賀樂(lè)樂(lè) 魏偉 楊進(jìn)益

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人民生活水平的提高，人均壽命的延長(zhǎng)，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)。目前PSA仍是篩查、診斷前列腺癌和監(jiān)測(cè)療效的最好指標(biāo)［1］，但PSA不為前列腺器官特異性及前列腺癌特異性抗原［2］，而且PSA值在4.0～10.0ng／ml時(shí)，前列腺癌的發(fā)病率也只有25%左右，此時(shí)若盲目地行診斷性前列腺穿刺活檢術(shù)會(huì)給75%的患者帶來(lái)不必要的痛苦，這就迫使醫(yī)務(wù)工作者尋求既能使患者在最少痛苦下得到診斷又能使臨床醫(yī)師少走彎路的臨床參考指標(biāo)?，F(xiàn)就PSA值在4.0～10.0ng／ml時(shí)對(duì)前列腺癌診斷的研究進(jìn)展做一綜述。

一、引起血清PSA升高的原因

1.前列腺的血－上皮屏障遭到破壞：正常生理情況下，前列腺的內(nèi)皮細(xì)胞、基底細(xì)胞、基底膜構(gòu)成了一道組織屏障，血清PSA保持在較低水平。當(dāng)某些原因破壞了這一屏障，致使PSA直接進(jìn)入血液內(nèi)而導(dǎo)致血液中PSA也升高。常見(jiàn)原因有兩類：機(jī)械損傷和侵襲性疾病。前者包括前列腺穿刺、前列腺內(nèi)藥物注射、尿道狹窄進(jìn)行強(qiáng)行機(jī)械擴(kuò)張和經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)等；后者主要為前列腺癌。癌的惡性度越高，對(duì)于正常前列腺組織破壞越大，血清PSA越高。腫瘤在體內(nèi)時(shí)間越長(zhǎng)，腫瘤體積越大，對(duì)正常前列腺組織破壞越大，血清中PSA也越高。一般來(lái)說(shuō)，機(jī)械性原因所造成的PSA升高是一過(guò)性，原因消除后1個(gè)月可趨于正常。癌癥所造成的PSA升高為持久性，且隨著腫瘤的發(fā)展繼續(xù)不斷升高。

2.前列腺的腺體成分增生：一般認(rèn)為PSA的分泌量與前列腺的體積有關(guān)，Kim等［3］研究證實(shí)血清PSA濃度與前列腺體積有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)前列腺增生或癌組織每增加1g，血清總PSA（TPSA）即相應(yīng)升高0.3ng／ml和3.5ng／ml［4］。引起腺體成分增生的因素也有兩類，即年齡和良性前列腺增生的類型。周利群等［5］對(duì)40～79歲的男性人群進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)，血清PSA濃度不但與前列腺體積相關(guān)，也與患者年齡相關(guān)。一般情況是年齡越大，血清PSA越高，甚至提出并建議PSA參考值上限為：40～49歲為0～1.5ng／ml，50～59歲為0～3.0ng／ml，60～69歲為0～4.5ng／ml，70～79歲為0～5.5ng／ml，≥80歲為0～8.0ng／ml，前列腺增生患者PSA要比正常人高。前列腺增生大致可分為兩類，即以間質(zhì)增生為主型和以腺體增生為主型，后者的PSA升高更為明顯。

3.前列腺的血液循環(huán)旺盛：由于某些原因造成前列腺的血液循環(huán)旺盛時(shí)，血液的流速增快，血管壁的通透性增強(qiáng)，有更多的組織液連同PSA進(jìn)入血液循環(huán)，從而致使血清中的PSA升高。如前列腺炎，炎癥性的PSA升高常常表現(xiàn)為不穩(wěn)定和波動(dòng)性，而且隨著消炎治療而恢復(fù)。

二、PSA相關(guān)參數(shù)

1.TPSA及其他形式：血清PSA呈結(jié)合與非結(jié)合兩種形式存在。PSA與血清中的抗蛋白酶結(jié)合形成復(fù)合物（C－PSA），其中大多數(shù)與α1抗糜蛋白酶（ACT）結(jié)合，2%～3%與α2巨球蛋白結(jié)合，尚有部分與α1蛋白酶抑制劑結(jié)合。未結(jié)合的為游離型PSA（FPSA），僅占10%～20%。①FPSA與TPSA比值：經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)影響PSA的因素很多，尤其是年齡、前列腺體積、前列腺相關(guān)有創(chuàng)操作等，但FPSA較TPSA影響相對(duì)較小，研究證明FPSA／TPSA比值越小，惡性可能性越大。劉欣等［6］認(rèn)為TPSA結(jié)合FPSA／TPSA＜0.16，能在兼顧檢測(cè)敏感性與特異性的基礎(chǔ)上提高前列腺增生和前列腺癌的鑒別水平，使部分TPSA增高但不明顯的患者不急于進(jìn)行前列腺穿刺活檢，從而避免給患者帶來(lái)不必要的痛苦。謝贛生等［7］對(duì)22 055例已明確排除前列腺癌，年齡≥40歲的患者體檢發(fā)現(xiàn)，我國(guó)男性FPSA／TPSA的正常范圍是0.18～1.00。再有 Kang等［8］指出，前列腺體積對(duì)FPSA／TPSA值有明顯影響，當(dāng)患者（前列腺癌或前列腺增生）前列腺體積＜40ml時(shí)（此時(shí)TPSA為4.0～10.0ng／m1），F(xiàn)PSA／TPSA測(cè)定對(duì)鑒別前列腺癌與良性前列腺疾病有重要價(jià)值，而且測(cè)定FPSA／TPSA較前列腺移行帶特異性抗原密度（PSAT）更有意義。但當(dāng)前列腺體積＞40ml時(shí)，F(xiàn)PSA／TPSA比值在前列腺良、惡性疾病之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明此時(shí)測(cè)定FPSA／TPSA比值對(duì)前列腺癌的診斷無(wú)幫助，需借助其他PSA參數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)。綜合前列腺體積的影響，患者前列腺體積＜40ml，當(dāng)患者未出現(xiàn)梗阻癥狀時(shí)，我們?cè)谂R床上可參考的FPSA／TPSA比值為0.80～1.00，否則選0.16；而前列腺體積＞40ml時(shí)，可以適當(dāng)增加穿刺針數(shù)來(lái)增加陽(yáng)性率［9］。②C－PSA與TPSA比值：C－PSA對(duì)腫瘤鑒別比FPSA有明顯優(yōu)勢(shì)［10］，這是由于在良、惡性環(huán)境中C－PSA與FPSA所占比重不同，在前列腺癌中C－PSA明顯升高，且受前列腺相關(guān)操作影響較小［11］，因?yàn)镻SA－ACT與血清中ACT的濃度無(wú)關(guān)，與ACT的結(jié)合發(fā)生在PSA進(jìn)入血液循環(huán)之前。前列腺癌細(xì)胞可以進(jìn)行ACT蛋白轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，癌細(xì)胞產(chǎn)生的ACT很容易與PSA結(jié)合形成復(fù)合物進(jìn)入血液循環(huán)，而前列腺增生患者前列腺局部產(chǎn)生的ACT較少，PSA多以游離形式進(jìn)入血液循環(huán)。Lein等［12］認(rèn)為以C－PSA／TPSA≥0.78為界值來(lái)篩選前列腺癌為最佳界值。國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為C－PSA／TPSA≥0.72為適合國(guó)人的一個(gè)最佳界值［13］。

2.PSAT：經(jīng)直腸超聲可以精確測(cè)量移行帶三個(gè)徑向長(zhǎng)度，移行帶體積＝0.52×長(zhǎng)徑×橫徑×前后徑，由于移行帶被分割為左右兩半，應(yīng)分別計(jì)算，然后相加。Seaman等［14］首先提出PSAT的概念，即血清PSA水平與移行帶體積的比值。研究認(rèn)為大體積前列腺增生患者高值PSA多源于前列腺移行區(qū)腺體。前列腺癌多發(fā)生于外周帶，故前列腺移行區(qū)體積無(wú)明顯增大，理論上TPSA值相同時(shí)，前列腺癌患者的PSAT值比前列腺增生者高。Tang等［15］對(duì)189例病理未定性的前列腺增生患者血清PSA水平在4.0～10.0ng／ml和10.1～20.0ng／ml的研究證明PSAT以0.37ng／ml2作為臨界值，PSAT的敏感度和特異度可達(dá)到68.8%和72.6%。

3.前列腺特異抗原密度（PSAD）：PSAD即血清TPSA值與前列腺體積（經(jīng)直腸超聲測(cè)量前列腺的三個(gè)徑向的長(zhǎng)度，體積＝0.52×長(zhǎng)徑×橫徑×前后徑）的比值。謝贛生等［7］研究認(rèn)為我國(guó)＜70歲和≥70歲男性PSAD正常值分別為＜0.09和＜0.10；馬志遠(yuǎn)等［16］通過(guò)分析在不同 FPSA／TPSA下不同PSAD對(duì)前列腺癌陽(yáng)性率的影響表明，當(dāng)FPSA／TPSA＜0.16時(shí)，PSAD以0.15為界值，PSAD＞0.15患者的前列腺癌陽(yáng)性率顯著高于PSAD＜0.15患者的前列腺癌陽(yáng)性率；FPSA／TPSA＞0.16時(shí)，PSAD以0.20為界值，PSAD＞0.20患者前列腺癌陽(yáng)性率顯著高于PSAD＜0.20患者的前列腺癌陽(yáng)性率。TPSA、FPSA／TPSA、PSAD是診斷前列腺癌的敏感指標(biāo)，而聯(lián)合測(cè)定TPSA、FPSA／TPSA及PSAD能顯著提高TPSA對(duì)位于灰區(qū)前列腺癌的診斷。適當(dāng)結(jié)合臨床表現(xiàn)及各項(xiàng)檢查選用參數(shù)界值有助于提高對(duì)前列腺癌的診斷。

三、其他相關(guān)指數(shù)

1.移行區(qū)指數(shù)（TZI）：TZI為前列腺移行區(qū)體積（TZV）與前列腺體積（PV）的比值，被廣泛運(yùn)用于前列腺增生及其并發(fā)癥的評(píng)價(jià)，Qi等［17］研究認(rèn)為不同TZI組別中前列腺癌最佳預(yù)測(cè)參數(shù)不同，對(duì)TZI≤0.47患者使用PSAD，而對(duì)TZI＞0.47的患者使用PSAT分別作為最佳預(yù)測(cè)參數(shù)較分組前僅使用PSAD作為最佳預(yù)測(cè)參數(shù)能使更多的患者避免不必要的穿刺活檢。

2.（FPSA／TPSA）／PSAD：Veneziano等［18］提出了一個(gè)參數(shù)（FPSA／TPSA）／PSAD，認(rèn)為該參數(shù)能夠顯著提高PSA對(duì)前列腺癌的診斷效能，高于PSAD和FPSA／TPSA的診斷準(zhǔn)確性，（FPSA／TPSA）／PSAD水平越低，發(fā)生前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)越大，并認(rèn)為選擇的截點(diǎn)為PSAD：0.15、FPSA／TPSA：0.16、（FPSA／TPSA）／PSAD：1.5。此參數(shù)有助于泌尿外科醫(yī)生更準(zhǔn)確地選擇活檢對(duì)象，避免不必要的活檢，在不增加額外醫(yī)療費(fèi)用的前提下進(jìn)一步提高前列腺癌診斷準(zhǔn)確性。

3.尿PSA（UPSA）：新參數(shù)UPSA／TPSA比值是檢測(cè)早期前列腺癌的新手段，特別是PSA在灰區(qū)時(shí)，UPSA水平與前列腺體積、TPSA和年齡相關(guān)，當(dāng) TPSA為2.5～10.0ng／ml時(shí)，UPSA／TPSA越低，前列腺癌的可能性越大，當(dāng)UPSA＞150ng／ml時(shí)，良性增生可能性更大，且前列腺活檢的穿刺點(diǎn)數(shù)也可相應(yīng)減少［19］。趙曉俊等［20］對(duì) TPSA、PSAD、FPSA／TPSA、TPSA／UPSA診斷PSA灰區(qū)前列腺癌的ROC曲線進(jìn)行了綜合分析，結(jié)果顯示曲線下面積從大到小依次為TPSA／UPSA、FPSA／TPSA、TPSA，而 ROC曲線是根據(jù)指標(biāo)診斷疾病時(shí)真陽(yáng)性率及假陽(yáng)性率所繪制出的曲線，曲線下面積越大，診斷價(jià)值越高。這就能得出對(duì)于PSA灰區(qū)的前列腺癌，診斷價(jià)值從高到低的參數(shù)依次為TPSA／UPSA、PSAD、FPSA／TPSA、TPSA。

4.血清鋅、銅：離子變化尤其是血清鋅、銅的變化值對(duì)診斷前列腺癌有重要意義，銅及鋅是人體多種金屬酶的重要組成成分，在體內(nèi)有多方面的生理功能。銅有致癌作用，過(guò)量的金屬銅離子可作用于DNA，導(dǎo)致細(xì)胞惡性分化和生長(zhǎng)；細(xì)胞內(nèi)過(guò)量的銅離子可使自由基增多，引起脂質(zhì)過(guò)氧化，造成生物損傷，促使細(xì)胞癌變。另外，鋅和銅是兩種互相拮抗的元素，腫瘤患者銅濃度增高，會(huì)引起血清鋅含量代償性降低。Kolenko等［21］在研究血清銅、鋅含量時(shí)認(rèn)為，血清銅、銅／鋅比值升高及血清鋅降低可能是前列腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，血清鋅對(duì)PSA 4.0～10.0ng／ml灰區(qū)的前列腺癌診斷效率高于PSA，因?yàn)檎Ｇ傲邢俳M織中鋅含量遠(yuǎn)較其它軟組織高，而前列腺惡性腫瘤組織的鋅含量比其周圍正常前列腺組織有顯著性降低，其可能為對(duì)前列腺癌的診斷有價(jià)值的指標(biāo)。

5.PCA3基因：PCA3為前列腺癌特異性基因，在前列腺癌組織中高表達(dá)，在正常前列腺組織中不表達(dá)或低表達(dá)，在非前列腺癌的癌組織中不表達(dá)，外周血中的PCA3mRNA表達(dá)是診斷前列腺癌的特異性指標(biāo)［22］，PCA3比TPSA能更準(zhǔn)確地指導(dǎo)重復(fù)活檢和初始活檢，前列腺癌診斷的準(zhǔn)確性不受前列腺體積、年齡、TPSA范圍的影響［23］。隨著近幾年對(duì)PCA3的研究，發(fā)現(xiàn)了尿PCA3評(píng)分在臨床中的價(jià)值，尤其是Ruffion等［24］的研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)選擇傳統(tǒng)35分為尿PCA3評(píng)分的界值時(shí)，在血清TPSA灰區(qū)內(nèi)，診斷前列腺癌的敏感性及特異性分別為63%和72%。而Luo等［25］在研究了尿PCA3取值35和20后發(fā)現(xiàn)尿PCA3界值為20時(shí)具有更高的敏感性（93%）和特異性（65%）。尿PCA3評(píng)分聯(lián)合檢測(cè)外周血中PCA3基因表達(dá)可以提高前列腺癌的診斷敏感性。

6.膜聯(lián)蛋白A3（Annexin A3）：Annexin A3是最近研究的熱點(diǎn)，Annexin A3屬于鈣與磷脂結(jié)合蛋白家族，是膜聯(lián)蛋白家族的一個(gè)亞型。Schostak等［26］研究認(rèn)為在直腸指檢正常和低TPSA值（2～6ng／ml）時(shí)其價(jià)值更大，并認(rèn)為惡性程度越高，其Annexin A3表達(dá)越少，聯(lián)合其他前列腺癌早期標(biāo)志物應(yīng)用于臨床，可避免不必要的前列腺穿刺，但Annexin A3的最優(yōu)檢測(cè)方法與參考值仍需進(jìn)一步行多中心、大樣本的前瞻性研究。

總之，前列腺癌好發(fā)于前列腺外周區(qū)，而大多數(shù)前列腺增生僅表現(xiàn)為前列腺間質(zhì)增生（即內(nèi)腺體積增大），但由于受前列腺體積的影響，當(dāng)患者TPSA為4～10ng／ml，且符合以上參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，對(duì)這些患者行前列腺穿刺活檢術(shù)，第一次經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢結(jié)果陰性時(shí)，如果經(jīng)直腸B超測(cè)定的前列腺內(nèi)腺體積與總體積之比＜0.50，可作為重復(fù)穿刺活檢的指征之一［27］。即便PSA特異性不高，尤其是在4.0～10.0 ng／ml時(shí)，但完善PSA各項(xiàng)參數(shù)值，結(jié)合影像檢查、直腸指診能更好地篩查早期前列腺癌而不用盲目地行診斷性前列腺活檢術(shù)。

［1］ Penson DF.Re：Screening for prostate cancer with the prostate－specific antigen test：a review of current evidence［J］.J Urol，2014，192（2）：422－423.

［2］ Oesterling JE，Jacobsen SJ，Klee GG，et al.Free，complexed and total serum prostate specific antigen：the establishment of appropriate reference ranges for their concentrations and ratios［J］.J Urol，1995，154（3）：1090－1095.

［3］ Kim YM，Park S，Kim J，et al.Role of prostate volume in the early detection of prostate cancer in a cohort with slowly increasing prostate specific antigen［J］.Yonsei Med J，2013，54（5）：1202－1206.

［4］ 李貴忠，滿立波，黃廣林，等.前列腺特異性抗原升高的組織病理學(xué)基礎(chǔ)［J］.中華泌尿外科雜志，2008，29（增刊）：42－45.

［5］ 周利群，陳為民，那彥群，等.良性前列腺增生患者血清PSA與年齡變化的關(guān)系［J］.中華泌尿外科雜志，2002，23（5）：293－295.

［6］ 劉欣，唐杰，王知力，等.f－PSA／t－PSA比值在良性前列腺增生和前列腺癌鑒別診斷中的應(yīng)用［J］.臨床泌尿外科雜志，2007，22（2）：99－101.

［7］ 謝贛生，黃玉華，嚴(yán)春寅，等.22055名中老年男性前列腺特異性抗原及相關(guān)參數(shù)的年齡特異性分析［J］.中華泌尿外科雜志，2013，34（8）：613－617.

［8］ Kang SH，Bae JH，Park HS，et al.Prostate－specific antigen adjusted for the transition zone volume as a second screening test：aprospective study of 248cases［J］.Int J Urol，2006，13（7）：910－914.

［9］ Scattoni V，Maccagnano C，Capitanio U，et al.Random biopsy：when，how many and where to take the cores？［J］.World J Urol，2014，32（4）：859－869.

［10］ Strittmatter F，Stieber P，Nagel D，et al.Detection of prostate cancer with complexed PSA and complexed／total PSA ratio－is there any advantage？［J］.Eur J Med Res，2011，16（10）：445－450.

［11］ Tamimi W，Dafterdar R，Mansi M，et al.Complexed and total PSA in patients with benign prostatic hyperplasia and prostate cancer［J］.Br J Biomed Sci，2009，67（4）：184－188.

［12］ Lein M，Jung K，Elgeti U，et al.Comparison of the clinical validity of free prostate－specific antigen：alpha－1antichymotrypsin bound prostate－specific antigen and complexed prostate－specific antigen in prostate cancer diagnosis［J］.Eur Urol，2001，39（1）：57－64.

［13］ 蘇漢文，李艷，李棟.血清PSA系列在前列腺疾病中的應(yīng)用［J］.臨床檢驗(yàn)雜志，2005，23（2）：137－138.

［14］ Seaman E，Whang M，Olsson CA，et al.PSA density（PSAD）.Role in patient evaluation and management［J］.Urol Clin North Am，1993，20（4）：653－663.

［15］ Tang P，Du W，Xie K，et al.Transition zone PSA density improves the prostate cancer detection rate both in PSA 4.0－10.0and 10.1－20.0ng／ml in Chinese men［C］／／Urologic Oncology：Seminars and Original Investigations.Elsevier，2013，31（6）：744－748.

［16］ 馬志遠(yuǎn)，趙林海，王陽(yáng)，等.PSA密度對(duì)TPSA灰區(qū)前列腺癌的診斷意義［J］.臨床泌尿外科雜志，2011，26（2）：132－134.

［17］ Qi TY，Chen YQ，Jiang J，et al.Utility of the transition zone index for identification of prostate cancer in Chinese men with intermediate PSA levels［J］.Int Urol Nephrol，2012，44（3）：807－815.

［18］ Veneziano S，Pavlica P，Compagnone G，et al.Usefulness of the（F／T）／PSA density ratio to detect prostate cancer［J］.Urol Int，2005，74（1）：13－18.

［19］ Pejcic TP，Tulic CD，Lalic NV，et al.Urinary prostate－specific antigen：predictor of benign prostatic hyperplasia progression？［J］.Can J Urol，2013，20（2）：6707－6713.

［20］ 趙曉俊，浦金賢，陳衛(wèi)國(guó).PSA相關(guān)參數(shù)對(duì)血清PSA灰區(qū)前列腺癌的診斷價(jià)值：附126例報(bào)告［J］.新醫(yī)學(xué)，2010，41（4）：218－221.

［21］ Kolenko V，Teper E，Kutikov A，et al.Zinc and zinc transporters in prostate carcinogenesis［J］.Na Rev Urol，2013，10（4）：219－226.

［22］ Dijkstra S，Leyten GH，Jannink SA，et al.KLK3，PCA3，and TMPRSS2－ERG expression in the peripheral blood mononuclear cell fraction from castration－resistant prostate cancer patients and response to docetaxel treatment［J］.Prostate，2014，74（12）：1222－1230.

［23］ Haese A，de la Taille A，van Poppel H，et al.Clinical utility of the PCA3urine assay in European men scheduled for repeat biopsy［J］.Eur Urol，2008，54（5）：1081－1088.

［24］ Ruffion A，Devonec M，Champetier D，et al.PCA3and PCA3－based nomograms improve diagnostic accuracy in patients undergoing first prostate biopsy［J］.Int J Mol Sci，2013，14（9）：17767－17780.

［25］ Luo Y，Gou X，Huang P，et al.The PCA3test for guiding repeat biopsy of prostate cancer and its cut－off score：a systematic review and meta－analysis［J］.Asian J Androl，2014，16（3）：487－492.

［26］ Schostak M，Schwall GP，Poznanovic S，et al.Annexin A3in urine：a highly specific noninvasive marker for prostate cancer early detection［J］.J Urol，2009，181（1）：343－353.

［27］ 吳雄輝，楊尚琪，陳澤波，等.前列腺內(nèi)腺體積與總體積之比在前列腺癌篩選中的應(yīng)用價(jià)值［J］.罕少疾病雜志，2008，15（3）：23－25.