魯克慶 吳茜 孫月 王志平

前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤之一。雄激素及其受體（androgen receptor，AR）在前列腺癌的發(fā)展和演進(jìn)中起關(guān)鍵性作用，通過阻斷雄激素和AR的結(jié)合及進(jìn)行去勢治療是目前治療前列腺癌的主要方法，這種治療方法可以抑制腫瘤的進(jìn)展，但經(jīng)過一段時(shí)間的治療后，幾乎所有的患者均發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌（castration－resistant prostate cancer，CRPC），目前對于CRPC患者仍無有效的治療方法。在探究CRPC治療的新方式中，雌激素及其受體在前列腺癌中的作用引起廣大學(xué)者的關(guān)注。

在男性體內(nèi)，雌激素來源于雄激素的轉(zhuǎn)化，芳香化酶是這一過程中的關(guān)建酶。雌激素及其受體在前列腺癌中起非常重要的作用，它可以促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展。雌激素受體（ERα、ERβ）在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮不同的作用，ERα可以促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展，而ERβ與其作用相反。因此，ERα、ERβ將有可能成為前列腺癌診斷、治療、預(yù)后評價(jià)的一個(gè)重要因素，其中ERβ的雌激素特異性激活劑的研究應(yīng)用已經(jīng)取得了良好的效果，ERβ有望成為前列腺癌治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。

一、雌激素可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的癌變

1.子宮內(nèi)雌激素對于前列腺癌產(chǎn)生的影響：雌激素在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用［1］。在胎兒時(shí)期，胎兒的前列腺暴露于母體的雌激素之中，出現(xiàn)嚴(yán)重的鱗狀上皮化生，這一病理變化并沒有持續(xù)很長時(shí)間，大多在出生后1個(gè)月逆轉(zhuǎn)。然而，宮內(nèi)雌激素所造成的前列腺腺體的結(jié)構(gòu)異常卻無法恢復(fù)，這也是以后前列腺炎、異常增生、腫瘤等病變損傷的一個(gè)重要因素［2］。實(shí)驗(yàn)表明母體內(nèi)的雌激素水平的升高，可以促進(jìn)出生后前列腺癌的發(fā)生［3］。

2.出生雌激素對于前列腺癌的影響：男性體內(nèi)的雌激素來源于雄激素的轉(zhuǎn)化，在這一過程中，芳香化酶起關(guān)鍵性作用。在正常人體內(nèi)，芳香化酶主要存在于脂肪組織和前列腺的間質(zhì)中，正常的前列腺上皮中無芳香化酶的表達(dá)，這是由于其內(nèi)的DNA高甲基化的結(jié)果。但是，在前列腺癌組織和癌旁組織之中，芳香化酶異常表達(dá)，促進(jìn)雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，這可能是由于芳香化酶基因的突變或者甲基化失敗的結(jié)果［4］。大量的流行病學(xué)研究表明雌激素在人前列腺上皮的發(fā)生和發(fā)展中也具有調(diào)控作用，芳香化酶mRNA的表達(dá)與患者的生存時(shí)間具有相關(guān)性，該酶水平越高，惡性腫瘤的級別越高［5］。越來越多的證據(jù)表明，前列腺內(nèi)的雄激素芳香化為雌激素在前列腺癌的發(fā)生過程中起到了重要的作用［6］。

在動物實(shí)驗(yàn)中，McPherson等［7］構(gòu)建了芳香化酶敲除的小鼠（ArKO）。ArKO小鼠體內(nèi)長期缺乏高雄激素及雌激素，可以引起前列腺的過度肥大和增生，但不能誘導(dǎo)前列腺癌的發(fā)生。在嚙齒類動物的研究中，在動物圍產(chǎn)期使用己烯雌酚處理，可使其發(fā)生前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。在大鼠的動物模型的研究之中，在幼鼠的圍產(chǎn)期給予高劑量的雌二醇（E2）可導(dǎo)致一些永久性的損傷，其中包括一些細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)的改變，這些動物在今后的生長發(fā)育過程中將會出現(xiàn)前列腺炎、異常的增生、前列腺上皮內(nèi)瘤和癌前病變［8］。另外，值得注意的是在一些變性人（男變女）的研究中，在使用雌激素過程中，變性人前列腺上皮組織中出現(xiàn)鱗狀上皮的化生，這一病理改變增加了他們發(fā)生前列腺癌的危險(xiǎn)性［9］。

3.雌激素引起前列腺癌變的機(jī)制：在早期體內(nèi)雌激素的暴露研究中，未見腫瘤的發(fā)生，但是提高了腫瘤的易感性，雌激素通過沉默抑癌基因，提高癌基因的異常表達(dá)或者增強(qiáng)組織癌變的易感性，促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展。DNA和組蛋白的甲基化改變，沉默或異常激活腫瘤相關(guān)基因表達(dá)，可遺傳給子代細(xì)胞，并且存在于整個(gè)個(gè)體的生命周期中，提高了組織癌變的易感性。體外研究中，大鼠的前列腺上皮細(xì)胞NRP－152，在使用 E2處理之后形成的 E2－NRP－152的克隆增殖，呈現(xiàn)出癌細(xì)胞的特點(diǎn)，種植于裸鼠皮下形成皮下移植瘤［10］。這些均說明雌激素促進(jìn)了前列腺癌的發(fā)生。機(jī)制：①基因毒性：彗星電泳分析揭示E2處理以后可以形成彗星細(xì)胞，表明E2可以引起DNA的損傷。雌激素可以引起氧化還原平衡的改變，造成活性氧的增加，后者可以造成脂質(zhì)的過氧化，形成氧化反應(yīng)性脂質(zhì)，兩者均對DNA具有損傷作用，可能引起基因突變［11］。②高分泌素血癥在前列腺癌中的作用：雌激素具有促進(jìn)催乳素分泌的作用。成人催乳素具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用。近期的研究表明催乳素可以促進(jìn)腫瘤的生長，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對于化療的抵抗性［12］。前列腺癌細(xì)胞可以自分泌催乳素，這與stat5基因的異常激活有關(guān)［13］。表明催乳素是前列腺癌發(fā)展為高級別和復(fù)發(fā)的重要因素。③雌激素誘導(dǎo)炎癥改變：給予雌激素后，前列腺組織出現(xiàn)CD4＋、CD8＋的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤。對于成年的 Waster大鼠給予E2處理之后，IL－1、IL－6、巨噬細(xì)胞炎癥因子均增加。炎癥可以通過氧化應(yīng)激反應(yīng)、自由基的形成所引起的DNA的損傷誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生，另外，一些炎癥因子和前列腺與血管的生成相關(guān)，這是腫瘤生長所必須的［14］。除此之外，高濃度的E2通過ERK1和ERK2細(xì)胞內(nèi)通路可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)生長因子的合成和分泌［15］。④轉(zhuǎn)移中的作用：雌激素可以通過促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞中烯醇化酶（ENO1）的釋放促進(jìn)前列腺癌的轉(zhuǎn)移［16］。雌激素既可以在蛋白水平上促進(jìn)ENO1的穩(wěn)定性，也可以以受體ERα依賴的方式促進(jìn)其胞外分泌。ENO1以旁分泌的方式作用于前列腺癌，它與纖溶酶原聯(lián)合作用，促進(jìn)其水解。纖溶酶的形成可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。除了ENO1外，間質(zhì)中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP2）在前列腺癌的轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮著重要的作用，它主要表達(dá)于前列腺間質(zhì)細(xì)胞中［17］。經(jīng)使用E2處理后的前列腺間質(zhì)細(xì)胞，MMP2的生成明顯增加，它可以促進(jìn)前列腺癌的轉(zhuǎn)移，但是選擇加入了抗－MMP2抗體的培養(yǎng)液處理之后，E2失去了促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力。作用機(jī)理主要是雌激素可以促進(jìn)TGFβ1的表達(dá)，后者可以上調(diào)MMP2的表達(dá)，引起前列腺細(xì)胞外基質(zhì)的降解［18］，最終促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

二、ERα和ERβ在前列腺癌中的作用

雌激素受體ERα、ERβ的作用不同，ERα的激活導(dǎo)致增生的異常、炎癥以及癌前病變，而ERβ是前列腺間質(zhì)－上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵并且可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖效應(yīng)。我們已知雌激素對于前列腺癌具有正反兩方面的作用，它可以通過與不同的受體（ERβ、ERα）結(jié)合發(fā)揮不同的作用。一些雌激素選擇性的靶向受體激動劑或抑制劑可能成為前列腺癌治療的一種新方法。

1.ERα的分布和作用：在正常的前列腺內(nèi)，ERα表達(dá)于間質(zhì)細(xì)胞中。研究表明，前列腺癌間質(zhì)中ERα的表達(dá)是下降的，但是上皮組織中的表達(dá)升高，并且ERα的表達(dá)水平與腫瘤的分期和腫瘤的級別呈正相關(guān)，在高級別和進(jìn)展期的腫瘤中表達(dá)相對較高［19］。

ERα具有促進(jìn)前列腺癌發(fā)生和發(fā)展的作用［20］。為了研究ERα的作用，Chen等［21］將小鼠的ERα基因敲除，構(gòu)建了ERαKO小鼠模型，實(shí)驗(yàn)證明ERα與前列腺間質(zhì)部分的增生和發(fā)育密切相關(guān)，ERαKO小鼠增加了前列腺細(xì)胞的凋亡。這些研究結(jié)果說明間質(zhì)中的ERα在生后前列腺的發(fā)育中扮演著重要的角色。早期的研究發(fā)現(xiàn)使用雄激素（T）和E2共同處理可以誘導(dǎo)前列腺癌的產(chǎn)生，后來的研究表明ERα是這一過程中的關(guān)鍵。對ERαKO小鼠不能夠使用T＋E2誘發(fā)前列腺癌的發(fā)生。另外，G蛋白偶聯(lián)受體30（GRP30）作為一種膜蛋白，促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展，主要是它與細(xì)胞膜的ERα結(jié)合，后者產(chǎn)生級聯(lián)信號，促進(jìn)癌細(xì)胞的增生和轉(zhuǎn)移［22］。

2.ERβ的分布和作用：ERβ表達(dá)于正常的前列腺上皮組織中，在前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展過程中逐步降低。特別是高級別的前列腺癌中表達(dá)明顯降低［23］，這可能與前列腺癌中ERβ基因的高甲基化有關(guān)。有研究表明ERβ表達(dá)于95%的正常前列腺上皮，24.2%表達(dá)于癌旁組織中，1.3%表達(dá)于癌組織中，表明ERβ是一種腫瘤抑制受體［24］。與ERβ相比，在良性前列腺病變到侵襲性腫瘤轉(zhuǎn)變的過程中，ERα是逐漸增加的，并且ERαmRNA在癌變的組織中的表達(dá)也是逐漸增高的［24］。

目前的研究認(rèn)為ERβ具有抑制增殖和腫瘤轉(zhuǎn)移的作用［25］。ERβ的缺失可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，并且ERβ表達(dá)較低的前列腺癌患者預(yù)后較差［26］，另外，ERβ的活化還可以誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞的凋亡［27］。為了研究ERβ的作用，將小鼠ERβ的基因敲除，構(gòu)建了ARβKO小鼠的模型。研究發(fā)現(xiàn)ARβKO小鼠前列腺異常的肥大和增生，使用ERβ激動劑可以使增生的前列腺發(fā)生退化［28］。與正常的小鼠相比，ARβKO細(xì)胞的凋亡水平明顯降低，這是由于ARβKO小鼠上調(diào)了bcl－2的表達(dá)，抑制凋亡的產(chǎn)生。對芳香化酶缺失的小鼠（ArKO）模型的研究發(fā)現(xiàn)，在生后8周以內(nèi)，小鼠的前列腺明顯肥大和增生，使用ERβ激動劑處理ArKO小鼠，可以選擇性地抑制前列腺的肥大、增生［28］。這些小鼠研究數(shù)據(jù)表明ERβ可以抑制前列腺的異常增生。另外雌激素受體ERβ還可通過抑制端粒酶的作用，減少腫瘤細(xì)胞增殖［29］。

3.雌激素受體激動劑：在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的研究中，使用雌激素拮抗劑ICI182.780用于前列腺癌DU145和PC3細(xì)胞，可以抑制癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移能力［30］。三羥異黃酮是3β－Aiol的類似物，可以與ERβ相結(jié)合，抑制前列腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移［31－32］，在易發(fā)生前列腺癌的小鼠模型TRAMP的研究中，使用三羥異黃酮能夠延緩前列腺癌的進(jìn)展。另外，選擇性的ERβ激動劑—雷洛昔芬也可以抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移［33］。在正常人體內(nèi)睪酮轉(zhuǎn)化為3β－Aiol，5α－androstane的效率非常高，它們可以與ERβ相結(jié)合，抑制前列腺癌的增殖和侵襲轉(zhuǎn)移［34］，與雄激素共同調(diào)節(jié)著前列腺的生長。

三、展望

雌激素及其受體與多種激素依賴性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、前列腺癌等，除本身的致癌作用外，主要是通過ERα信號通路來實(shí)現(xiàn)對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的調(diào)控。雄激素促進(jìn)前列腺生長，是一種協(xié)調(diào)性增生，不會造成前列腺組織結(jié)構(gòu)的改變。然而，雌激素促進(jìn)前列腺的增生是一種畸形性生長，造成前列腺組織結(jié)構(gòu)不可逆性改變。隨著年齡的增加，雌激素與雄激素的比例逐漸增加，前列腺癌的發(fā)病率也逐漸升高。另外，目前的研究認(rèn)為ERα具有促進(jìn)前列腺癌發(fā)生、發(fā)展的作用，ERβ的作用與之相反，它們可以成為前列腺癌治療的新靶點(diǎn)。由于CRPC患者治療效果不佳，迫切地需求新的有效的前列腺癌治療方法，特異性的ERα的拮抗劑或ERβ的激動劑有可能成為前列腺癌治療的新方法。

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