汪晨凈，南曉東，裴淑艷，馬艷慶

(1. 西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 甘肅蘭州730030; 2. 武警甘肅總隊醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,甘肅蘭州730050)

內(nèi)皮素與動脈粥樣硬化

汪晨凈1，南曉東2，裴淑艷1，馬艷慶1

(1. 西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 甘肅蘭州730030; 2. 武警甘肅總隊醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,甘肅蘭州730050)

近年來的研究表明內(nèi)皮素能參與多種疾病的病理生理過程，尤其對心血管疾病(如：動脈粥樣硬化、高血壓、高血脂、心律失常等)起重要作用.文章僅就內(nèi)皮素在動脈粥樣硬化(atherosclerosis, As)中的作用作綜述.

內(nèi)皮素；動脈粥樣硬化；細(xì)胞因子

1 內(nèi)皮素與內(nèi)皮素受體

內(nèi)皮素(endothelin, ET)是1988年日本學(xué)者Yanagisawa等從豬的主動脈內(nèi)皮細(xì)胞分離純化出來的血管活性肽[1]，ET-1 是纖維母細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和其他細(xì)胞的有絲分裂原，具有十分廣泛的生物活性，是目前已知最強和持續(xù)時間最久的縮血管物質(zhì)之一，并具有促血管平滑肌細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)體內(nèi)有關(guān)活性物質(zhì)釋放的作用.

1.1 內(nèi)皮素的生物學(xué)特點

經(jīng)過近20年的研究，人們已逐步明晰內(nèi)皮素家族主要包括ET-1、ET-2和ET-3三種異形肽[2]. 它們的結(jié)構(gòu)和功能有很多相似之處，都由21個氨基酸組成，分子內(nèi)皆含有2個二硫鍵和C末端6個保守氨基酸殘基，是維持ET活性最為重要的因素. 而三種ET的基因定位、組織表達(dá)特異性、與受體的結(jié)合及生物活性等不盡相同，ET-1的生物活性最強，主要在內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞(SMCs)中有較多表達(dá)，在其他組織(如腦、腎、肺和子宮等)也有少量表達(dá)[3]；ET-2的生物活性居中，表達(dá)以腎臟和小腸居多，來源細(xì)胞尚不清；ET-3的生物活性最弱，主要在神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá). 在功能方面，三種ET都具有較強而持久的縮血管作用，它們收縮強度依次為ET-1 ≥ET-2 > ET-3[2].

1.2 ET-1的生物合成、來源及分布

目前認(rèn)為，ET的生物合成首先是ET基因被激活并在核內(nèi)轉(zhuǎn)錄生成核不均RNA(HnRNA)，經(jīng)剪切后合成為相應(yīng)的ET前體原mRNA(ppET-1mRNA).隨后ppET-1mRNA進入胞漿，在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)翻譯、合成為ppET-1，再經(jīng)一種內(nèi)肽酶水解釋放出無活性的內(nèi)皮素前體(bigET)，最后通過內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶(endothelin-converting enzyme, ECE)(可能是一種獨特的金屬蛋白酶)水解色氨酸-纈氨酸之間肽鍵，并釋放具有生物活性的ET. ECE是ET合成過程中的限速酶，ECE抑制劑可以阻止ET的合成，減少ET對身體的不利影響[4]. ET在體內(nèi)的降解很快，ET-1 mRNA半衰期為15～20 min，血漿半衰期為4～7 min，ET的主要是清除部位是肺和腎. 許多因素如血栓素、血管緊張素Ⅱ、生長因子、細(xì)胞因子、缺氧及機械張力等均可增加ET的合成和釋放，而一些具有擴血管作用的血管活性物質(zhì)和前列腺素、心鈉素、肝素等可減少ET的產(chǎn)生.

1.3 ET受體

ET只有與靶細(xì)胞膜上的內(nèi)皮素受體(endothelin receptor, ETR)結(jié)合后才能發(fā)揮生物效應(yīng). 現(xiàn)已證實，ETAR、ETBR及ETCR為已知的三種ETR亞型，前兩者主要分布在人體內(nèi)，ETCR主要分布于非哺乳動物體內(nèi). ETAR對各種內(nèi)皮素的親和力不同，ETAR與ET-1的親和力最高，其次為ET-2，最弱為ET-3，ETBR與ET三個成員有相等的親和力，ETCR對ET-3及ET-1有較強的親和力[5]. ETR在不同組織的分布比例及作用亦有不同，ETAR主要存在于心血管系統(tǒng)如血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腦血管細(xì)胞，介導(dǎo)血管收縮、平滑肌增殖和心鈉素的分泌等；ETBR又可分為B1和B2亞型.ETB1R主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，與血管舒張劑(如：內(nèi)皮舒張衍生因子、一氧化氮、前列環(huán)素I2等)的釋放相耦聯(lián)；ETB2R主要表達(dá)于VSMCs，與血管收縮機制相耦聯(lián). ETCR是ET-3的選擇性受體，主要分布在神經(jīng)元細(xì)胞，直接起神經(jīng)介質(zhì)的作用. 研究表明，ETR的表達(dá)可受多種因素的調(diào)節(jié)，缺氧、各種組織生長因子、cAMP、雌激素可上調(diào)ETAR，而利鈉素、AngII可上調(diào)ETBR. 反之，ET、AngII和某種組織生長因子可下調(diào)ETAR，而cAMP、兒茶酚胺可下調(diào)ETBR[6].

2 內(nèi)皮素在動脈粥樣硬化中的作用

近年來大量研究表明， As是一種以血管內(nèi)皮損傷為始動環(huán)節(jié)的慢性炎癥反應(yīng)性疾病. 動脈壁內(nèi)皮細(xì)胞SMCs與活性氧族(reactive oxygen species, ROS)及氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein, ox-LDL)發(fā)生反應(yīng)，以及大量炎癥因子激活，構(gòu)成As最顯著的病理特征. ET-1作為一種內(nèi)源性常效、強效的血管收縮劑，不僅能引起持久的縮血管作用，還具有氧化修飾低密度脂蛋白，趨化白細(xì)胞、單核細(xì)胞以及促SMCs表型轉(zhuǎn)化和遷移、增殖的作用，提示ET-1可能介導(dǎo)了As的炎癥性損傷過程，與As的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān).

2.1 內(nèi)皮素與血管收縮

ET-1結(jié)合其受體，通過與G蛋白偶聯(lián)的磷脂酶C(PLC)，生成ROS信號分子如：二酰基甘油(diacylglycerol, DG)和三磷酸肌醇(inositol triphosphate, IP3)，繼之生成四磷酸肌醇(IP4). DG可活化PKC，改變離子通道的通透性，激活電壓依賴性鈣通道，激活磷脂酶A(PLA)，Na+/H+交換，關(guān)閉ATP敏感性鉀通道等，最終加強Ca2+介導(dǎo)的細(xì)胞收縮過程.IP3能促進細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)釋放Ca2+，而IP4則開放細(xì)胞膜Ca2+通道使外鈣內(nèi)流，最終使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度大幅度升高. Ca2+與鈣調(diào)素結(jié)合后，激活肌反應(yīng)蛋白輕鏈激酶等，引起Ca2+介導(dǎo)的平滑肌收縮.另據(jù)報道ET-1可通過激活G12或G13激活Rho/Rho-激酶系統(tǒng)，最終通過調(diào)節(jié)平滑肌的收縮敏感性而促進血管收縮，因而ET-1是迄今所知作用最強和持續(xù)時間最久的縮血管活性多肽. As時，血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cells, VECs)損傷，ET釋放增加導(dǎo)致血漿ET-1含量增高，當(dāng)ET-1增高到一定程度時，ET-1在Ca2+介導(dǎo)下通過DG、IP3及IP4，引起冠狀動脈收縮痙攣，并進一步損害內(nèi)皮細(xì)胞. 臨床資料顯示，As患者血漿中有高濃度的ET-1，且其ET-1升高水平與As患者受損冠狀動脈數(shù)目及冠脈痙攣狹窄的程度呈正相關(guān). 此外，ET-1還具有強烈心臟正性收縮作用和正性頻率作用，可直接增加As患者的心肌耗氧量，并進一步加重心肌的缺血、缺氧，提示血漿ET-1水平升高也是As所致心肌梗死發(fā)病的重要機制之一[7,8].

2.2 內(nèi)皮素與氧化型低密度脂蛋白

2.3 內(nèi)皮素與炎性細(xì)胞及炎癥介質(zhì)

ET-1是一種多功能細(xì)胞因子，它與As病理過程中的多種炎性細(xì)胞如白細(xì)胞、單核細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等的激活與趨化及炎癥介質(zhì)的釋放直接相關(guān).

2.3.1 趨化吸引中性白細(xì)胞及單核細(xì)胞

Wright等在實驗中發(fā)現(xiàn)[16]，ET-1是人中性白細(xì)胞的有效趨化因子，其最大趨化反應(yīng)濃度為10-7M，Leu6-Met7-Asp8是ET-1的有效趨化片段. 但ET不能引起中性白細(xì)胞的呼吸爆發(fā)，脫顆粒和花生四烯酸的代謝. 研究表明[17]，ET-1還能引起單核細(xì)胞的趨化，且單核細(xì)胞的趨化值隨ET-1濃度的增加而增加，此作用與Ca2+相關(guān)，使用Ca2+通道阻滯劑心痛定，硫氮卓酮和異搏定能明顯減少單核細(xì)胞的趨化能力，抗炎藥物阿司匹林和消炎痛也能部分減弱其趨化活性.

2.3.2 刺激細(xì)胞黏附分子表達(dá)

白細(xì)胞與血管內(nèi)皮、固有組織細(xì)胞的黏附是影響As炎癥發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié). 炎癥反應(yīng)時，白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附過程首先是白細(xì)胞的L-選擇素與內(nèi)皮細(xì)胞的相應(yīng)配體相結(jié)合，引起白細(xì)胞在內(nèi)皮層表面滾動，隨后是白細(xì)胞上的整合素(CD11/CD18)與內(nèi)皮細(xì)胞上的免疫球蛋白樣黏附分子(如ICAM-1、VCAM-1)結(jié)合，使白細(xì)胞固定、變形，形成牢固的黏附，繼而才發(fā)生跨膜、游走等過程，因而黏附分子(ICAM-1、VCAM-1)是介導(dǎo)As過程的關(guān)鍵分子. As研究表明[18～20]，ET能在ETAR或ETBR介導(dǎo)下，通過不同途徑，引起主動脈內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞及纖維母細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞等靶細(xì)胞黏附分子ICAM-1、VCAM-1 表達(dá)增加，致使白細(xì)胞浸潤、聚集，并與內(nèi)皮細(xì)胞及血管壁細(xì)胞黏附，進而介導(dǎo)As過程中血管炎性反應(yīng).

2.3.3 刺激細(xì)胞因子釋放

研究表明，ET-1在刺激單核細(xì)胞過氧化物產(chǎn)生的同時，還能增加ROS下游靶分子細(xì)胞因子如粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)、TGF-β、IL-6、IL-8及TNF-α等重要前炎癥因子的基因表達(dá)[21, 22]. 其中，IL-6能引起肝細(xì)胞產(chǎn)生急性反應(yīng)期蛋白及VECs功能損傷. TNF-α是進一步激活中性白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)As炎癥級聯(lián)效應(yīng)的重要介質(zhì). 而IL-8則是嗜中性、嗜堿性白細(xì)胞等炎細(xì)胞的有效趨化激活因子. 這些因子的產(chǎn)生能進一步放大及加重As過程中的血管炎癥反應(yīng).由此可見，無論通過如何具體的信號途徑，ET誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞的活化、炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生是As發(fā)生、發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié). 另外，早期的實驗已證實，人中性白細(xì)胞能以濃度依賴的形式迅速將bigET轉(zhuǎn)變成ET；細(xì)胞因子IL-1也能以時間、濃度依賴性地增加培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ET-1的能力，提示內(nèi)皮素與白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞因子之間在As炎癥的發(fā)生中構(gòu)成了一復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系.

2.4 內(nèi)皮素對VSMCs增殖的影響

As早期，血液單核細(xì)胞遷入動脈內(nèi)膜并激活、分化成為巨噬細(xì)胞，攝取脂質(zhì)后，成為泡沫細(xì)胞，病變發(fā)展為脂質(zhì)條紋. 隨后中膜SMCs遷入動脈內(nèi)皮下間隙，增長并合成膠原，使病變成為纖維斑塊. 因此VSMCs的異常遷移與增殖是As的一個最主要特征. 而VECs、VSMCs、單核/巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等通過合成和分泌ET，繼之誘導(dǎo)ROS及其信號分子的產(chǎn)生起了重要的作用. ET-1是VSMCs的促有絲分裂劑，實驗顯示將10-7M ET-1加入SMCs的培養(yǎng)液中，4 d 后可使細(xì)胞數(shù)增加2倍，DNA合成增加7倍. 先前的研究發(fā)現(xiàn)，動脈損傷后ET釋放規(guī)律與細(xì)胞增殖關(guān)系甚為密切，即隨著SMCs數(shù)目的增多ET-1的釋放也增多. ET-1對VSMCs的促增殖作用具有濃度依賴性，此種作用可能是通過癌基因誘導(dǎo)的[23]. 核內(nèi)癌基因是ET-1促SMCs增殖作用的早期促發(fā)因素. 原癌基因斑點雜交實驗證明，ET-1明顯促進培養(yǎng)的家兔主動脈SMCs c-fos表達(dá). 實驗還證明，ET-1對SMCs的促增殖作用與血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)及TGF等多種生長因子有協(xié)同作用，同時應(yīng)用ET-1和各種生長因子時，其促增殖效應(yīng)可比它們單獨應(yīng)用時的總和增高1倍以上，表明ET-1和多種生長因子對SMCs有協(xié)同促增殖作用. 另外，PDGF、TGF、Ang II等和ET-1本身也可促進ET-1基因的表達(dá)，協(xié)同促進ET-1的合成和分泌，促進SMCs增殖，進一步加重As的發(fā)展.

3 內(nèi)皮素在動脈粥樣硬化中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

內(nèi)皮素在As中的上述不同效應(yīng)主要通過不同受體亞型介導(dǎo)，內(nèi)皮素與受體結(jié)合激活的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要包括G蛋白偶聯(lián)途徑[24]、磷脂酶C途徑及酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號通路.

3.1 內(nèi)皮素受體與G蛋白偶聯(lián)

內(nèi)皮素受體是一種與鳥苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)偶聯(lián)的膜受體，首先它必須與G蛋白結(jié)合，形成內(nèi)皮素-受體-G蛋白復(fù)合物，使G蛋白α亞單位與一分子GTP結(jié)合，并與其β及γ亞單位分離，繼而激活或抑制特異性效應(yīng)器系統(tǒng)(效應(yīng)器酶或離子通道)，最終產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng). 內(nèi)皮素受體為一變構(gòu)效應(yīng)器，配體與之結(jié)合部位不同形成不同的變構(gòu)效應(yīng)器，進而與不同的G蛋白亞型相偶聯(lián)，使G蛋白催化GTP水解. 內(nèi)皮素-1通過百日咳不敏感的G蛋白(Gq/G11)，激活Ca2+依賴性一氧化氮(NO)途徑，刺激cGMP升高，cGMP可引起血管舒張等生物學(xué)效應(yīng).而內(nèi)皮素-3通過百日咳敏感的G蛋白(Gi/Go)的不依賴Ca2+依賴性一氧化碳(CO)途徑，抑制腺苷酸活化酶(AC)，使cAMP減少，進而調(diào)控SMCs的收縮及離子運動. 另外，內(nèi)皮素受體對離子通道的激活可能是直接通過激活G蛋白或是通過第二信使或蛋白激酶對通道蛋白的共價修飾而起作用.

3.2 內(nèi)皮素受體與磷脂酶C途徑

內(nèi)皮素通過受體與G蛋白Gq亞型結(jié)合，激活磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C(PLC)，使磷脂酰肌醇水解成IP3和DG. IP3可促使Ca2+從貯存庫釋放至肌漿，胞漿中Ca2+濃度升高伴隨鈣調(diào)蛋白變構(gòu)、肌球蛋白輕鏈激酶活化、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、最終導(dǎo)致血管收縮并調(diào)節(jié)一些功能如分泌、釋放遞質(zhì)和激活酶類.DG可激活蛋白激酶C(PKC)，并參與SMCs的生長、分化、離子運動及收縮致敏的調(diào)節(jié).

3.3 內(nèi)皮素受體與酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號通路

蛋白酪氨酸磷酸化在生長因子受體活化的信號傳遞途徑中起重要作用. 目前研究顯示各種血管活性肽對VSMCs具有生長因子作用[25]. 內(nèi)皮素激活的酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號通路主要有經(jīng)Ras蛋白活化絲裂原蛋白激酶途徑及激活磷脂酰肌醇-3激酶途徑.

3.3.1 經(jīng)Ras蛋白活化絲裂原蛋白激酶途徑

研究表明,內(nèi)皮素可通過激活G12或G13激活Ras蛋白，進而活化Ras的效應(yīng)器—Raf家族的蛋白激酶. Raf的異構(gòu)體C-Raf、B-Raf及A-Raf是絲裂原蛋白激酶(MAPK)超家族級聯(lián)的初始激酶. Raf家族的蛋白激酶激活，可使MAPK超家族(ERK1/2、p38MAPK及JNK)激活，進而參與SMCs的生長和分化.

3.3.2 磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)途徑

磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)也是Ras蛋白一種效應(yīng)器，內(nèi)皮素活化Ras蛋白后，可使PI3K激活，PI3K可激活蛋白激酶B(Akt).Akt具有刺激細(xì)胞生長、促進蛋白的合成以抑制細(xì)胞凋亡的作用.

4 結(jié)論

綜上所述，ET-1作為一種強有力的縮血管多肽，與心腦血管疾病特別是與As發(fā)病的關(guān)系日益受到關(guān)注. ET能通過誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，活化ROS相關(guān)信號分子而發(fā)揮其收縮血管和刺激前炎癥介質(zhì)(如IL-6、IL-1、TNF等)的釋放作用，進而造成血管內(nèi)皮的損傷. 血管活性物質(zhì)釋放、血管內(nèi)皮受損又會增加ET合成和釋放.ET-1濃度增高進一步加重了血管內(nèi)皮的損傷，故而形成惡性循環(huán)，在As發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用. ETR和ECE可能成為未來藥物作用的新靶點.

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2015-11-20

2014年國家自然科學(xué)基金項目資助(No. 81360490).

汪晨凈(1975—), 女,博士,副教授，主要從事心血管藥學(xué)方面的研究.

R543.31

A

1009-2102(2015)04-0064-05