瞿海龍，梁璐，邊劍飛，張冰

（河北大學(xué)附屬醫(yī)院急診科，河北 保定 071000）

·教育教學(xué)研究·

間充質(zhì)干細(xì)胞在癌癥治療中的應(yīng)用潛能

瞿海龍，梁璐，邊劍飛，張冰

（河北大學(xué)附屬醫(yī)院急診科，河北 保定 071000）

干細(xì)胞在惡性腫瘤中的應(yīng)用受到越來越多的研究與探討。間充質(zhì)干細(xì)胞具有天然免疫豁免特性、向腫瘤細(xì)胞遷移的能力、多系分化的潛能，使其成為抗腫瘤的一種生物制劑。在腫瘤生長微環(huán)境下，間充質(zhì)干細(xì)胞具有雙重作用：促腫瘤形成和抗腫瘤形成。哪種作用占優(yōu)勢，取決于間充質(zhì)干細(xì)胞的類型及來源，腫瘤細(xì)胞的類型，干細(xì)胞與機(jī)體免疫細(xì)胞、癌細(xì)胞的相互作用等。間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。臍帶組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞與癌細(xì)胞共培養(yǎng)，可促進(jìn)干細(xì)胞表達(dá)該配體，具有抗腫瘤作用。對間充質(zhì)干細(xì)胞的促腫瘤形成和抗腫瘤形成的特性進(jìn)行綜述。

間充質(zhì)干細(xì)胞；腫瘤；趨向性；抗癌

癌癥是指由各種疾患引起的組織細(xì)胞異常增生形成的惡性新生物。目前對癌癥多采用化療、放療、手術(shù)、免疫、單克隆抗體等綜合治療。這些傳統(tǒng)的治療存在局限性，不能預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，而且這些治療缺乏對癌細(xì)胞的針對性。抗癌治療的失敗并不是癌細(xì)胞對最初治療無反應(yīng)或不能緩解，而是治療后的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。在腫瘤復(fù)發(fā)過程中腫瘤起始細(xì)胞起著關(guān)鍵作用。腫瘤起始細(xì)胞，又被稱作腫瘤干細(xì)胞，在體外培養(yǎng)時具有再生腫瘤的能力。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤干細(xì)胞可自我增殖和分化。我們目前對癌癥的治療，僅僅是針對那些已經(jīng)分化的腫瘤細(xì)胞，而并不能影響腫瘤起始細(xì)胞。因此從更廣義的角度而言，當(dāng)前的抗癌治療只是對癥治療。隨著人體干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，人們聚焦于干細(xì)胞的抗腫瘤作用上。本文就干細(xì)胞治療腫瘤的現(xiàn)狀作一綜述。

1 干細(xì)胞

1963年，McCulloch等首次發(fā)現(xiàn)了干細(xì)胞的存在，為人類應(yīng)用祖細(xì)胞治療各類疾患開創(chuàng)了無限的可能[1]。干細(xì)胞是指那些具有均質(zhì)性，能夠自我增殖、更新的祖細(xì)胞群。按其來源可分為4大類：胚胎干細(xì)胞，能夠自我更新和向各類組織分化；胎兒干細(xì)胞，存在于胎兒組織內(nèi)，具有多向分化的潛能；成體干細(xì)胞，為部分定向干細(xì)胞，存在于特定的基質(zhì)組織內(nèi)，能夠從骨髓、肌肉、脂肪組織、滑膜、骨膜等中胚層組織獲取[2]；臍帶血干細(xì)胞，包括2亞類干細(xì)胞，即造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells, MSCs）。

在這些干細(xì)胞中，用于抗癌研究最多的一類為MSCs。MSCs為成體干細(xì)胞，最早是在骨髓間質(zhì)內(nèi)發(fā)現(xiàn)的。此類細(xì)胞具有多向分化潛能，能夠向骨、軟骨、脂肪細(xì)胞分化，具有天然免疫豁免特性，能夠向受損部位和腫瘤細(xì)胞遷移，體外易于培養(yǎng)和儲存[3]。MSCs的多向分化潛能使其在組織再生中具有重要作用，眾多實驗將其用于不同疾病狀態(tài)下的組織修復(fù)[4]。20世紀(jì)90年代科研人員首次驗證了MSCs臨床應(yīng)用的有效性和安全性。實驗對15例患有惡性血液病的患者輸注了自體MSCs，結(jié)果顯示所有患者得到完全緩解，且無不良事件發(fā)生[5]。隨后的研究將MSCs用于治療成骨不全癥、心臟退行性病變、炎性疾病、脊髓損傷、腦損傷、心肌梗死等，且均取得了較好的療效[6-7]。

MSCs表達(dá)主要組織相容抗原（major histocompatibility, MHC）Ⅰ類分子表面標(biāo)志，而缺乏MHCⅡ類分子的表達(dá)，同時此類細(xì)胞不表達(dá)協(xié)同刺激分子CD40、CD80和CD86。盡管MSCs低表達(dá)MHCⅠ類分子，可活化T細(xì)胞，但由于缺乏協(xié)同刺激因子，致使不能激活免疫反應(yīng)的二級信號，使T細(xì)胞處于無應(yīng)答狀態(tài)[8]。低水平表達(dá)MHCⅠ類分子，可使MSCs免受自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，如果不表達(dá)MHCⅠ類分子，MSCs則會成為攻擊目標(biāo)，導(dǎo)致MSCs死亡[9]。MSCs的這種先天免疫耐受的特性是其實現(xiàn)同種異體移植的必要條件。

2 MSCs向受損組織或腫瘤的趨向性

MSCs具有向腫瘤組織趨向性的發(fā)現(xiàn)，引起了科研工作者濃厚興趣。1999年，Maestroni等提出MSCs可遷移到腫瘤部位，將這種特性定義為MSCs的歸巢特性[10]。腫瘤被稱為“不能治愈的傷口”，MSCs具有向傷口的趨向性，已被眾多的研究所證實。MSCs可通過多種途徑與腫瘤細(xì)胞發(fā)生相互作用，促進(jìn)或抑制腫瘤生長。Maestroni的研究顯示骨髓來源的MSCs可釋放多種可溶性因子，可抑制小鼠肺癌和B16黑色素瘤的生長[10]。MSCs對膠質(zhì)瘤的趨向性在大鼠實驗得到證實，與人類神經(jīng)干細(xì)胞（human neural stem cells, hNSC)相比，MSCs對膠質(zhì)瘤的趨向性具有選擇性[11]。hNSC獲取困難，體外不易擴(kuò)增，使其應(yīng)用得到限制。MSCs則易于獲取，體外易培養(yǎng)和擴(kuò)增。如前所述，腫瘤就如同一個傷口，可持續(xù)釋放細(xì)胞因子和趨化因子，募集各類細(xì)胞，包括MSCs。多種腫瘤具有促進(jìn)MSCs歸巢的特性，如胰腺癌、卵巢癌、大腸癌、乳腺癌、肺癌、惡性膠質(zhì)瘤等[12-13]。

腫瘤促進(jìn)MSCs遷移的機(jī)制目前尚不清楚，可能與腫瘤微環(huán)境的生物特性有關(guān)。高濃度的炎性趨化因子和生長因子被認(rèn)為是將MSCs整合到腫瘤基質(zhì)的主要原因。由于腫瘤被看作一個“傷口”，其周圍環(huán)境是一慢性炎癥場所。由于這種慢性炎癥，促使MSCs釋放各種可溶性因子，如表皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子-A、成纖維生長因子、血小板源性生長因子、基質(zhì)衍生生長因子-1а、白介素-8、白介素-6、粒-巨細(xì)胞集落刺激因子、轉(zhuǎn)化生長因子β等，在這些因子的參與下，完成了MSCs的遷移[14-15]。

MSCs成為理想的運載抗癌生物制劑載體，主要是由于其具有腫瘤趨向性，能夠整合到腫瘤細(xì)胞的基質(zhì)，且具有天然免疫豁免特性。將抗癌基因轉(zhuǎn)染到MSCs，能夠成功起到抗癌效果，如轉(zhuǎn)染干擾素β治療胰腺癌、轉(zhuǎn)染白介素-12治療黑色素瘤和肝癌、轉(zhuǎn)染干擾素γ治療白血病、轉(zhuǎn)染白介素-2治療膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)染NK4基因治療肺癌、轉(zhuǎn)染TRAIL基因治療乳腺癌、膠質(zhì)瘤和肺癌。MSCs的趨向性可將溶瘤細(xì)胞病毒輸送到腫瘤部位，動物實驗證明，與直接注射腺病毒相比，將攜帶溶瘤腺病毒的MSCs移植到腫瘤部位，其殺瘤效果更明顯[16]。

3 MSCs —— 促瘤還是抑瘤？

有研究顯示在腫瘤生長微環(huán)境下，MSCs具有促進(jìn)腫瘤生長的作用，包括分泌生長因子、促進(jìn)腫瘤部位血管的形成、營建腫瘤干細(xì)胞巢[17]。有人認(rèn)為MSCs通過以下途徑促進(jìn)腫瘤生長：促進(jìn)血管形成；創(chuàng)造一個有利于腫瘤干細(xì)胞存活的微環(huán)境；抑制機(jī)體對癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)；促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[18]。MSCs是促進(jìn)腫瘤形成還是抑制腫瘤的形成，取決于多種因素的相互作用。

MSCs的來源不同，對腫瘤的作用不同。一項研究顯示臍帶血來源的MSCs可抑制腦腫瘤的生長，而脂肪組織來源的MSCs卻可促進(jìn)腦腫瘤的生長。不僅如此，脂肪來源MSCs還具有促進(jìn)胃癌、乳腺癌、卵巢癌的生長[19]。另一項研究證明將同種異體MSCs移植到體內(nèi)，可促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞向惡性腫瘤形成[20]。

腫瘤細(xì)胞的類型不同，對MSCs的反應(yīng)不同。MSCs可促進(jìn)黑色素瘤A375細(xì)胞株的生長，而對惡性膠質(zhì)瘤8MGGBA細(xì)胞株卻無作用，這表明腫瘤細(xì)胞對MSCs具有特定的反應(yīng)。許多研究證實，以細(xì)胞為基礎(chǔ)的癌癥基因療法，MSCs是最適宜的載體工具，而且MSCs對某些類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用。體外研究表明MSCs的條件培養(yǎng)基可下調(diào)肝癌和乳癌的NF-κB的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[21]。將MSCs移植到腫瘤動物模型體內(nèi)，可抑制肺癌、膠質(zhì)瘤、大腸癌、惡性黑色素瘤、乳癌、胰腺癌和前列腺癌的生長[22]。

骨髓來源MSCs釋放的可溶性因子具有顯著抑制黑色素瘤、肺癌和膠質(zhì)瘤等生長和轉(zhuǎn)移的作用。而臍帶血來源的MSCs可通過上調(diào)TRAIL的分泌，抑制多形性膠質(zhì)細(xì)胞瘤的增殖[23]。有一項研究將MSCs進(jìn)一步分離純化，將其分為MSC1和MSC2兩類細(xì)胞， MSC1具有促炎作用，MSC2具有免疫抑制作用。進(jìn)一步研究表明MSC1具有抗腫瘤形成作用，而MSC2具有促腫瘤形成作用[24]。Wnt信號通路是干細(xì)胞自我增殖和分化的重要途徑，而Wnt信號通路異常是腫瘤進(jìn)展的機(jī)制。將MSCs與人肝癌細(xì)胞株進(jìn)行共培養(yǎng)，可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、下調(diào)Wnt信號通路相關(guān)基因表達(dá)（Bcl-2、c-Myc、PCNA）。應(yīng)用MSCs的條件培養(yǎng)基可取得相同的實驗結(jié)果，表明MSCs的旁分泌效應(yīng)參與了腫瘤的調(diào)節(jié)。

MSCs抗腫瘤機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為與其下調(diào)Akt、NF-κB和影響Wnt信號通路有關(guān)。干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞在增殖和分化時有相同的信號傳導(dǎo)通路，如Wnt、Notch、Shh、BMP途徑。MSCs對這些途徑具有很強(qiáng)的調(diào)控能力，而腫瘤細(xì)胞調(diào)控能力差，進(jìn)而導(dǎo)致了腫瘤無限增殖的特性。

總之，干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)為人類抗擊腫瘤提供了一條新的途徑，然而其對腫瘤的雙刃劍作用，需要醫(yī)務(wù)工作者對其機(jī)制進(jìn)行更深入的探討與研究。

[1] BECKER A J, MCCULLOCH E A, TILL J E. Cytological demonstration of the clonal nature of spleen colonies derived from transplanted mouse marrow cells[J]. Nature, 1963, 197(2): 452-454.

[2] 瞿海龍, 麻月云, 邊劍飛. 干細(xì)胞治療心臟疾患研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)研究與教育, 2014, 31(5): 55-58.

[3] 瞿海龍, 邊劍飛, 周英蓮, 等. 間充質(zhì)干細(xì)胞治療炎癥性心肌病的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)研究與教育, 2012, 29(3): 44-48.

[4] KLINKER M W, WEI C H. Mesenchymal stem cells in the treatment of inflammatory and autoimmune diseases in experimental animal models[J]. World J Stem Cells, 2015, 7(3): 556-567.

[5] LAZARUS H M, HAYNESWORTH S E, GERSON S L. Ex vivo expansion and subsequent infusion of human bone marrow-derived stromal progenitor cells (mesenchymal progenitor cells): implications for therapeutic use[J]. Bone Marrow Transplant, 1995, 16(4): 557-564.

[6] KIM N, CHO S G. New strategies for overcoming limitations of mesenchymal stem cell-based immune modulation[J]. Int J Stem Cells, 2015, 8(1): 54-68.

[7] RAMDASI S, SARANG S, VISWANATHAN C. Potential of Mesenchymal Stem Cell based application in Cancer[J]. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res, 2015, 9(2): 95-103.

[8] JEON Y, LEE M S, CHEON Y P. Decreased contact inhibition in mouse adipose mesenchymal stem cells[J]. Balsaenggwa Saengsig, 2012, 16(4): 329-338.

[9] STABILE H, NISTI P, MORRONE S, et al. Multifunctional human CD56 low CD16 low natural killer cells are the prominent subset in bone marrow of both healthy pediatric donors and leukemic patients[J]. Haematologica, 2015, 100(4): 489-498.

[10] MAESTRONI G J, HERTENS E, GALLI P. Factor(s) from nonmacrophage bone marrow stromal cells inhibit Lewis lung carcinoma and B16 melanoma growth in mice[J]. Cell Mol Life Sci, 1999, 55(4): 663-667.

[11] SMITH C L, CHAICHANA K L, LEE Y M, et al. Pre-exposure of human adipose mesenchymal stem cells to soluble factors enhances their homing to brain cancer[J]. Stem Cells Transl Med, 2015, 4(3): 239-251.

[12] SEICEAN A, PETRUSEL L, SEICEAN R. New targeted therapies in pancreatic cancer[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(20): 6127-6145.

[13] FAKIRUDDIN K S, BAHARUDDIN P, LIM M N, et al. Nucleofection optimization and in vitro anti-tumourigenic effect of TRAIL-expressing human adipose-derived mesenchymal stromal cells[J]. Cancer Cell Int, 2014, 14(1): 122.

[14] DWYER R M, KHAN S, BARRY F P, et al. Advances in mesenchymal stem cell-mediated gene therapy for cancer[J]. Stem Cell Res Ther, 2010, 1(3): 25.

[15] LOURENCO S, TEIXEIRA V H, KALBER T, et al. Macrophage migration inhibitory factor-CXCR4 is the dominant chemotactic axis in human mesenchymal stem cell recruitment to tumors[J]. J Immunol, 2015, 194(7): 3463-3474.

[16] GENTSCHEV I, PATIL S S, PETROV I, et al. Oncolytic virotherapy of canine and feline cancer[J]. Viruses, 2014, 6(5): 2122-2137.

[17] YU J M, JUN E S, BAE Y C, et al. Mesenchymal stem cells derived from human adipose tissues favor tumor cell growth in vivo[J]. Stem Cells Dev, 2008, 17(3): 463-473.

[18] GALDERISI U, GIORDANO A, PAGGI M G. The bad and the good of mesenchymal stem cells in cancer: Boosters of tumor growth and vehicles for targeted delivery of anticancer agents[J]. World J Stem Cells, 2010, 2(1): 5-12.

[19] LIS R, TOUBOUL C, MIRSHAHI P, et al. Tumor associated mesenchymal stem cells protects ovarian cancer cells fromhyperthermia through CXCL12[J]. Int J Cancer, 2011, 128(3): 715-725.

[20] DJOUAD F1, PLENCE P, BONY C, et al. Immunosuppressive effect of mesenchymal stem cells favors tumor growth in allogeneic animals[J]. Blood, 2003, 102(10): 3837-3844.

[21] MA G, TABANCA N, HUSNU CAN BASER K, et al. Inhibition of NF-kappaB-mediated transcription and induction of apoptosis in human breast cancer cells by epoxypseudoisoeugenol-2-methyl butyrate[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2009, 63(4): 673-680.

[22] DOI C, MAURYA D K, PYLE M M, et al. Cytotherapy with naive rat umbilical cord matrix stem cells significantly attenuates growth of murine pancreatic cancer cells and increases survival in syngeneic mice[J]. Cytotherapy, 2010, 12(3): 408-417.

[23] AKIMOTO K, KIMURA K, NAGANO M, et al. Umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells inhibit, but adipose tissuederived mesenchymal stem cells promote, glioblastoma multiforme proliferation[J]. Stem Cells Dev, 2013, 22(9): 1370-1386.

[24] WATERMAN R S, HENKLE S L, BETANCOURT A M. Mesenchymal stem cell 1 (MSC1)-based therapy attenuates tumor growth whereas MSC2-treatment promotes tumor growth and metastasis[J]. PLoS One, 2012, 7(9): e45590.

（責(zé)任編輯：高艷華）

Application of potential of mesenchymal stem cell in the treatment of cancer

JU Hailong, LIANG Lu, BIAN Jianfei, ZHANG Bing
(Emergency Department, Affliated Hospital of Hebei University, Baoding 071000, China)

Stem cell treatments are being increasingly explored for their possible potential to treat various cancers. Mesenchymal stem cells are believed to possess anti-tumor potential and are preferred for their properties like immune privileged nature, ability to migrate to the site of tumor and capability for multilineage differentiation. This tumor tropism property of MSCs could be utilized to deliver anti-tumor biological agents to the site of tumor. In a tumor micro-environment, MSCs are believed to play both, a pro-tumorigenic and an antitumorigenic role. However, this is dependent on a host of factors like, types of MSCs, its source, type of cancer cell line under investigation, interactions between MSCs, host’s immune cells and cancer cells. Among several cytokines secreted by MSCs, TRAIL (Tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand) are reported to be pro-apoptotic for tumor cells. Umbilical cord tissue derived MSCs are believed to regulate TRAIL expression in MSC-cancer cell co-culture system resulting in induction of apoptosis in cancer cells. We present a review concerning on pro-tumorigenic and anti-tumorigenic properties of MSCs based on different studies reporting.

mesenchymal stem cells; tumor; tropism; anti-cancer

10.3969/j.issn.1674-490X.2015.05.023

R54

A

1674-490X(2015)05-0093-05

本文引用： 瞿海龍, 梁璐, 邊劍飛, 等. 間充質(zhì)干細(xì)胞在癌癥治療中的應(yīng)用潛能[J]. 醫(yī)學(xué)研究與教育, 2015, 32(5): 93-97.

2015-08-08

瞿海龍（1976—）, 男，河北淶水人，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事急救醫(yī)學(xué)研究。E-mail: hailongju1976@sina.com