劉 好，胡 蘊，毛曉明

0 引 言

成人孤立性促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏癥(adulated isolated adreno-cortico-tropic-hormone deficiency，IAD)是一種罕見疾病。Steinberg于1954年首次報道發(fā)現(xiàn)，確切發(fā)病率不詳。根據(jù)日本最近的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，IAD每年的發(fā)病率是 0.09/10萬［1］。我國報道較少，僅有35例［2］，由于缺乏相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查，臨床認識不足所致IAD誤診、漏診率較高。因此本研究分析南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院2007年1月至2014年12月收治的6例IAD患者臨床表現(xiàn)，以提高對該類疾病的臨床認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2007年1月至2014年12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院內(nèi)分泌科治療的6例IAD患者，男4例，女2例。年齡20～64歲。中位年齡46歲，病程0.5～40年，平均病程10年。

1.2 方法 所有患者入院后行實驗室檢查，包括性激素、垂體性腺軸、垂體甲狀腺軸、垂體腎上腺軸、皮質(zhì)醇節(jié)律泌乳素、甲狀腺功能、甲狀腺抗體、生長激素、血清胰島素、胰高血糖素、空腹血糖、血鈉、自身免疫抗體;頭顱MRI;動態(tài)血糖監(jiān)測;其中2例患者分別進行促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno-cortico-tropichormone，ACTH)興奮試驗及低血糖興奮試驗，進一步排除了其他原因?qū)е碌哪I上腺皮質(zhì)功能減退癥。指標評判標準:ACTH值＜0.01 ng/L為ACTH降低。空腹血糖值＜3.9 mmol/L時為低血糖。血鈉值＜136 mmol/L時為低血鈉，長期反復(fù)低血鈉不能恢復(fù)至正常范圍為難治性低血鈉。泌乳素正常值范圍2.64～13.3 ng/mL。皮質(zhì)醇節(jié)律正常范圍:8:00、16:00、24:00 分別為 6.7 ～ 22.0μg/dL、＜ 6.7 μg/dL、＜2.0μg/dL。

1.3 治療 根據(jù)正常皮質(zhì)醇分泌節(jié)律和生理需要量，所有患者均給予口服潑尼松替代治療，每天上午平均劑量為［6.25(5.0 ～7.5)mg］，下午平均劑量為［2.0(1.0 ～5.0)mg］，2 次/d，長期服用。出院后依照上述劑量終生替代治療。所有患者每個月復(fù)查血鈉、血糖、皮質(zhì)醇節(jié)律等，病情穩(wěn)定后每半年復(fù)查一次。

1.4 隨訪 采用門診隨訪，平均隨訪時間5.3(0.5～10)年，隨訪時間截止至2015年6月30日。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn) 6例IAD患者中4例以長期乏力、納差、體重下降［5.32(4.26 ～6.57)kg］為主要癥狀。3例患者表現(xiàn)為低血糖昏迷(空腹血糖＜1.8 mmol/L)同時合并肺內(nèi)感染，其中1例長期反復(fù)發(fā)作低血糖;1例患者無癥狀性低血糖;1例低血糖癥狀合并腎上腺皮質(zhì)功能危象(乏力、面色蒼白、血壓下降等)。

2.2 實驗室及影像學(xué)檢查 ①5例患者均有低血糖［空腹血糖2.70(1.2 ～3.0)mmol/L］，其中1 例長期反復(fù)性低血糖(空腹血糖＜3.9 mmol/L)，1例患者長期無癥狀性低血糖(空腹血糖＜3.9 mmol/L)。②4例患者都伴有難治性低鈉［平均血鈉值117(110～120)mmol/L］。③1例患者泌乳素水平較高(76 ng/mL)，但頭顱MRI顯示正常。④6例患者ACTH值均 ＜0.01 ng/L，血漿皮質(zhì)醇降低［5.2(1.8 ～7.6)μg/dL］，皮質(zhì)醇節(jié)律消失［8:00、16:00、24:00 平均值分別為 5.2(1.8 ～7.6)、5.7(3.5 ～7.4)和5.3(4.0 ～5.5)μg/dL］，而性激素和其他激素(垂體性腺軸、垂體甲狀腺軸、垂體腎上腺軸等)水平均正常，自身免疫抗體均正常。其中1例患者ACTH興奮試驗顯示，興奮后血漿皮質(zhì)醇明顯升高(70.22 μg/dL)，尿皮質(zhì)醇明顯升高(89.80 μg/dL)。另1例進行低血糖興奮試驗顯示，血清ACTH值處于偏低水平 (＜0.01 ng/L)。⑤6例患者中5例低血糖發(fā)作時，血清胰島素和C肽均正常。⑥6例患者中2例有空泡蝶鞍，1例有垂體微腺瘤，其他患者頭顱磁共振及CT均正常。

2.3 預(yù)后及隨訪結(jié)果 6例患者治療后均無低血糖癥狀發(fā)生，體重恢復(fù)正常，乏力、納差消失。隨訪結(jié)果顯示6例患者皮質(zhì)醇節(jié)律正常，尿皮質(zhì)醇、空腹血糖、血鈉均正常，而 ACTH值仍處于偏低水平(均＜0.01 ng/L)。6例患者均無激素過量表現(xiàn)。

3 討 論

IAD是少見的內(nèi)分泌疾病，臨床特征是繼發(fā)性ACTH降低，甚至缺乏，而其他垂體激素及垂體結(jié)構(gòu)正常［1］。目前研究顯示發(fā)病與自身免疫關(guān)系密切，為垂體促腎上腺素生成細胞選擇性破壞，ACTH的產(chǎn)生及分泌減少從而導(dǎo)致慢性繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退，而后者是一種罕見的遺傳性疾病，病情嚴重［3］。

IAD的發(fā)病機制主要證據(jù):①IAD組織學(xué)研究結(jié)果顯示垂體嗜堿性粒細胞完全缺乏，通過免疫染色證實是ACTH和LPHs來源的細胞;②垂體ACTH樣免疫反應(yīng)選擇性缺失，而泌乳素、生長激素、黃體生成素、促甲狀腺激素的反應(yīng)仍然存在。在下丘腦室旁核發(fā)現(xiàn)CRH免疫反應(yīng)陽性細胞，證明下丘腦CRH細胞及垂體分泌其他激素的細胞正常［4］。IAD可以合并多種自身免疫性疾病，最常見的是橋本氏甲狀腺［5］、1型糖尿?。?］、特發(fā)性血小板減少性紫癜、重癥肌無力，慢性萎縮性胃炎等［7］。本研究中1例患者伴有橋本氏甲狀腺炎。有研究顯示有些患者存在抗ACTH抗體陽性［8］，部分患者在給予激素替代治療后原發(fā)性疾病可以減輕，本研究因受實驗室條件限制，6例患者均未進行此抗體的監(jiān)測。另有研究顯示9例繼發(fā)性皮質(zhì)功能減退和自身免疫疾病的患者中6例伴有空泡蝶鞍，同時存在針對性的ACTH抗體，說明空泡蝶鞍僅影響ACTH分泌，而其他垂體前葉激素的分泌卻未受到影響。本研究2例患者合并空泡蝶鞍，因此說明空泡蝶鞍在孤立性ACTH缺乏癥中并不少見。

臨床上對任何不能解釋的低鈉、低血糖等均應(yīng)該想到IAD的可能［9］，本研究表明，低血糖、低血鈉為該病的主要表現(xiàn)。而本研究中6例患者5例出現(xiàn)不同程度低血糖，其中有3例甚至低血糖昏迷，6例中4例同時合并低血鈉，且6例患者都伴有ACTH的降低甚至缺乏，而其他垂體激素正常，和國內(nèi)外研究一致［9］。為進一步證明病變發(fā)生在垂體而不是其他原因?qū)е翧CTH缺乏，本研究進行了ACTH和低血糖興奮試驗。患者經(jīng)過糖皮質(zhì)激素替代治療后，血糖、血鈉、皮質(zhì)醇均恢復(fù)正常，而ACTH仍然降低或者缺乏，因此低血鈉、低血糖及ACTH缺乏，而其他垂體激素在正常范圍為IAD主要特征，因此臨床上對于不能解釋的低血糖、低血鈉建議檢查血漿皮質(zhì)醇及ACTH，一旦診斷明確，可終生服用糖皮質(zhì)激素替代治療，待血糖、血鈉、血漿皮質(zhì)醇恢復(fù)正常后繼續(xù)維持劑量，預(yù)后較好。

ACTH替代治療符合生理治療模式，但受藥物缺乏、給藥途徑及治療效果的評估限制，因此目前仍有一定困難［10］，因此推薦糖皮質(zhì)激素替代治療，糖皮質(zhì)激素的治療量低于原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退的劑量［11］，且無需補充其他激素。如果合并原發(fā)性甲狀腺功能減退，甲狀腺激素的補充應(yīng)該遲于糖皮質(zhì)激素的替代［12］;如果出現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)，應(yīng)加大激素劑量;如果出現(xiàn)危象，需按腎上腺皮質(zhì)功能減退危象進行搶救。本研究患者經(jīng)過潑尼松替代治療半年后，隨訪發(fā)現(xiàn)患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，無激素過量的表現(xiàn)，說明本組對象的潑尼松劑量較為合適。

本研究的不足之處是樣本量少，由于實驗室客觀條件限制和患者意愿無法對所有患者進行ACTH興奮試驗及低血糖興奮試驗。

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