郭 鵬 介評

(西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 陜西西安 710061)

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Cell:顛覆性發(fā)現(xiàn)—PKC是腫瘤抑制蛋白

郭 鵬 介評

(西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 陜西西安 710061)

蛋白激酶K；腫瘤抑制蛋白；癌；佛波酯

數(shù)十年來人們一直相信蛋白激酶C(PKC)會促進癌癥，并根據(jù)這一點全力開發(fā)PKC抑制性藥物。然而加州大學的科學家們發(fā)現(xiàn)，PKC其實是一個重要的腫瘤抑制蛋白，應當在治療過程中恢復癌細胞中的PKC活性。這一顛覆性研究成果最近發(fā)表在Cell (ANTAL CE, HUDSON AM, KANG E, et al. Cell, 160:1-14)雜志上。

蛋白激酶C是許多細胞活動的催化劑，包括細胞生存、增殖、凋亡和遷移，而這些活動都與癌癥相關(guān)。之前人們發(fā)現(xiàn)，腫瘤生產(chǎn)的佛波酯(phorbol ester)和植物生產(chǎn)的特定化合物能夠結(jié)合并激活PKC。由此形成了癌癥領域的一個經(jīng)典理論，佛波酯激活PKC能促進致癌物誘導的腫瘤形成。

“三十年來，人們一直以為抑制或阻斷PKC信號能夠阻礙或中止腫瘤發(fā)展，并以此為基礎尋找新的癌癥療法，”這項研究的領導者NEWTON教授說，“但PKC在化療中表現(xiàn)總是令人難以捉摸?！?NEWTON等人找到了原因，PKC并不促進癌癥進程，相反它們的作用是抑制腫瘤生長。

目前，人們已經(jīng)在人類癌癥中鑒定到了超過550種PKC突變。文章的第一作者ANTAL通過活細胞成像，對其中40多種突變進行了研究。他發(fā)現(xiàn)，包括活性調(diào)節(jié)區(qū)域C2段和激酶活性區(qū)域內(nèi)的突變，大多數(shù)PKC突變減少或廢除了PKC活性，沒有一個突變是激活PKC的。這些突變能阻礙信號結(jié)合，阻止PKC形成正確結(jié)構(gòu)，或者損害PKC的催化活性。這一結(jié)果完全不符合PKC是促進腫瘤發(fā)生的理論。

進一步研究顯示，通過CRISPR技術(shù)在一個來源于病人的結(jié)腸癌細胞基因組中校正一個功能缺失的PKCβ突變，能抑制小鼠中移植瘤生長。這說明，PKC的正?；钚云鋵嵤且种瓢┌Y的。作者利用生物信息學技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，PKC突變經(jīng)常與抑癌基因P53突變同時發(fā)生，可能是因為PKC能保護P53蛋白的穩(wěn)定性；PKC突變在某些腫瘤中也以較高頻率與癌基因Ras突變同時存在，表明PKC可能抑制突變Ras的活性?？傊琍KC的失活突變更利于腫瘤中的癌基因發(fā)揮作用，促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。

“大量癌癥臨床試驗證明，抑制PKC是一個失敗的策略，而且PKC抑制還會影響患者對化療的響應，”NEWTON說?！皬奈覀兊难芯縼砜?，這些問題都是理所當然的。人們需要對治療策略做出改變，以恢復PKC活性為目標，而不是抑制它。這與以往的癌癥信條完全相反?！?/p>

那么人們之前為什么會誤以為PKC促進腫瘤呢？用佛波酯長時間激活PKC會導致它們降解，文章第一作者ANTAL說。之前的研究主要是將含量低于臨界值的致癌物涂在小鼠皮膚上，然后反復使用佛波酯?！胺磸褪褂梅鸩е铝薖KC損失，減少了它們對致癌信號的抑制，結(jié)果就會出現(xiàn)促進腫瘤的效果?！?/p>

點評：佛波酯在低劑量處理細胞時激活有抑癌作用的PKC，從這一角度看實際上它對腫瘤可能有一定的治療作用。但長期反復處理細胞，PKC長期高表達，可能導致細胞內(nèi)部的反饋抑制效應，導致PKC的突變或降解，從而促進了腫瘤的發(fā)生。這一機制提示人們，使用有抑癌作用的化合物時，其長期效應也可能因為細胞內(nèi)部的類似機制非常復雜，抑癌通路長期激活最終導致其被抑制，抑癌藥物反而促進了腫瘤發(fā)生。

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015-04-019