王超怡 屈百鳴 蔡曉娜

●綜述

腎去交感神經(jīng)術(shù)在慢性心力衰竭治療中的研究現(xiàn)狀

王超怡 屈百鳴 蔡曉娜

心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段。目前研究已明確，心室重構(gòu)是慢性心力衰竭（CHF）發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)，交感神經(jīng)的持續(xù)過度激活是其中的重要機(jī)制之一，其中腎交感神經(jīng)活性與心力衰竭的發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。腎去甲腎上腺素釋放的增加預(yù)示著疾病生存率的下降[1]。腎交感傳出神經(jīng)激活可引起腎素釋放、水鈉潴留、腎血流量減少[2-3]，而腎交感傳入神經(jīng)的激活可導(dǎo)致全身交感神經(jīng)張力增加，進(jìn)一步促進(jìn)CHF的發(fā)展[4]。

腎交感神經(jīng)去除術(shù)一直被認(rèn)為是降低血壓、提高交感神經(jīng)過度激活的心血管疾病患者生存率的方法[5]，但采用外科開腹手術(shù)切除腎臟神經(jīng)的高風(fēng)險(xiǎn)限制了該術(shù)的使用。因此，采用射頻方法、超聲技術(shù)或注射化學(xué)劑來阻斷腎交感神經(jīng)的方法逐漸發(fā)展起來。2009年澳大利亞Krum等[6]首先報(bào)道了經(jīng)導(dǎo)管腎臟交感神經(jīng)射頻消融術(shù)治療頑固性高血壓的臨床研究，術(shù)后兩年隨訪顯示血壓水平明顯降低。而SYMPLICITY HTN-3試驗(yàn)的失敗[7]，未能達(dá)到其主要療效終點(diǎn)（手術(shù)組和假手術(shù)組之間收縮壓15mmHg的差別），使腎去交感神經(jīng)術(shù)備受爭(zhēng)議。然而，接受腎臟去交感神經(jīng)術(shù)的患者選擇是極其重要的[8]，所以，進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)仍需要進(jìn)行，以評(píng)估腎臟去交感神經(jīng)術(shù)的療效、持久性及成本效益，以及其對(duì)真正的難治性高血壓患者心血管和腎臟預(yù)后的影響[9]。

在先前的研究中，腎去交感神經(jīng)術(shù)和其引起的血壓降低并沒有伴隨著心臟變時(shí)性功能不全，且它能夠改善外周動(dòng)脈硬化、改善心肌肥厚，提高心血管功能，而這些作用部分獨(dú)立于它的對(duì)血壓的作用[10-12]。因此，腎去交感神經(jīng)術(shù)在心力衰竭中設(shè)定了階段試驗(yàn)。目前正在進(jìn)行幾項(xiàng)重要的臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證經(jīng)導(dǎo)管腎去交感神經(jīng)術(shù)在心力衰竭患者治療中的有效性和安全性。

1 交感神經(jīng)系統(tǒng)與心力衰竭

在CHF中，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活化，引起交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增加，導(dǎo)致促炎狀態(tài)形成[14]，進(jìn)而引起心肌纖維化、心室重構(gòu)和心臟信號(hào)傳導(dǎo)改變[13-15]。在對(duì)有癥狀和無癥狀的合并有左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低的心力衰竭患者研究中發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中去甲腎上腺素水平與疾病預(yù)后相關(guān)，證據(jù)表明，交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活有助于心力衰竭的進(jìn)展[16-18]。交感神經(jīng)的激活早于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[18]。全身交感活性增加影響所有血管床，而調(diào)配心臟和腎臟的交感神經(jīng)優(yōu)先激活，表現(xiàn)為這兩個(gè)器官的去甲腎上腺素溢出顯著。而與循環(huán)中兒茶酚胺量相比，心臟和腎臟去甲腎上腺素的外溢與心血管疾病死亡率關(guān)系更密切（圖1）[19-20]。

交感神經(jīng)激活由中腦和延髓頭端腹外側(cè)孤束核調(diào)節(jié)[21]。其傳出信號(hào)作用于心臟，使心率增加、心臟收縮力增強(qiáng)，心臟傳導(dǎo)速度增快，從而使心輸出量增加，以適應(yīng)外在壓力變化。而長期交感活化可改變心臟表型，導(dǎo)致心肌肥厚和纖維化，使心臟更容易發(fā)生心律失常、泵功能和舒張功能失調(diào)。此外，在CHF觀察中，發(fā)現(xiàn)一些心力衰竭合并癥的發(fā)展很可能與交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活相關(guān)，如糖尿病、腎損傷、心律失常、睡眠呼吸暫停綜合征等[22]。

在這些機(jī)制中，腎交感神經(jīng)與中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互影響起著重要的作用。腎交感神級(jí)激活包括腎傳出神經(jīng)和傳入神經(jīng)。傳出神經(jīng)傳出信號(hào)，一方面使入球小動(dòng)脈的收縮大于出球小動(dòng)脈的收縮，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率（GFR）下降，另一方面減少腎血流量，最終導(dǎo)致水鈉潴留。而腎傳入神經(jīng)激活（可受NO、降鈣素基因相關(guān)肽、P物質(zhì)、H+、腺苷等刺激）可傳遞信息反饋至大腦，進(jìn)一步激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致中樞和腎之間的惡性循環(huán)，進(jìn)一步增加全身交感神經(jīng)活性[21，23]。所以，針對(duì)腎交感神經(jīng)進(jìn)行干預(yù)，減少有害的交感神經(jīng)激活，可對(duì)CHF患者的預(yù)后產(chǎn)生有利的影響。

2 腎去交感神經(jīng)術(shù)在CHF治療中的研究

延緩心室重構(gòu)是CHF治療的基礎(chǔ)，目前CHF的治療策略仍以藥物治療為主，但總體療效不十分令人滿意。在心力衰竭中，腎臟去甲腎上腺素溢出增加，對(duì)死亡率有預(yù)示作用[19]，腎去交感神經(jīng)術(shù)可降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，減少腎和全身去甲腎上腺素溢出[25]，可想而知，腎去交感神經(jīng)術(shù)可能對(duì)心力衰竭的癥狀和預(yù)后有積極的作用。

在心肌梗死后的動(dòng)物模型中，腎去交感神經(jīng)術(shù)可增加尿鈉排泄，增加心輸出量和腎血流量，下調(diào)血管緊張素Ⅰ受體[25]。在高血壓合并心肌肥厚，LVEF正常的心力衰竭中，腎去交感神經(jīng)術(shù)可以減少左心室重量，組織多普勒顯示它還能改善左心室舒張功能[26]。近期研究顯示它的抗心室重構(gòu)作用在一定程度上獨(dú)立于其對(duì)血壓的作用[27]，這是非常重要的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)的心力衰竭患者往往有血壓低的特點(diǎn)。

心率在CHF中是可調(diào)節(jié)的危險(xiǎn)因素并與心力衰竭預(yù)后相關(guān)[28]。腎去交感神經(jīng)術(shù)可降低心率約3~4次/min[29]。且在高血壓患者中，腎去交感神經(jīng)術(shù)可降低基礎(chǔ)心率＞71次/min患者最高心率水平約9次/min[29]，這種作用在心力衰竭患者中也奏效。但由于β受體阻滯劑的使用，并非所有患者心率能超過該臨界閾值，所以心率減慢僅適用于部分心力衰竭人群。但心率的變化可作為目前心力衰竭治療研究中的一項(xiàng)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。

REACH試驗(yàn)（NCT01639378）研究了LVEF降低且血壓＞120mmHg的心力衰竭患者[30]，在行腎去交感神經(jīng)術(shù)后，血壓保持穩(wěn)定，而6min步行試驗(yàn)得到改善。在6個(gè)月的隨訪中，發(fā)現(xiàn)腎去交感神經(jīng)術(shù)還有減少利尿劑治療的趨勢(shì)。DIASTOLE（NCT 01583681）和RDT-PEP（NCT 01840059）是兩項(xiàng)針對(duì)LVEF正常的心力衰竭患者的研究，主要監(jiān)測(cè)心肌功能和生物學(xué)標(biāo)記物。其中，DIASTOLE[31]將60例心力衰竭患者隨機(jī)分為用藥組和腎去交感神經(jīng)術(shù)+用藥組，采用脈沖多普勒超聲心動(dòng)圖、心臟MRI（測(cè)量左心室質(zhì)量、左心室體積、左心房體積）、B型腦鈉肽（BNP）水平、運(yùn)動(dòng)評(píng)估、心率變化、血壓等作為參數(shù)，主要評(píng)估腎去交感神經(jīng)術(shù)對(duì)LVEF正常的心力衰竭患者的治療作用，其次調(diào)查其安全性。Symplicity HF（NCT01392196）主要通過不良事件評(píng)估該術(shù)在CHF治療中的安全性，并通過超聲心動(dòng)圖和GFR分別評(píng)估心功能和腎功能的變化[20]。腎去交感神經(jīng)術(shù)在CHF中的治療仍需大型的隨機(jī)臨床試驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。

3 腎去交感神經(jīng)術(shù)在心力衰竭合并癥中的療效研究

在進(jìn)展的心力衰竭患者中，無論是LVEF降低或是正常的患者，住院多不是由于心力衰竭進(jìn)展，而是由于心力衰竭的合并癥。而且，合并癥的數(shù)目與心力衰竭發(fā)病率和死亡率相關(guān)[32]。由于合并癥是依賴于或能進(jìn)一步促進(jìn)交感神經(jīng)活性，所以，我們有理由推測(cè)，在心力衰竭人群中，它們也可以作為腎去交感神經(jīng)術(shù)改善心力衰竭預(yù)后的重要指標(biāo)。

3.1 心房顫動(dòng)和睡眠呼吸暫停綜合征在高血壓或CHF患者中，隨著心室重構(gòu)進(jìn)展，心房功能變化，常可出現(xiàn)心房顫動(dòng)，而心力衰竭的發(fā)展與心房顫動(dòng)的高患病率相關(guān)[22]。此外，心力衰竭還與睡眠呼吸暫停綜合征相關(guān)[33]。有研究表明，腎去交感神經(jīng)術(shù)能改善睡眠呼吸暫停合并頑固性高血壓患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)[34]。而睡眠呼吸暫停綜合征與心房顫動(dòng)關(guān)系密切[33]，兩者常在心力衰竭中共同出現(xiàn)。在一個(gè)合并有阻塞性睡眠呼吸暫停和心房顫動(dòng)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示，腎去交感神經(jīng)術(shù)能減少呼吸暫停后血壓上升、心房不應(yīng)期，提供更有效的心率控制，從而降低心房顫動(dòng)發(fā)病率[35-36]。Evgeny等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在心房顫動(dòng)合并嚴(yán)重高血壓患者中，腎去交感神經(jīng)術(shù)能降低血壓，而且，同時(shí)施行腎去交感神經(jīng)術(shù)+心房顫動(dòng)射頻消融組與單獨(dú)行心房顫動(dòng)射頻消融組比較，能降低心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后的復(fù)發(fā)率。

3.2 糖尿病大約有50%左右有癥狀的CHF患者有胰島素抵抗和2型糖尿病[22]。胰島素抵抗依賴于交感神經(jīng)激活[38]。在頑固性高血壓合并糖耐量異常的患者中，腎去交感神經(jīng)術(shù)可改善受損的空腹血糖水平，降低胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），這證明腎去神經(jīng)術(shù)可以提高胰島素敏感性[39]。Witkowski等[40]研究顯示腎去神經(jīng)術(shù)能降低糖化血紅蛋白濃度。而最近的DREAMS研究結(jié)果卻顯示腎去交感神經(jīng)術(shù)未能顯著改善胰島素敏感性[41]。因此，在無高血壓的心力衰竭患者中，腎去交感神經(jīng)術(shù)是否能影響糖尿病的進(jìn)展，目前是未知的。而在交感活性增強(qiáng)的糖尿病患者中，腎去交感神經(jīng)術(shù)對(duì)疾病進(jìn)展是否有優(yōu)化作用，仍需要更大的臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證。

3.3 室性心律失常在豬急性心肌梗死模型中，腎去交感神經(jīng)術(shù)可以減少急性心肌梗死后的心室異位電活動(dòng)和心室顫動(dòng)發(fā)作，而再灌注心律失常并沒有減少[42]。這表明腎去交感神經(jīng)術(shù)在心肌缺血時(shí)對(duì)心室顫動(dòng)的預(yù)防作用是直接作用的結(jié)果。但其在心力衰竭中對(duì)心室異位電活動(dòng)的影響很大程度上是未知的。然而有報(bào)道顯示，2例擴(kuò)張型心肌病合并有電風(fēng)暴的患者，在充分抗心律失常和最佳抗心力衰竭治療背景下，腎去交感神經(jīng)術(shù)可以減少植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）放電，減少室性心律失常發(fā)生[43]。而證實(shí)這些作用需要更大的數(shù)據(jù)和病例。

3.4 腎功能不全交感神經(jīng)激活腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮系統(tǒng)，被證明是影響心腎綜合征預(yù)后的一部分因素[37]。在Symplicity-HTN試驗(yàn)中的頑固性高血壓患者中，行腎去交感神經(jīng)術(shù)并未出現(xiàn)腎功能下降[44]。而在中重度慢性腎疾病患者中，腎臟去交感神經(jīng)術(shù)也被證明是安全的[45]。在誘導(dǎo)睡眠呼吸暫停的豬模型中，腎去交感神經(jīng)術(shù)可以拮抗腎灌注下降反應(yīng)，減弱腎素的激活[46]。這些相關(guān)性研究需要在CHF患者的臨床研究中得到證實(shí)。

4 小結(jié)與展望

CHF的發(fā)展與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活相關(guān)，腎去交感神經(jīng)術(shù)靶向阻斷腎交感傳入和傳出神經(jīng)，可改善交感神經(jīng)功能亢進(jìn)。但由于Symplicity HTN3未能達(dá)到其主要療效終點(diǎn)，使腎去交感神經(jīng)術(shù)備受爭(zhēng)議。目前有多個(gè)試驗(yàn)研究腎去交感神經(jīng)術(shù)在心力衰竭治療中的有效性及安全性。REACH試驗(yàn)已初步驗(yàn)證了其對(duì)心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)耐受性的提高和它的安全性。此外，多個(gè)研究顯示腎去交感神經(jīng)術(shù)對(duì)心力衰竭合并癥也有有益作用。這種新療法很可能成為心血管疾病領(lǐng)域的變革者。

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2015-06-11）

（本文編輯：馬雯娜）

310014浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江省人民醫(yī)院心內(nèi)科（屈百鳴）

屈百鳴，E-mail：qbm@zjheart.com