張　杰，胡紀(jì)源，馬心鋒，李宗亮，葉群榮，周志華，任明山，洪銘范，潘發(fā)明

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院，安徽 合肥　230061；2.安徽省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 合肥　230001；

3.廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州　510080；4.安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，安徽 合肥　230032)

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肝豆湯合驅(qū)銅療法對肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呱钯|(zhì)量影響的前瞻性研究

張杰1，胡紀(jì)源1，馬心鋒1，李宗亮1，葉群榮1，周志華1，任明山2，洪銘范3，潘發(fā)明4

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院，安徽 合肥230061；2.安徽省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 合肥230001；

3.廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州510080；4.安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，安徽 合肥230032)

[摘要]目的觀察肝豆湯合驅(qū)銅療法對Wilson病(Wilson’s disease, WD)患者生活質(zhì)量的影響。方法共納入135例WD患者，在二巰基丙磺酸鈉強(qiáng)力驅(qū)銅治療及青霉胺和二巰基丁二酸維持驅(qū)銅治療的基礎(chǔ)上，口服肝豆片。治療前及治療1年后分別采用WHO生活質(zhì)量簡表評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量，并觀察總體療效。結(jié)果與治療前比較，135例WD患者治療后WHO生活質(zhì)量簡表的生理領(lǐng)域、心理領(lǐng)域、社會(huì)領(lǐng)域、環(huán)境領(lǐng)域得分均顯著提高(P<0.01)。 135例WD患者中，臨床痊愈5例，顯效33例，有效88例，無效7例，惡化2例，無死亡病例，總有效率達(dá)93.3%。結(jié)論肝豆湯口服合驅(qū)銅治療可以明顯改善WD患者的生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞]肝豆?fàn)詈俗冃裕恢形麽t(yī)結(jié)合療法；肝豆湯；驅(qū)銅療法；生活質(zhì)量；前瞻性研究

肝豆?fàn)詈俗冃杂址QWilson病(Wilson’s disease, WD)，是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病，是定位于13q14.3的ATP7B基因異常所致。由于銅離子在肝、腦、腎、角膜等組織臟器中沉積，WD患者可出現(xiàn)肝硬化、神經(jīng)精神癥狀、腎臟損害及角膜K-F環(huán)等臨床表現(xiàn)[1]。因其病程慢性遷延、不能根治，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量受到影響。目前人們?nèi)找嬲J(rèn)識(shí)到醫(yī)療的目的不僅要延長生命，更應(yīng)注重生活質(zhì)量，促使和保持個(gè)體在軀體、心理、社會(huì)功能諸方面的完好狀態(tài)。以往對WD治療效果的評(píng)價(jià)多集中在肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的改善方面，但目前一些曾經(jīng)被忽視的其他系統(tǒng)癥狀、生活質(zhì)量狀況等逐漸成為WD研究新的熱點(diǎn)。近年來，國外學(xué)者開始關(guān)注WD患者的生活質(zhì)量，目前國內(nèi)僅安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院前期研究[2]中觀察到WD患者生活質(zhì)量受多種因素影響，且低于正常人。同時(shí)，本課題組自2010年8月至2013年1月期間對135例WD患者進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療，且于治療前、治療1年后(再入院時(shí))分別采用WHO生活質(zhì)量簡表(World Health Organization Quality of Life Assessment-Short Version, WHOQOL-BREF)測定其生活質(zhì)量，進(jìn)行前瞻性、自身前后對照研究。

1臨床資料

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]①家族遺傳史：父母系近親婚配，同胞有WD患者或死于原因不明的肝??；②緩慢進(jìn)行性震顫、肌僵直、構(gòu)音障礙等錐體外系癥狀、體征和(或)肝臟癥狀；③肉眼或裂隙燈證實(shí)有K-F角膜色素環(huán)；④血清銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin，CP)<200 mg/L或血清銅氧化酶<0.2活力單位；⑤24 h尿銅排泄量>100 μg(1.56 μmol)；⑥肝銅>250 μg/g。判斷：凡完全具備上述1～3項(xiàng)或1項(xiàng)和4項(xiàng)者，可確診為臨床顯性型；具備上述3～5項(xiàng)者或3～4項(xiàng)者屬無癥狀型。僅有1～2項(xiàng)或1、3項(xiàng)者，應(yīng)懷疑WD，必須通過第6項(xiàng)確診。135例患者均為確診病例，其中肝型29例，腦型82例，腦-內(nèi)臟型24例。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡≥16歲，具有小學(xué)及以上文化水平；②具有閱讀本次研究所用量表內(nèi)容能力，知情同意參與該項(xiàng)研究。

1.3剔除標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)改良Goldstein嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]，以下患者不納入研究：①無癥狀的亞臨床型患者，即Goldstein日常生活活動(dòng)能力(activity of daily living, ADL)分級(jí)0級(jí)；②病情危重的終末期患者，如以急性暴發(fā)性肝炎起病的腹型WD患者，肝功能嚴(yán)重受損、高度腹水、高度扭轉(zhuǎn)的腦-內(nèi)臟型患者等，即Goldstein ADL分級(jí)在Ⅳ級(jí)以上者。

1.4一般資料135例WD患者均為安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院經(jīng)臨床確診的病例，且未經(jīng)初始正規(guī)驅(qū)銅治療，其中男85例，女50例，平均年齡(24.6±20.5)歲，平均病程(4.9±1.0)年。

2方法

2.1治療方法135例WD患者在首次住院后均接受二巰基丙磺酸鈉(sodium dimercaptosulphonate, DMPS)進(jìn)行強(qiáng)力排銅治療：DMPS 20 mg/kg加入5%葡萄糖液500 mL靜脈滴注，每日1次，6 d為1個(gè)療程，依據(jù)24 h尿銅量決定驅(qū)銅療程數(shù)，2個(gè)療程間休息2 d，予以補(bǔ)充葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鋅治療。肝豆片(安徽大東方藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn))，每次4片，每日3次，飯后服。根據(jù)患者具體病情和并發(fā)癥，由主管醫(yī)師酌情給予保護(hù)肝功能和腦功能的治療以及對癥治療。院外繼續(xù)堅(jiān)持低銅飲食，口服藥物維持治療，肝豆片+葡萄糖酸鋅+青霉胺(penicillamine, PCA)和(或)二巰基丁二酸(dimercaptosuccinic acid, DMSA)。①每日PCA 20 mg/kg，分3次，飯前2 h服，同時(shí)配服維生素B610～20 mg。②每日DMSA 40 mg/kg，分2～3次，飯前2 h服，配服等量碳酸氫鈉。①組和②組藥物每3個(gè)月左右交替應(yīng)用，全程均接受低銅飲食，結(jié)合患者病情，進(jìn)行健康教育，同時(shí)配合心理治療和康復(fù)治療。

2.2療效標(biāo)準(zhǔn)[4-5]臨床痊愈：治療后ADL分級(jí)達(dá)到0級(jí)者。顯效：治療后ADL分級(jí)達(dá)Ⅰ級(jí)，或癥狀(構(gòu)音障礙，吞咽障礙，行走障礙，步態(tài)異常，四肢震顫、痙攣，舞蹈樣運(yùn)動(dòng)，肌僵直或肌張力降低，動(dòng)作笨拙，脾大，肝功能異常)改善2級(jí)以上者。有效：治療后ADL分級(jí)達(dá)Ⅱ級(jí)，或癥狀改善1級(jí)。無效：治療后ADL分級(jí)改善不足1級(jí)，或癥狀改善不足1級(jí)者；惡化：癥狀反而加重或死亡者。

2.3生活質(zhì)量測定WHOQOL-BREF[6]包括生理領(lǐng)域、心理領(lǐng)域、社會(huì)領(lǐng)域、環(huán)境領(lǐng)域共4個(gè)領(lǐng)域，包含兩個(gè)獨(dú)立分析的問題條目，領(lǐng)域得分按正向計(jì)分，領(lǐng)域得分通過計(jì)算其所屬條目的平均分再乘以4得到。領(lǐng)域得分越高，說明該領(lǐng)域生活質(zhì)量越好。所有患者均在統(tǒng)一指導(dǎo)語下完成問卷，當(dāng)場收回，檢查問卷質(zhì)量，若有漏項(xiàng)，需重新詢問患者并予補(bǔ)充，資料分析前對數(shù)據(jù)編碼與錄入工作進(jìn)行檢查。

3結(jié)果

3.1治療前后WHOQOL-BREF得分比較與治療前比較，治療后135例WD患者各領(lǐng)域得分均顯著提高(P<0.01)。見表1。

表1　135例WD患者治療前后WHOQOL-BREF得分比較

注:與治療前比較，**P<0.01。3.2總體療效評(píng)價(jià)135例WD患者中，臨床痊愈5例(占3.70%)，顯效33例(占24.44%)，有效88例(占65.18%)，無效7例(占5.18%)，惡化2例(占1.48%)，無死亡病例，總有效率達(dá)93.3%。其中以流涎、震顫、步行障礙、精神癥狀、肝功能異常等改善較為顯著，構(gòu)音障礙、吞咽困難、扭轉(zhuǎn)痙攣等改善緩慢；未見嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生，依從性良好。

4討論

在臨床實(shí)踐中，與生活質(zhì)量有關(guān)的內(nèi)容變化，是療效判定和疾病轉(zhuǎn)歸的主要指標(biāo)，生活質(zhì)量的測定能夠幫助臨床醫(yī)生判斷患者受疾病影響最嚴(yán)重的方面，決定治療方法。而任何一種新的治療方法或干預(yù)措施，最終目的是為了改善患者的健康狀況。因此，生活質(zhì)量已成為評(píng)價(jià)治療干預(yù)有效性的一個(gè)重要指標(biāo)，尤其對于慢性疾病來說，治療和干預(yù)的主要目標(biāo)就是為了改善患者的生活質(zhì)量。在國外，生活質(zhì)量的研究涉及腫瘤、卒中、心血管疾病、糖尿病、精神病等諸多疾病。WD為遺傳性慢性疾患，由于銅代謝障礙，導(dǎo)致大腦、肝臟和腎臟等人體主要臟器內(nèi)過量銅的沉積，而引發(fā)各種臨床表現(xiàn)，WD患者生活質(zhì)量明顯低于正常人，尤其在生理領(lǐng)域和心理領(lǐng)域明顯低于正常人，其影響因素是多方面的[2]。WD患者存在生理、心理和社會(huì)功能障礙[7]，導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降。

肝豆湯是安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn)方，多年來應(yīng)用于各型WD患者的治療，是以清熱解毒、通腑利尿?yàn)橹畏?，以大黃、黃連、姜黃、金錢草、澤瀉、三七為主藥的中醫(yī)方劑?，F(xiàn)代藥理研究也表明，肝豆片中所選6味藥皆屬低銅高鋅類中草藥，其中大黃主要含番瀉苷元，能刺激大腸壁，促進(jìn)大腸排空運(yùn)動(dòng)以加速排便，從而減少銅離子在腸道中的吸收；大黃、黃連、姜黃、三七均有促進(jìn)膽汁分泌、稀釋膽液、增進(jìn)膽汁銅排泄的作用；金錢草、澤瀉均有利尿解毒的作用；此外，三七等中草藥一定程度上均具有抗肝損傷和(或)抗肝纖維化作用，對WD患者肝臟損害有一定的治療作用[4]255-256。迄今為止，臨床上仍缺乏不良反應(yīng)少、療效佳且能長期維持治療的理想西藥，當(dāng)前治療WD的西藥的昂貴費(fèi)用在一定程度上影響了患者的依從性。此外，國內(nèi)外都有報(bào)道PCA、DMPS及其他驅(qū)銅藥物在治療WD過程中，有些患者在初用藥物數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重的情況，但其確切機(jī)制尚不清楚，楊文明等[8]認(rèn)為其機(jī)制與銅在體內(nèi)分布、轉(zhuǎn)移時(shí)對組織的刺激有關(guān)，也與藥物性惡化、胞漿銅致亞細(xì)胞毒化有關(guān)。而本研究中僅有1例患者出現(xiàn)一過性的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在本病的治療上具有療效較好、花費(fèi)較少、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，本研究采用中西醫(yī)結(jié)合治療WD，科學(xué)、合理地應(yīng)用藥物，并結(jié)合心理治療、康復(fù)治療，加強(qiáng)健康教育，故獲得良好療效。

WHOQOL-BREF具有良好的信度和效度。國內(nèi)尚無將該量表應(yīng)用于WD療效判定的相關(guān)報(bào)道。本研究135例患者治療后生理領(lǐng)域、心理領(lǐng)域、社會(huì)領(lǐng)域和環(huán)境領(lǐng)域的得分均顯著提高，提示W(wǎng)D患者各領(lǐng)域生活質(zhì)量均得到明顯改善。規(guī)范化的中西醫(yī)結(jié)合綜合治療方案是治療WD的有效方法，可降低WD患者的病殘率，促進(jìn)患者綜合功能的改善，使其身心功能得到最大程度的恢復(fù)。

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Effect of Gandou Decoction Combined with Decoppering Therapy on Quality of Life in Patients with Wilson’s Disease: A Prospective Study of 135 Cases

ZHANGJie1,HUJi-yuan1,MAXin-feng1,LIZong-liang1,YEQun-rong1,ZHOUZhi-hua1,RENMing-shan2,HONGMing-fan3,PANFa-ming4

(1.AffiliatedHospitalofNeurologyInstitute,AnhuiUniversityofChineseMedicine,AnhuiHefei230061,China; 2.DepartmentofNeurology,AnhuiProvincialHospital,AnhuiHefei230001,China; 3.DepartmentofNeurology,TheFirstAffiliatedHospitalofGuangdongUniversityofPharmacy,GuangdongGuangzhou510080,China; 4.SchoolofPublicHealth,AnhuiMedicalUniversity,AnhuiHefei230032,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the effect of Gandou Decoction combined with decoppering therapy on the quality of life in patients with Wilson’s disease (WD). MethodsA total of 135 patients with WD were enrolled as subjects. In addition to sodium dimercaptosulphonate for short-term decoppering, as well as penicillamine and dimercaptosuccinic acid for long-term decoppering, patients were orally given Gandou Tablet. The quality of life in patients was evaluated using the World Health Organization Quality of Life Assessment-Short Version (WHOQOL-BREF) before and one year after treatment, and the overall outcome was observed. ResultsIn 135 patients with WD, the domain scores for physiology, psychology, society, and environment in the WHOQOL-BREF were significantly increased after treatment (P<0.01). There were 5 cases with recovery, 33 cases with marked response, 88 cases with response, 7 cases with no response, 2 cases with deterioration, and no death cases. The overall response rate was up to 93.3%. ConclusionGandou Decoction combined with decoppering therapy can substantially improve the quality of life in patients with WD.

[Key words]Wilson’s disease; integrated traditional Chinese and Western medicine therapy; Gandou Decoction; decoppering therapy; quality of life; prospective study

收稿日期：(2014-09-16；編輯：張倩)

通信作者：胡紀(jì)源，hujiyuan@163.com

作者簡介：張杰(1983-)，男，碩士，主治醫(yī)師

基金項(xiàng)目：安徽省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科研重點(diǎn)項(xiàng)目(2010A016)

[中圖分類號(hào)]R742.4[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2015.01.006