李登峰 綜述，房 林 審校

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·綜 述·

甲狀腺癌信號(hào)通路的研究進(jìn)展

李登峰 綜述，房 林 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，上海 200072)

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，大部分患者在行甲狀腺根治切除術(shù)后，聯(lián)合I131放射治療及藥物化療之后能夠得到長期的生存率，但仍然有大約20%的患者，可能由于對(duì)化療藥物以及放射治療不敏感，導(dǎo)致癌灶周圍或者遠(yuǎn)處組織的轉(zhuǎn)移。本文就甲狀腺癌相關(guān)通路研究作一綜述。

甲狀腺腫瘤；絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路；磷脂酰肌醇激酶-蛋白激酶信號(hào)通路

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤[1]。它依據(jù)組織來源可以分為4種類型：甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡狀癌、甲狀腺髓樣癌和甲狀腺未分化癌[2]。研究[2]顯示，乳頭狀癌在碘供應(yīng)充足地區(qū)，是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，而相較于碘缺乏地區(qū)，濾泡狀癌更加常見;髓樣癌的發(fā)病率不清楚，據(jù)估計(jì)為5%～10%;至于未分化癌，作為惡性程度最高的甲狀腺癌，僅占甲狀腺腫瘤中的2%，但患者生存周期通常不超過1年。絕大部分未分化癌患者在臨床確診時(shí)就已經(jīng)發(fā)生了癌灶轉(zhuǎn)移，相關(guān)治療方法，如手術(shù)、化療、放療等，對(duì)于患者的生存率并無多大提高。

在甲狀腺癌的發(fā)病過程中，某些基因發(fā)生突變或者發(fā)生移位、甲基化等異常時(shí)，通過激活相關(guān)的信號(hào)通路從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖或者凋亡的異常，導(dǎo)致癌變的發(fā)生，常見的基因突變包括BRAF[3]、RAS[4]、PTEN[5]等，基因易位如RET/PTC[6]等,而各種基因轉(zhuǎn)錄或者蛋白的表達(dá)異常，都需要通過調(diào)控某些特定的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，誘發(fā)細(xì)胞突變，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖或者凋亡的異常，引起癌變的發(fā)生，而這些信號(hào)通路中，在甲狀腺癌發(fā)生的過程中，重要的有絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B(phosphati-dylinositol 3-hydroxy kinase-serine/threo-nine kinase, PI3K-AKT)信號(hào)通路等，其他的信號(hào)通路還包括NF-κB、WNT-β-catenin等信號(hào)通路[7]。

1 MAPK信號(hào)通路

MAPK信號(hào)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、增殖以及癌變過程中發(fā)揮著重要作用。在甲狀腺癌尤其是乳頭狀癌，當(dāng)BRAF、RAS或者ALK基因發(fā)生突變，或者RET/PTC發(fā)生基因重排，MAPK信號(hào)通路就會(huì)被激活，從而調(diào)控細(xì)胞的凋亡和增殖，引起細(xì)胞惡性增殖[8]。在MAPK信號(hào)通路激活過程中，許多次級(jí)小分子能夠協(xié)調(diào)、層聯(lián)放大MAPK信號(hào)通路的致癌作用[9]。細(xì)胞外的基質(zhì)中存在著諸多物質(zhì)，包括某些蛋白及小分子物質(zhì)等，其構(gòu)成的細(xì)胞外微環(huán)境對(duì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用至關(guān)重要，不僅僅提供了癌細(xì)胞生長的必須物質(zhì)，并且還能夠影響腫瘤細(xì)胞的特性，諸如活性、黏附力、遷移性以及增殖等[10]。某些具有致癌性蛋白，如BRAF-V600E，當(dāng)其激活MAPK信號(hào)通路之后，細(xì)胞釋放ISP1蛋白到細(xì)胞外基質(zhì)，這種蛋白在細(xì)胞外基質(zhì)中可以干擾或者調(diào)節(jié)某些蛋白，包括相關(guān)細(xì)胞膜受體、細(xì)胞因子、基質(zhì)蛋白、血管生長因子等等，這些蛋白有可以負(fù)向傳導(dǎo)信號(hào)，從而處于一種惡性循環(huán)狀態(tài)，導(dǎo)致甲狀腺腫瘤的惡化和轉(zhuǎn)移[8-10]。細(xì)胞因子在細(xì)胞外基質(zhì)中可以創(chuàng)造某種炎癥性微環(huán)境，刺激細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基等相關(guān)性物質(zhì)，而氧自由基等相關(guān)物質(zhì)可以激活MAPK信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生癌變[11]。因此，在甲狀腺細(xì)胞外微環(huán)境中，存在著諸多次級(jí)分子，可以誘導(dǎo)MAPK通路的激活，從而導(dǎo)致癌變的產(chǎn)生。

研究[12]報(bào)道，BRAFV600E突變和甲狀腺乳頭狀癌的預(yù)后密切相關(guān)，比如癌細(xì)胞侵犯能力增強(qiáng)、癌灶復(fù)發(fā)、放射性碘治療的不敏感等等研究。研究[13]顯示，在小鼠身上導(dǎo)入BRAFV600E突變基因以后，其更容易導(dǎo)致侵襲性甲狀腺癌的發(fā)生。研究[14]顯示，BRAFV600E可以沉默相關(guān)碘代謝基因的表達(dá)，引起甲狀腺激素合成減少，當(dāng)抑制BRAF/MAPK信號(hào)通路以后，碘代謝相關(guān)基因重新表達(dá)，當(dāng)甲狀腺激素合成減少后，反饋刺激促甲狀腺激素的不斷合成，從而使甲狀腺不斷受到促甲狀腺激素影響，引起甲狀腺的癌變，這可能是導(dǎo)致BRAFV600E突變的乳頭狀癌更具有侵襲性的原因。因而，根據(jù)癌細(xì)胞的基因型，采取靶向治療，通過抑制MEK信號(hào)通路或者抑制BRAFV600E來選擇性抑制乳頭狀癌中的BRAFV600E，從而改善乳頭狀癌的預(yù)后[15]。

2 PI3K-AKT信號(hào)通路

PI3K-AKT信號(hào)通路在甲狀腺癌變過程中也扮演著重要的作用，其通過調(diào)節(jié)細(xì)胞生長，抑制細(xì)胞凋亡，從而誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞發(fā)生癌變[16]。在甲狀腺乳頭狀癌中，MAPK信號(hào)通路的激活起著重要的作用；而在甲狀腺濾泡狀癌當(dāng)中，PI3K-AKT起著重要的作用。不同癌細(xì)胞類型，異常的基因不同，從而激活的信號(hào)通路不同[17-18]。當(dāng)抑制PI3K-AKT信號(hào)通路時(shí)，可以明顯的發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌細(xì)胞增殖受到抑制，說明PI3K-AKT信號(hào)通路的激活對(duì)于甲狀腺癌的發(fā)生確實(shí)存在著明顯的相關(guān)性[19]。最新研究[19]顯示，當(dāng)在狗動(dòng)物模型中，上調(diào)PI3K-AKT信號(hào)通路相關(guān)基因的表達(dá)，甲狀腺腫瘤的發(fā)生明顯增加，提示PI3K-AKT信號(hào)通路在甲狀腺癌中發(fā)揮著重要的作用。

PTEN是迄今為止發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)具有磷酸酶活性的抑癌基因，在許多不同類型的腫瘤組織、移植瘤、腫瘤細(xì)胞系和多種進(jìn)展期腫瘤組織(如腦腫瘤、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、膀胱癌、甲狀腺癌及非小細(xì)胞肺癌)中存在著PTEN基因不同程度的突變或丟失;可作為脂質(zhì)磷酸酶，負(fù)性調(diào)控P13K-AKT通路，調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡；也可作為蛋白磷酸脂酶，抑制MAPK信號(hào)通路[20]。PTEN作為抑癌基因之一，其發(fā)生突變或者缺失導(dǎo)致PI3K-AKT信號(hào)通路激活，在絕大多數(shù)的腫瘤發(fā)生過程中，扮演著重要的角色[21]。在Cowden綜合征中，PTEN基因突變或者缺失，是甲狀腺濾泡細(xì)胞發(fā)生癌變的基因?qū)哟位A(chǔ)[7]。當(dāng)PTEN基因發(fā)生甲基化，導(dǎo)致參與PI3K-AKT信號(hào)通路中相關(guān)基因的突變，如RAS基因的各種亞型的突變、PIK3CA基因的突變和異常增殖以及PTEN基因自身的突變。當(dāng)這些基因突變之后，異常激活PI3K-AKT信號(hào)通路，反過來又使PTEN基因發(fā)生異常的甲基化修飾，使PTEN基因沉默，從而使細(xì)胞始終處于自我增殖的循環(huán)過程中，導(dǎo)致腫瘤或者癌變的發(fā)生[7]。

3 NF-κB信號(hào)通路

NF-κB信號(hào)通路過往一直認(rèn)為在炎癥反應(yīng)中有著重要的作用。最新的研究[21]證明，在甲狀腺癌中，NF-κB信號(hào)通路具有控制細(xì)胞的增殖和抗凋亡作用。NF-κB信號(hào)通路可以上調(diào)某些蛋白，激活MAPK信號(hào)通路，而參與MAPK信號(hào)通路激活的刺激因子，如RET-PTC, RAS和BRAF-V600E也同樣可以激活NF-κB信號(hào)通路[22]。目前針對(duì)NF-κB通路的靶向治療，在體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)中，取得了很多令人期待的效果，如伊馬替尼聯(lián)合紫三醇共同作用于癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用增強(qiáng)[23]；動(dòng)物模型中聯(lián)合NF-κB抑制劑進(jìn)行131I放射治療等都取得了良好的效果[24]。

4 WNT-β-catenin信號(hào)通路

WNT-β-catenin信號(hào)通路，能夠調(diào)控細(xì)胞的生長和增殖，同時(shí)也可以調(diào)控干細(xì)胞的分化過程，在諸多腫瘤過程中，都可以發(fā)現(xiàn)WNT-β-catenin信號(hào)通路的激活[25]。當(dāng)WNT信號(hào)傳入以后，β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核，并且協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)錄相關(guān)腫瘤促進(jìn)基因，引起細(xì)胞組織的癌變[26]。在甲狀腺癌細(xì)胞中，WNT-β-catenin信號(hào)通路通常被一種突變基因CTNNB1(編碼β-catenin蛋白)所激活，尤其是在未分化型甲狀腺癌當(dāng)中，因此，未分化甲狀腺癌中β-catenin表達(dá)高于其在分化型甲狀腺癌中的表達(dá)，從而可以推斷β-catenin在甲狀腺惡性程度的過程中起著重要的作用[26]。GSK3β激酶將β-catenin磷酸化之后，β-catenin發(fā)生降解，PI3K-AKT信號(hào)通路激活后使GSK3β激酶發(fā)生磷酸化，激活WNT-β-catenin信號(hào)通路，β-catenin釋放進(jìn)細(xì)胞核，協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)錄相關(guān)腫瘤促進(jìn)基因，引起細(xì)胞組織的癌變，從而促進(jìn)腫瘤的惡變和轉(zhuǎn)移[27]。

5 其 他

在甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中，信號(hào)通路的調(diào)控通常不僅僅通過其中單個(gè)信號(hào)通路，往往是聯(lián)合多個(gè)信號(hào)通路共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長變化等等。例如：在甲狀腺腫瘤發(fā)生過程中，RAS信號(hào)可以同時(shí)激活MAPK信號(hào)通路和PI3K-AKT信號(hào)通路，但是突變之后，其更傾向于激活PI3K-AKT信號(hào)通路；在甲狀腺腺瘤中，RAS基因突變很常見，表明RAS基因突變?cè)诩谞钕贋V泡細(xì)胞癌變過程中發(fā)揮著重要的作用[28]。目前還沒有關(guān)于抑制RAS突變基因的臨床試驗(yàn)，但是通過抑制MAPK信號(hào)通路和PI3K-AKT信號(hào)通路的激活，間接上抑制了RAS突變基因發(fā)揮作用。RET/PTC是在甲狀腺乳頭狀癌中發(fā)現(xiàn)的一種染色序列易位重排，在PTC細(xì)胞中RET/PTC基因重排普遍存在，而在正常甲狀腺組織及良性甲狀腺病變中不表達(dá)或基本不表達(dá)，所以RET/PTC重排可以作為診斷PTC較特異的指標(biāo)。臨床上常見的是RET/PTC1和RET/PTC3，前者發(fā)生率占易位發(fā)生的60%～70%，后者占20%～30%[28]。當(dāng)易位重排發(fā)生后，刺激細(xì)胞中RET短肽形成二聚體，其產(chǎn)生的嵌合體使RET原癌基因編碼的酪氨酸蛋白激酶發(fā)生激活。通過下游MAPK或者PI3K-AKT信號(hào)的傳導(dǎo)使甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞發(fā)生惡性。

6 展 望

在甲狀腺信號(hào)通路腫瘤研究中，不斷有新的基因功能被揭示，通過相關(guān)的信號(hào)通路發(fā)生作用。隨著基礎(chǔ)和臨床的不斷研究，這些都將為甲狀腺腫瘤的臨床治療提供新的思路和方案。

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Research progress on signal pathways in thyroid cancer

LIDeng-feng,FANGLin

(Dept.of Thyroid and Mammary Surgery, Tenth People’s Hospital, Tongji University, Shanghai 200072, China)

Thyroid cancer is the most common endocrine malignancy.Most patients are managed successfully with a combination of radioiodine and levothyroxine treatment following complete thyroidectomy, while still nearly 20% patients will develop a local or distant recurrence, perhaps because of insensitivity to conventional chemo-and radio-therapy.This article reviews the recent progress on signal pathways in thyroid cancer.

thyroid carcinoma；MAPK signal pathways；PI3K-AKT signal pathways

10.16118/j.1008-0392.2015.05.027

2014-11-18

國家自然基金項(xiàng)目(81272240)

李登峰(1990—)，男，碩士研究生.E-mail：dengfenghk@hotmail.com

房 林.E-mail：fanglin_f@163.com

R 736.1

A

1008-0392(2015)05-0125-04