīng)先行NPHS2 突變分析，其次是行NPHS1 突變分析;而對于嬰兒型和兒童型孤立性遺傳性腎病綜合征，應(yīng)先行NPHS2 突變分析，其次行NPHS1 突變分析;另外對于腎病理為DMS 者，應(yīng)行PLCE1 和WT1 突變分析，但因WT1 有熱點(diǎn)突變(第8、9 外顯子)，而PLCE1 無熱點(diǎn)突變且外顯子較多(33 個)，因此常規(guī)先行WT1 突變分析。

2.2.2 系統(tǒng)性遺傳性腎病綜合征 目前已知的系統(tǒng)性遺傳性腎病綜合征主要由WT1、LMX1B、LAMB2、GLA、ITGB4、SCARB2、COQ2、PDSS2、MTTL1、SMARCAL1 等基因突變所致。其中WT1 突變可導(dǎo)致Denys-Drash 綜合征及Frasier 綜合征、LAMB2 突變可引起Pierson 綜合征、LMX1B 突變可致指甲髕骨綜合征、GLA 突變可致Fabry 病、SCARB2 突變引起的肌陣攣-腎功能衰竭綜合征，其余少見的還有ITGB4 突變導(dǎo)致的致死性大皰性表皮松解癥伴幽門閉鎖、COQ2 突變導(dǎo)致的COQ2 腎病、PDSS2 突變導(dǎo)致的Leigh 綜合征、SMARCAL1 突變導(dǎo)致的Schimke免疫-骨發(fā)育不良等。

Denys-Drash 綜合征的臨床表現(xiàn)為早發(fā)的腎病綜合征并很快進(jìn)展到腎功能衰竭、男性假兩性畸形和腎母細(xì)胞瘤，不完全形式的病例亦有報導(dǎo)。腎病綜合征多在生后第1 個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)，也可早至出生時，該病為常染色體顯性遺傳，其腎小球的特征性病變是DMS［31］。

Frasier 綜合征的臨床特征為男性假兩性畸形、性腺腫瘤和進(jìn)展性腎病綜合征。多數(shù)患兒在兒童期檢測到蛋白尿，通常2 ～6 歲間，但很少有出生后3個月發(fā)病的病例報道。Frasier 綜合征進(jìn)展到終末期腎病的過程較Denys-Drash 綜合征緩慢，病理類型多為FSGS。另一種疾病Pierson 綜合征于2004 年首次被報道［32］，其臨床表現(xiàn)多以先天性腎病綜合征伴小瞳孔、晶狀體形狀異常、白內(nèi)障等眼部異常為主要特征，通?？焖龠M(jìn)入腎功能衰竭期，為常染色體隱性遺傳，典型病例的腎病理類型為DMS。另外亦有病例報道LAMB2 相關(guān)的疾病譜較為廣泛，可有先天性腎病綜合征而無眼部異常［33－34］。

指甲髕骨綜合征為常染色體顯性遺傳病，臨床主要表現(xiàn)為指甲發(fā)育不全、髕骨缺失或發(fā)育不良、橈骨頭和(或)肱骨小頭發(fā)育不全(伴或不伴脫位)和髂骨角四聯(lián)征，部分伴有眼部異常和腎受累［35］。腎病變是該病最嚴(yán)重的表現(xiàn)，確切的腎受累及發(fā)病情況并不完全清楚，約5%～10%的患兒有腎病綜合征程度的蛋白尿，不同個體間疾病進(jìn)展的時間差異較大［36］。腎病理示腎小球基膜可見特征性的局灶或彌漫性不規(guī)則增厚，含有不規(guī)則的低電子密度區(qū)，增厚間隙為高電子密度區(qū)，外形如蟲蛀樣改變或致密板可見Ⅲ型膠原束的紋狀沉積。

Fabry 病是X 連鎖隱性遺傳性疾?。?7］，是為GLA 突變導(dǎo)致的糖苷神經(jīng)鞘脂類在多種組織堆積引起的溶酶體貯積性疾病，可累及皮膚、心臟、腎、眼、神經(jīng)等多系統(tǒng)，其中腎受累出現(xiàn)臨床表現(xiàn)較晚且無特異性，少數(shù)有腎病水平蛋白尿，并且腎受累進(jìn)展緩慢，一般50 歲后進(jìn)入慢性腎功能衰竭。其腎病理為腎上皮細(xì)胞可見溶酶體包涵體或脂質(zhì)沉積。

肌陣攣-腎功能衰竭綜合征為常染色體隱性遺傳病，其臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性肌陣攣性癲癇并伴有腎功能衰竭。腎受累通常發(fā)生于15 ～20 歲之間，局部塌陷性腎小球硬化是常見的病理特征。該病為一種因溶酶體功能改變導(dǎo)致的貯積性疾病，同其他溶酶體引起的疾病相似，其主要特征為腦部的退行性病變［38］。

2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 在臨床實(shí)踐中，對激素和免疫抑制劑均耐藥、或有家族史、或伴有腎功能不全的腎病綜合征患者，需考慮其病因是否為遺傳因素，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行深入的診斷。已知遺傳性腎病綜合征可分為家族性和散發(fā)性，對于明確家族史的NS 患者，確診遺傳性腎病綜合征的難度較小。但對于散發(fā)性的病例，判斷遺傳性腎病綜合征有一定難度，主要依據(jù)有:①是否為早發(fā)的激素耐藥型腎病綜合征;②是否有特殊的腎外表現(xiàn);③腎病理類型及基因檢測結(jié)果。診斷前應(yīng)仔細(xì)進(jìn)行生化檢測，并進(jìn)行臨床檢查，包括尋找眼部異常、生殖異?；蚬趋喇惓５缺憩F(xiàn)，在開始基因檢測之前均應(yīng)完成。遺傳性腎病綜合征診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍為基因檢測［39］。明確致病基因及遺傳方式，對于判斷患者預(yù)后、指導(dǎo)治療方案、提供遺傳咨詢均有重大的臨床意義［40］。

2.4 治療進(jìn)展 對于遺傳性腎病綜合征，絕大多數(shù)對激素和(或)免疫抑制劑耐藥，無特效治療，臨床上主要為對癥處理、支持治療、預(yù)防和治療并發(fā)癥，避免不必要或過度的治療。對于Fabry 病等引起代謝異常的遺傳性疾病，酶替代療法作為一種新型療法也備受關(guān)注。另外近幾年研究發(fā)現(xiàn)，腎切除可減少蛋白尿、延緩腎移植時間、避免發(fā)生遺傳性腎病綜合征相關(guān)并發(fā)癥等優(yōu)點(diǎn)，Jalanko 等［41］曾對NPHS1突變患兒進(jìn)行雙側(cè)腎切除，然后開始腹膜透析，待患兒體重及年齡達(dá)標(biāo)后再行腎移植。最后，腎移植是遺傳性腎病綜合征確切的治療方式，術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑，腎移植后再發(fā)的可能性較小，如在NPHS1突變患兒移植后使用抗Nephrin 單抗者有再發(fā)病例，再發(fā)者應(yīng)用環(huán)磷酰胺和血漿置換治療?？色@得緩解。有研究表明，移植后患兒5a 生存率＞90%，移植腎5a 存活率＞80%［42］。

3 結(jié)語與展望

有大樣本研究發(fā)現(xiàn)，遺傳性或先天性腎小球疾病可占兒童腎疾病的2.94%，在兒童期，應(yīng)高度重視遺傳性或先天性腎疾病。首先，必須重視遺傳性腎疾病的篩查，其中最關(guān)鍵的是家族史的調(diào)查，此項(xiàng)工作在基層單位就能得到開展;另外應(yīng)對腎病患者進(jìn)行長期良好的隨訪，以便快速捕捉到家族中新發(fā)病例信息，從而對遺傳性腎疾病的診斷起到良好的補(bǔ)充;再次，對于遺傳性腎疾病的確診，需要建立精確有效的手段，積極探索疾病的發(fā)病機(jī)理，尋找特異性的生物標(biāo)志物，努力建立區(qū)域性的檢測中心，使篩查出的遺傳性腎疾病得到明確的診斷;最后，對于遺傳性腎疾病的治療，應(yīng)避免長期使用激素和免疫抑制劑帶來的副作用，需加大力度探索基因治療的奧秘，開展新藥的研發(fā)工作?，F(xiàn)階段，我國對于遺傳性腎疾病的研究還未達(dá)國際領(lǐng)先水平。作為人口大國，科研及臨床工作者可充分挖掘人類遺傳資源，力爭在不久的將來，在遺傳性腎疾病領(lǐng)域取得重大的突破。

［1］ Morgan SH，Grünfeld JP.Inherited disorders of the kidney［Z］.Oxford，New York:Tokyo Oxford University Press，1998，105-611.

［2］ Alport AC.Hereditary familial congenital haemorrhagic nephritis［J］.Br Med J，1927，1(3454):504-506.

［3］ Williamson DA.Alport's syndrome of hereditary nephritis with deafness［J］.Lancet，1961，2(7216):1321-1323.

［4］ Miner JH，Baigent C，F(xiàn)linter F，et al.The 2014 international workshop on alport syndrome［J］.Kidney Int，2014，86(4):679-684.

［5］ Khoshnoodi J，Pedchenko V，Hudson BG.Mammalian collagen IV［J］.Microsc Res Tech，2008，71(5):357-370.

［6］ Kashtan CE.Familial hematuria due to type IV collagen mutations:Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy［J］.Curr Opin Pediatr，2004，16(2):177-181.

［7］ Tsiakkis D，Pieri M，Koupepidou P，et al.Genotype-phenotype correlation in X-linked Alport syndrome patients carrying missense mutations in the collagenous domain of COL4A5［J］.Clin Genet，2012，82(3):297-299.

［8］ Hudson BG，Tryggvason K，Sundaramoorthy M，et al.Alport's syndrome，Goodpasture's syndrome，and type IV collagen［J］.N Engl J Med，2003，348(25):2543-2556.

［9］ Kruegel J，Rubel D，Gross O.Alport syndrome--insights from basic and clinical research［J］.Nat Rev Nephrol，2013，9(3):170-178.

［10］ Heidet L，Gubler MC.The renal lesions of Alport syndrome［J］.J Am Soc Nephrol，2009，20(6):1210-1215.

［11］ 何 旭，劉光陵，夏正坤，等.兒童Alport 綜合征30 例腎臟和皮膚Ⅳ膠原分布特點(diǎn)［J］.臨床兒科雜志，2009，27(4):330-333.

［12］ 姚小丹，陳惠萍.女性Alport 綜合征［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2011，20(5):470-474.

［13］ 張宏文，丁 潔.X 連鎖Alport 綜合征女性患者臨床表型差異的可能機(jī)制［J］.臨床兒科雜志，2011，29(2):189-191.

［14］ Flinter F.Alport's syndrome.A clinical and genetic study［J］.Contrib Nephrol，1990，80:9-16.

［15］ Gregory MC，Terreros DA，Barker DF，et al.Alport syndrome--clinical phenotypes，incidence，and pathology［J］.Contrib Nephrol，1996，117:1-28.

［16］ 丁 潔.Alport 綜合征的診斷［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2010，19(4):344-345.

［17］ 都 娟，黃建萍，趙曉艷，等.兒童Alport 綜合征COL4A5基因4 種新突變分析［J］.中國循證兒科雜志，2013，8(1):27-30.

［18］ Gross O，Beirowski B，Koepke ML，et al.Preemptive ramipril therapy delays renal failure and reduces renal fibrosis in COL4A3-knockout mice with Alport syndrome［J］.Kidney Int，2003，63(2):438-446.

［19］ Callis L，Vila A，Carrera M，et al.Long-term effects of cyclosporine A in Alport's syndrome［J］.Kidney Int，1999，55(3):1051-1056.

［20］ Massella L，Muda AO，Legato A，et al.Cyclosporine A treatment in patients with Alport syndrome:a single-center experience［J］.Pediatr Nephrol，2010，25(7):1269-1275.

［21］ Charbit M，Gubler MC，Dechaux M，et al.Cyclosporin therapy in patients with Alport syndrome［J］.Pediatr Nephrol，2007，22(1):57-63.

［22］ Pieri M，Stefanou C，Zaravinos A，et al.Evidence for activation of the unfolded protein response in collagen IV nephropathies［J］.J Am Soc Nephrol，2014，25(2):260-275.

［23］ Katayama K，Nomura S，Tryggvason K，et al.Searching for a treatment for Alport syndrome using mouse models［J］.World J Nephrol，2014，3(4):230-236.

［24］ Koepke ML，Weber M，Schulze-Lohoff E，et al.Nephroprotective effect of the HMG-CoA-reductase inhibitor cerivastatin in a mouse model of progressive renal fibrosis in Alport syndrome［J］.Nephrol Dial Transplant，2007，22(4):1062-1069.

［25］ Ryu M，Mulay SR，Miosge N，et al.Tumour necrosis factor-alpha drives Alport glomerulosclerosis in mice by promoting podocyte apoptosis［J］.J Pathol，2012，226(1):120-131.

［26］ Byrne MC，Budisavljevic MN，F(xiàn)an Z，et al.Renal transplant in patients with Alport syndrome［J］.Am J Kidney Dis，2002，39(4):769-775.

［27］ 季曙明，謝軻楠，陳勁松，等.采用移植腎活檢評估不同劑量嗎替麥考酚酯對移植腎存活的影響［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2014，27(5):491-496.

［28］ Caridi G，Trivelli A，Sanna-Cherchi S，et al.Familial forms of nephrotic syndrome［J］.Pediatr Nephrol，2010，25(2):241-252.

［29］ Kestila M，Lenkkeri U，Mannikko M，et al.Positionally cloned gene for a novel glomerular protein--nephrin--is mutated in congenital nephrotic syndrome［J］.Mol Cell，1998，1(4):575-582.

［30］ Hinkes BG，Mucha B，Vlangos CN，et al.Nephrotic syndrome in the first year of life:two thirds of cases are caused by mutations in 4 genes(NPHS1，NPHS2，WT1，and LAMB2)［J］.Pediatrics，2007，119(4):e907-e919.

［31］ Lin HC，Lin SK，Wen MC，et al.Denys-Drash syndrome［J］.J Formos Med Assoc，2004，103(1):71-74.

［32］ Zenker M，Tralau T，Lennert T，et al.Congenital nephrosis，mesangial sclerosis，and distinct eye abnormalities with microcoria:an autosomal recessive syndrome［J］.Am J Med Genet A，2004，130A(2):138-145.

［33］ van De Voorde R，Witte D，Kogan J，et al.Pierson syndrome:a novel cause of congenital nephrotic syndrome［J］.Pediatrics，2006，118(2):e501-e505.

［34］ Choi HJ，Lee BH，Kang JH，et al.Variable phenotype of Pierson syndrome［J］.Pediatr Nephrol，2008，23(6):995-1000.

［35］ Lemley KV.Kidney disease in nail-patella syndrome［J］.Pediatr Nephrol，2009，24(12):2345-2354.

［36］ Sood P，Rojas MC，Talor Z.Renal involvement in nail-patella syndrome:report of three cases［J］.Int Urol Nephrol，2010，42(2):499-502.

［37］ Schiffmann R，Warnock DG，Banikazemi M，et al.Fabry disease:progression of nephropathy，and prevalence of cardiac and cerebrovascular events before enzyme replacement therapy［J］.Nephrol Dial Transplant，2009，24(7):2102-2111.

［38］ Berkovic SF，Dibbens LM，Oshlack A，et al.Array-based gene discovery with three unrelated subjects shows SCARB2/LIMP-2 deficiency causes myoclonus epilepsy and glomerulosclerosis［J］.Am J Hum Genet，2008，82(3):673-684.

［39］ Qiu H，Yu Z.The strategies of genetic diagnosis for hereditary nephrotic syndrome［J］.Zhonghua Er Ke Za Zhi，2014，52(8):636-640.

［40］ 張凱悅，季大璽.當(dāng)代急性腎損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)的沿革［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2013，26(1):98-102.

［41］ Jalanko H.Congenital nephrotic syndrome［J］.Pediatr Nephrol，2009，24(11):2121-2128.

［42］ Morita K，Iwami D，Hotta K，et al.Pediatric kidney transplantation is safe and available for patients with urological anomalies as well as those with primary renal diseases［J］.Pediatr Transplant，2009，13(2):200-205.