金佳利 綜述，劉學(xué)源 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,上海 200072)

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·綜 述·

Sigma-1受體與阿爾茨海默病關(guān)系的研究進(jìn)展

金佳利 綜述，劉學(xué)源 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,上海 200072)

近年來，sigma-1受體在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中已越來越受到關(guān)注，人們發(fā)現(xiàn)其具有介導(dǎo)細(xì)胞分化，神經(jīng)元保護(hù)，促神經(jīng)再生和延緩記憶減退等作用。本文基于一系列人類疾病動物模型及臨床前研究，分析了sigma-1受體的特點及生物學(xué)效應(yīng)，介紹了其在阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)發(fā)生發(fā)展過程中的作用及治療方面的現(xiàn)狀。Aβ對σ-1受體表達(dá)調(diào)節(jié)這一新視點，將成為研究AD發(fā)病機制的新方向。

sigma-1受體；阿爾茨海默??；β-淀粉樣蛋白

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種起病隱匿，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。關(guān)于AD的病因,影響較為廣泛的是β-淀粉樣蛋白(amyloid protein β, Aβ)瀑布假說和Tau蛋白假說。但現(xiàn)有的藥物均不能有效逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙。sigma-1(σ-1)受體調(diào)節(jié)認(rèn)知障礙的能力，尤其是其延緩記憶減退的作用，日益受到研究者重視[1]。尸檢報告表明，在AD患者的海馬體CA1區(qū)中，σ-1受體的結(jié)合位點有減少[2]。Mishina等[3]發(fā)現(xiàn)，AD患者早期腦內(nèi)確有σ-1受體對11C-SA4503結(jié)合能力下降的表現(xiàn)，降幅40%～60%，特別是在額葉、枕葉、顳葉、小腦和丘腦，即AD患者早期即存在腦內(nèi)σ-1受體表達(dá)的下降。而多項研究表明σ-1受體激動劑能夠明顯減低AD導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙。因此，本研究將對σ受體特點及其在阿爾茨海默病的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 σ受體的特點

σ受體最初是作為阿片類受體的一種亞型被發(fā)現(xiàn)的。Quirion等[4]提出其與阿片類藥物及苯環(huán)己哌啶結(jié)合位點不同，因此獨立成立了受體家族。隨著σ配體發(fā)展研究，人們發(fā)現(xiàn)σ受體大體可分為2種亞型：σ-1和σ-2，對于是否存在變異的σ-3亞型仍存在爭議。σ受體分布在全身各大系統(tǒng)，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其在脊髓，腦橋，延髓，小腦，紅核，海馬均具有高密度分布，在下丘腦和大腦皮層是中等密度分布，而基底節(jié)和丘腦分布較少。2種受體亞型在大小，分布及對配體的選擇性均不一樣。σ-1受體的基因位于人類9號染色體上，長約7kbp，由4個外顯子及3個內(nèi)顯子組成，編碼223個帶有兩個跨膜域的氨基酸。在N末端附近有一個典型的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位信號[5]，但至今沒有任何哺乳動物蛋白質(zhì)可以特異性結(jié)合此受體。1996年，Kekuda將σ-1受體克隆,并成功表達(dá)。而σ-2受體尚未被克隆，序列和結(jié)構(gòu)鮮為人知，其在AD方面的研究也相對較少。近年來，Izzol等[6]發(fā)現(xiàn)，Aβ1-42可能需要結(jié)合到神經(jīng)元上的σ-2/PGRMC1受體(progesterone receptor membrane component 1)后方可發(fā)揮其突觸毒性作用。然而，現(xiàn)普遍認(rèn)為σ-1受體在阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

2 σ-1受體在阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展中的生物學(xué)效應(yīng)和作用機制

正常情況下，σ-1受體定位于線粒體相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜MAM上，形成鈣離子敏感的帶有Bip的分子伴侶結(jié)構(gòu)；在特異性激活劑，如可卡因、鎮(zhèn)痛新的作用下，σ-1受體與BiP分離，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞其他位置，通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3受體、NMDA受體、多巴胺受體或鈉、鉀、鈣離子通道，影響細(xì)胞TCA循環(huán)及ATP的產(chǎn)出，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和線粒體功能，調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，如谷氨酸、多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、γ-氨基丁酸等。

σ-1受體調(diào)節(jié)AD發(fā)生發(fā)展的可能機制主要有以下假說：(1) 降低Aβ毒性，保護(hù)神經(jīng)元。σ-1受體可促進(jìn)漿膜脂質(zhì)筏重構(gòu)，抑制Aβ纖維蛋白形成；抑制Aβ25-35誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元內(nèi)Aβ1- 42的再生成[7]；調(diào)節(jié)海馬體NMDA受體鈣離子流，降低NMDA受體相關(guān)的神經(jīng)毒性；調(diào)節(jié)內(nèi)置網(wǎng)膜上IP3受體及漿膜上鈣離子通道，穩(wěn)定胞內(nèi)鈣離子負(fù)荷，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和線粒體功能，保護(hù)神經(jīng)元；強化脂筏相關(guān)的神經(jīng)營養(yǎng)因子如EGF、NGF、BDNF的效應(yīng)[8]及NGF介導(dǎo)的PLCγ-DAG-PKC、 Ras-Raf-MEK-ERK及PI3K-Akt-mTOR信號通路，減輕Aβ毒性[9]，促進(jìn)海馬神經(jīng)元生長；調(diào)節(jié)凋亡基因Bax、Bcl-2的表達(dá)和半胱氨酸蛋白酶caspase-3的水平，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[10]；穩(wěn)定小膠質(zhì)細(xì)胞，維持腦內(nèi)促炎-抗炎介質(zhì)的穩(wěn)態(tài)，保護(hù)神經(jīng)元。(2) 抑制Aβ誘導(dǎo)的Tau蛋白過度磷酸化。σ-1受體激活劑可通過阻斷P(Ser473)Akt/Akt比值的下降，下調(diào)激酶GSK-3β水平，減輕Aβ誘導(dǎo)的Tau蛋白過度磷酸化，維持神經(jīng)元骨架蛋白穩(wěn)定性，抑制神經(jīng)纖維纏結(jié)形成，維護(hù)神經(jīng)功能[7]。(3) 調(diào)節(jié)遞質(zhì)分泌。σ-1受體激活劑可提高額葉皮質(zhì)/海馬體乙酰膽堿和谷氨酸遞質(zhì)水平，緩解Aβ引起的膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)元信號傳導(dǎo)系統(tǒng)功能的紊亂，改善認(rèn)知功能障礙[11]。如果缺乏σ受體的作用，Aβ會更易影響胞內(nèi)的脂質(zhì)代謝，免疫反應(yīng)，細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)，ER膜以及神經(jīng)軸突的功能，加速神經(jīng)元變性；Aβ引起的氧化應(yīng)激也更易影響神經(jīng)元的存活，從而促使阿爾茨海默病的發(fā)生。

3 σ-1受體與Aβ神經(jīng)細(xì)胞毒性的研究

AD的主要病理變化為細(xì)胞外Aβ的聚集和細(xì)胞內(nèi)tau蛋白的過度磷酸化。Aβ的神經(jīng)毒性既來自于聚集狀態(tài)的Aβ，又與溶解型的寡聚Aβ密切相關(guān)，而Aβ又能夠引起tau蛋白的過度磷酸化。因此細(xì)胞外Aβ的聚集被認(rèn)為是AD發(fā)生的主要分子機制。由于Aβ對σ受體表達(dá)的調(diào)控機制仍不清楚，目前關(guān)于σ受體在Aβ所致的神經(jīng)細(xì)胞死亡及認(rèn)知功能減退模型中作用的研究主要局限于σ受體配體，包括內(nèi)源性配體和外源性配體。

3.1 內(nèi)源性配體

神經(jīng)甾體可能是σ受體的內(nèi)源性配體，主要為類固醇激素，如：脫氫表雄酮、黃體激素等[1],但由于內(nèi)源性激素體內(nèi)水平較低且對σ受體的親和力較弱等原因，內(nèi)源性配體的頭銜一直具有爭議[12]。孕烯醇酮、脫氫表雄酮均為生理條件下的σ-1受體配體，可通過調(diào)節(jié)膽堿能、NMDA過程來影響小鼠的記憶學(xué)習(xí)過程。研究[12]曾觀察到海馬區(qū)孕烯醇酮PREG濃度與記憶水平高度相關(guān)[11]。近年來，研究[12]發(fā)現(xiàn)PREG可通過激活σ-1受體來抑制Aβ25-35引起的NMDA受體鈣離子流，從而達(dá)到提高神經(jīng)細(xì)胞存活率的作用。而脫氫表雄酮DEHA可以減輕Aβ25-35所致的記憶功能減退，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞樹突、軸索及突觸生長，甚至能夠影響神經(jīng)干細(xì)胞的存活。研究[9]認(rèn)為，DHEA可能是通過σ-1受體對PI3K-Akt-mTOR-p70S6k信號通路的調(diào)控，來抑制Aβ25-35的神經(jīng)細(xì)胞毒性。

3.2 外源性配體

外源性σ-1受體激動劑多只作用于認(rèn)知障礙模型，表現(xiàn)出強大的延緩記憶減退和神經(jīng)保護(hù)的作用。2005年，Marrazzo等[13]首次發(fā)現(xiàn)σ-1受體激動劑PRE-084和(-)MR-22可以減輕Aβ對小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的毒性，提高細(xì)胞存活率，這為σ-1受體在AD的研究奠定了基礎(chǔ)。后續(xù)研究表明，σ-1受體激動劑具有對抗Aβ神經(jīng)毒的作用。Donepezil多奈哌齊作為σ-1受體配體/AchE，不僅能夠降低谷氨酸和淀粉樣蛋白對海馬神經(jīng)元的毒性[14]，而且能強化神經(jīng)軸突的生長[8]；而Afobazole可通過提高小膠質(zhì)細(xì)胞存活率或調(diào)節(jié)Bax、Caspase-3及Bcl-2等凋亡基因的表達(dá)來保護(hù)神經(jīng)元[10]；ANAVEX2-73-毒蕈堿/σ-1受體聯(lián)合激動劑，可抑制激酶GSK-3β活性，減少Tau蛋白的過度磷酸化和Aβ聚集[7]；σ-1受體激動劑(+)pentazocine和SA4503均能以鐘形劑量反應(yīng)方式減輕Aβ25-35誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶障礙，且以上這些效應(yīng)都能被haloperidol和BMY-14802所阻斷,證實了是由σ受體介導(dǎo)的。大多數(shù)行為學(xué)測試結(jié)果表明，σ-1受體激動劑對短期記憶、長期記憶及空間記憶均有提升效果，且正常對照組的學(xué)習(xí)能力不會受到σ-1受體激動劑易化或σ-1受體拮抗劑的阻斷，這表明σ-1受體不直接參與學(xué)習(xí)和記憶,但卻可以調(diào)節(jié)神經(jīng)過程中，特別是在病理條件下潛在的認(rèn)知水平[9]。由此可知，不管是體內(nèi)或體外實驗，內(nèi)源性/外源性σ-1受體激動劑可表現(xiàn)出強大的神經(jīng)保護(hù)作用，能夠減輕Aβ引起的神經(jīng)細(xì)胞毒性，延緩記憶減退,因此其在臨床的應(yīng)用前景也更值得期待。

4 σ-1受體在阿爾茨海默病中的臨床研究與應(yīng)用

AD與σ-1受體基因變異多態(tài)性相關(guān)的研究結(jié)果并不多。一個日本的病例對照研究表明，σ-1受體TT-P基因變異單倍體是AD的保護(hù)因素，后波蘭科學(xué)家證實兩者并無明顯關(guān)系。Feher等[15]發(fā)現(xiàn)，σ-1受體TT-P基因變異是患AD的危險因素，可能由于人種的差異或是樣本量不夠大，研究結(jié)果尚不能統(tǒng)一，需要大型臨床研究來證明。

Furuse等[16]在AD相關(guān)的病例分析中發(fā)現(xiàn)，σ-1受體激動劑/SSRIs—氟伏沙明，能改善AD患者的譫妄癥狀。后通過與同為SSRIs的藥物如：舍曲林、帕羅西汀對比，證明了氟伏沙明是作為σ-1受體激動劑而發(fā)揮作用。目前尚無臨床試驗證明氟伏沙明能夠減輕AD患者的認(rèn)知功能障礙，但其卻可提高部分抑郁癥、精神分裂癥患者的學(xué)習(xí)、記憶能力[17]。到目前為止,只有少數(shù)σ受體激動劑(SA4503和ANAVEX 2-73)進(jìn)入了急/慢性神經(jīng)退行性疾病的Ⅱ期臨床試驗。由此可見，σ-1受體在AD臨床治療的研究尚處于初始階段。

5 展 望

越來越多的研究表明，σ-1受體具有神經(jīng)元保護(hù)，促神經(jīng)再生、延緩記憶減退等作用,這提示σ-1受體激動劑在認(rèn)知障礙中潛在的治療前景。但仍存在較多問題待解決。目前尚無一種σ-1配體進(jìn)入神經(jīng)內(nèi)科AD的臨床應(yīng)用。而AD與σ-1受體基因變異多態(tài)性相關(guān)的研究結(jié)果也尚不能統(tǒng)一。雖有大量實驗研究證實σ-1受體激動劑具有神經(jīng)保護(hù)作用，能夠減輕Aβ的神經(jīng)細(xì)胞毒性，但當(dāng)涉及對谷氨酸能神經(jīng)元受體NMDA受體的調(diào)控時，σ-1受體效應(yīng)是具有爭議的[18]。更重要的是，AD患者早期腦內(nèi)σ受體表達(dá)下降的原因仍未知。Aβ對σ-1受體表達(dá)的調(diào)控機制不明確，致使目前對σ-1受體調(diào)控主要局限于σ受體激活劑。目前，對σ-1受體的研究多是利用外源性配體的研究，缺乏對特異性內(nèi)源性配體研究。但不可否認(rèn)，σ-1受體配體無論是作為治療的個體劑、佐劑或是研究需要，都可能是未來中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，特別是AD相關(guān)的認(rèn)知障礙較好的靶點。而Aβ對σ受體表達(dá)調(diào)節(jié)這一新視點，也將成為研究AD發(fā)病機制的新方向，為AD的干預(yù)提供新的靶點。

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Progress of relationship between sigma-1 receptor and Alzheimer’ disease

JINJia-li,LIUXue-yuan

(Dept.of Neurology, Tenth People’s Hospital,Tongji University, Shanghai 200072, China)

The role of sigma-1(σ-1) receptor in neurodegenerative disease has been drawn more and more attentions recently, it has been found that σ-1 receptor involves in cellular differentiation, neuroprotection, neuroplasticity and anti-amnesia of the brain.Based on animal models and preclinical studies of human diseases, this article describes the biological effects and treatment prospects of σ-1 receptor, and related cellular mechanisms of σ-1 receptor in pathogenesis of Alzheimer’s disease, particularly the mechanisms of Aβ in σ-1 receptors expression, which would be a new direction for AD pathogenesis.

sigma-1 receptor；Alzheimer’s disease；amyloid protein β

10.16118/j.1008-0392.2015.05.028

2015-02-12

國家自然科學(xué)基金(81171163)；上海市教委重點課題資助項目(14ZZ044)

金佳利(1988—)，女，碩士研究生.E-mail: 1053793158@qq.com

劉學(xué)源.E-mail: liuxy@#edu.cn

R 742

A

1008-0392(2015)05-0129-04