戴 欣，黃文祥

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，重慶 400016)

EB病毒是由Epstein和Barr從Burkitt淋巴瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的。傳染性單核細(xì)胞增多癥是原發(fā)EB病毒感染后最常見(jiàn)的臨床綜合征。是一種DNA病毒，是多種惡性腫瘤的病因之一，并與多種疾病相關(guān)。

1 EB病毒的生物學(xué)特征

1.1 病毒的結(jié)構(gòu)、基因組及多變性 EB病毒為雙鏈線性DNA病毒，蛋白質(zhì)衣殼的特殊結(jié)構(gòu)對(duì)于細(xì)胞嗜性，宿主范圍，受體識(shí)別都具有重要意義。根據(jù)EB病毒核心抗原(EBNA)位點(diǎn)不同分為兩種亞型。

1.2 原發(fā)感染及復(fù)制 EB病毒的宿主細(xì)胞主要是B淋巴細(xì)胞和口咽部上皮細(xì)胞。病毒通過(guò)gp350蛋白與B細(xì)胞的CD21結(jié)合，然后gp42與B細(xì)胞的HLAⅡ類分子結(jié)合，從而誘發(fā)細(xì)胞膜溶解。上皮細(xì)胞缺乏CD21，EB 病毒 BMRF －2蛋白與整合素1 結(jié)合［1］，EB病毒的gH/gL的包膜蛋白通過(guò)與 V6/8整合而觸發(fā)［2］。病毒內(nèi)吞作用進(jìn)入小泡融合的病毒與小泡膜釋放核衣殼進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，通過(guò)DNA聚合酶而復(fù)制，目前有3種病毒裂解基因產(chǎn)物。EB病毒通過(guò)誘導(dǎo)激活B細(xì)胞擴(kuò)增，在原發(fā)感染初始癥狀之后，B細(xì)胞的數(shù)量隨時(shí)間降低［3］，但感染后細(xì)胞將永遠(yuǎn)存在。

1.3 潛伏感染 EB病毒潛伏感染時(shí)只有少量EB病毒核心抗原(EBNA)和潛伏膜蛋白(LMP)表達(dá)。前者作用是穩(wěn)定病毒環(huán)裝附加體，保證其在細(xì)胞分裂過(guò)程中不被丟失，核心抗原所產(chǎn)生的核心抗體EBNA－IgG在感染后3～4周出現(xiàn)，持續(xù)終身，是既往感染的標(biāo)志。

1.4 再活化 潛伏感染的B細(xì)胞可激活EB病毒而再次感染新的B細(xì)胞和上皮細(xì)胞。目前激活病毒活動(dòng)的機(jī)理尚不清楚。

2 流行病學(xué)

唾液和密切接觸易致EB病毒感染，血液、宮內(nèi)感染及性接觸均可感染［4－5］。10歲之前原發(fā)性感染通常無(wú)癥狀，然而在青少年和青壯年原發(fā)EB病毒感染表現(xiàn)為IM。健康人在急性感染EB病毒數(shù)月后可隱匿感染EB病毒，且間斷具有傳染性，而不是在初次感染后持續(xù)存在［6］。日本及中國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)EB病毒的初次感染年齡有所延遲［7］。

3 原發(fā)性EB病毒感染的臨床表現(xiàn)

3.1 自限性原發(fā)性EB病毒感染 傳染性單核細(xì)胞增多癥(infecfious mononucleosis，IM)隱匿起病，繼而發(fā)熱、咽痛、頸后淋巴結(jié)腫大、肝脾大、嗜異凝集抗體陽(yáng)性、單核細(xì)胞增多或異常淋巴細(xì)胞等，80%可伴肝功能異常。部分出現(xiàn)眼瞼水腫，作為原發(fā)性EB病毒感染的特殊表現(xiàn)。IM的并發(fā)癥較少見(jiàn)，頻率＜1%的并發(fā)癥包括結(jié)膜炎、噬血細(xì)胞綜合征、心肌炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、肺炎、心理障礙和脾破裂等［8］。IM中成人患者的臨床癥狀多數(shù)不典型且復(fù)雜，存在器官損害，較兒童及青少年出現(xiàn)重癥并發(fā)癥可能性大。IM的癥狀和體征持續(xù)時(shí)間平均為16 d左右，即明顯高于常見(jiàn)急性病毒感染。有時(shí)還可能出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)或二次發(fā)病，但通常不伴有EB病毒再次活躍。

3.2 非自限性原發(fā)性EB病毒感染

3.2.1 慢性活動(dòng)性EB病毒感染 Okano［9］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)EB病毒感染開(kāi)始癥狀持續(xù)6個(gè)月以上，EB病毒抗體滴度異常(包括EBV－CA IgG≥1∶640，EBV－EA IgG≥1∶160或EBNA IgG＜1∶2);(2)主要臟器受損，如間質(zhì)性肺炎、骨髓增生不良、淋巴結(jié)炎、慢性肝炎、脾大、視網(wǎng)膜炎等;(3)受損組織及外周血中檢測(cè)到EBV DNA＞102.5copies/μL。T細(xì)胞和NK細(xì)胞的擴(kuò)增是一個(gè)突出的特性［10］，T細(xì)胞型及NK細(xì)胞型兩型均可發(fā)展為T/NK細(xì)胞的淋巴異常增生性疾病甚至惡性淋巴瘤或NK細(xì)胞白血病。

3.2.2 淋巴細(xì)胞增生性疾病

3.2.2.1 X連鎖淋巴組織增生綜合征(X-linked lymph proliferative disease，XLP) 又稱為 Duncan’s病，為性染色體連鎖遺傳免疫缺陷病，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)蛋白SAP(SLAM－association protein)在T細(xì)胞、B細(xì)胞相互平衡發(fā)揮重要作用，并參與T細(xì)胞再激活誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。XLP主要分為3種表型［11］:(1)爆發(fā)性傳染性單核細(xì)胞增多癥。伴有病毒相關(guān)的噬血綜合征，最為常見(jiàn)，占50%。發(fā)生于5～17歲。表現(xiàn)為CD8T細(xì)胞、EB病毒感染B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞大量增生并在全身各臟器浸潤(rùn)，造成爆發(fā)性肝炎和骨髓增生不良。(2)B細(xì)胞淋巴瘤。發(fā)生于淋巴結(jié)以外部位，最常侵犯腸道回盲區(qū)，病理學(xué)通常是Burkitt型，占30%。(3)丙種球蛋白異常。約占20%。盡管XLP對(duì)EB具有高易感性，但EB病毒在XLP患者中檢出率并非100%［12］。XLP發(fā)病年齡平均在3～8歲，40歲死亡率接近100%。

3.2.2.2 移植后淋巴組織增生性疾病(posttransplant lymphoproliferative disease，PTLD) 移植后免疫抑制均可導(dǎo)致EB病毒大量復(fù)制［13］，從而導(dǎo)致淋巴瘤，PTLD的發(fā)生與免疫抑制的程度有關(guān)［14］。停止免疫抑制劑是成功治療PTLD的關(guān)鍵，但目前尚無(wú)預(yù)防PTLD的藥物［15］。

4 診 斷

4.1 臨床癥狀 以發(fā)熱、咽痛、頸后淋巴結(jié)腫大、疲勞、肝脾大為主要表現(xiàn)。

4.2 非特異性實(shí)驗(yàn)室檢查 由Hoagland’s提出的標(biāo)準(zhǔn)［16］:臨床表現(xiàn)加外周血常規(guī)(淋巴細(xì)胞＞50%，異型淋巴細(xì)胞＞10%)加嗜異凝集抗體IgM陽(yáng)性。實(shí)驗(yàn)室診斷IM，幾乎都是由嗜異性抗體試驗(yàn)診斷［17］，但依然存在假陰性和假陽(yáng)性，且陽(yáng)性表達(dá)不能完全判斷處于急性感染期。

4.3 EB病毒特異性抗體的測(cè)試 急性原發(fā)性EB病毒感染的特征為EBV－CA IgM陽(yáng)性，EBV－CA IgG抗體增加，但較VCA IgM抗體數(shù)量少，雖然感染EB病毒后EBNA抗原1～6型比EBV－EA IgG及EBV－CA合成早，但EBNA只有在B細(xì)胞破壞后才能與免疫系統(tǒng)接觸，抗ENBA－1 IgG通常在臨床癥狀出現(xiàn)的3～4周前不可測(cè)得，因此提示既往感染［18］。在感染后恢復(fù)期(第3周至第6個(gè)月)，VCA IgM抗體逐漸減少并消失，而VCA IgG抗體上升，并持續(xù)終生。EBNA1 IgG抗體成為可檢測(cè)并且持續(xù)存在。近年來(lái)，抗體親和力成為確定新近感染的可靠方法，隨感染的繼續(xù)，抗體親和力逐漸升高，只要在血清中未檢測(cè)到高親和力抗體，就認(rèn)為感染仍然處于早期階段［19］。

4.4 病毒的檢測(cè)和定量 80%～90%的IM患者的咽拭子和外周血淋巴細(xì)胞可培養(yǎng)出EB病毒。鑒于健康人和其他一些無(wú)關(guān)疾病患者亦可以培養(yǎng)出EB病毒，因此體外培養(yǎng)病毒檢測(cè)不推薦。EB病毒還可用組織樣本中免疫組化方法來(lái)鑒定。原位雜交檢測(cè)EB病毒編碼的RNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(EBERs)是檢測(cè)組織內(nèi)EB病毒的金標(biāo)準(zhǔn)［20］。PCR方法可用于體液和組織內(nèi)EB病毒定性或定量檢測(cè)，并更具有敏感性，尤其是在免疫缺陷患者［21－22］。但是，對(duì)于檢測(cè) EBV －DNA 的標(biāo)本種類存在爭(zhēng)論。定量PCR可用于非典型臨床表現(xiàn)及嗜異性抗體陰性的IM幼兒進(jìn)行正確的病毒診斷［23］。移植后患者在感染最初7～10 d中，全血病毒載量在5000至50000 copies/mL，甚至以上;接受移植的患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的EB病毒感染相關(guān)疾病，是必要定量PCR檢測(cè)［24－25］。移植后患者全血中病毒載量＞4000 copies/mL或病毒載量持續(xù)上升提示應(yīng)減少免疫抑制劑量及開(kāi)始抗病毒治療。

5 治療及控制策略

5.1 IM的治療 包括:(1)退熱藥物。(2)鎮(zhèn)痛藥。在IM初期疼痛控制是很重要的。(3)液體和營(yíng)養(yǎng)的補(bǔ)充。(4)制動(dòng)。臥床休息是不必要的，但身體接觸的運(yùn)動(dòng)是禁忌［26－27］。(5)糖皮質(zhì)激素，用于傳染性單核細(xì)胞增多的癥狀控制，臨床經(jīng)驗(yàn)顯示可用于控制IM嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生［28］。

5.2 抗病毒藥物 核苷類似物是唯一臨床試驗(yàn)中EB病毒感染的抗病毒藥物。伐昔洛韋比阿昔洛韋至少高50%的口服生物利用度，因此，它具有更強(qiáng)抗EB病毒的潛力。研究發(fā)現(xiàn)伐昔洛韋聯(lián)合潑尼松龍治療具有臨床使用價(jià)值，但不提倡抗病毒治療原發(fā)EB病毒感染［26］，對(duì)重癥IM患者回顧性對(duì)癥研究仍未得出明確結(jié)論［28］。目前臨床所用藥物如:(1)阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋等無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷類藥物。(2)利巴韋林。(3)干擾素。細(xì)胞表面與特殊的受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生一種抗病毒蛋白(AVP)，選擇性地阻滯宿主細(xì)胞mRNA的傳遞和蛋白合成，使病毒不能復(fù)制。因干擾素的副作用多，臨床上較少使用。

5.3 移植后患者的處理 在移植后患者中潛在的嚴(yán)重的EB病毒感染時(shí)首先減少免疫抑制。如果不足以使病毒感染得到控制，可運(yùn)用人源化單克隆抗－CD20(利妥昔單抗)，也可聯(lián)合化療。在難治病例，可予致敏CD8+T細(xì)胞的免疫療法。

5.4 控制策略

5.4.1 EB病毒暴露最小化 移植后原發(fā)性EB病毒感染通過(guò)為EB病毒先天未感染的受體尋找EB病毒陰性的捐助者可以預(yù)防。對(duì)于移植后患者，常規(guī)給予抗病毒藥物3～6個(gè)月以防止或抑制皰疹病毒感染，重點(diǎn)是預(yù)防CMV，但是在移植后EB病毒感染中的地位還未明確［29］。

5.4.2 發(fā)展預(yù)防性疫苗 EB病毒膜蛋白gp350/220為靶抗原的亞單位疫苗是近年來(lái)EB病毒疫苗研究的熱點(diǎn)，Ⅱ階段人體實(shí)驗(yàn)中，該疫苗可與明礬及單磷酰脂A共同作用下減少血清學(xué)陰性成人的IM患病率，但對(duì)感染率影響不大。含有與EB病毒延遲蛋白相關(guān)多肽的疫苗經(jīng)少部分成人測(cè)試可預(yù)防IM［30－31］，也可用于對(duì)鼻咽癌的預(yù)防［32－33］。CD8+T細(xì)胞肽表位疫苗，通過(guò)刺激機(jī)體產(chǎn)生CD8+T細(xì)胞與EBNAs產(chǎn)生免疫反應(yīng)從而限制受感染的B細(xì)胞擴(kuò)增，對(duì)預(yù)防EB病毒感染有一定效果。另外，有研究顯示可預(yù)防多發(fā)性硬化［34］。

6 展 望

大多原發(fā)EB病毒感染后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的主要原因是免疫系統(tǒng)不能控制病毒感染或無(wú)法抑制癌變，研究感染后重癥病例及其治療具有重要意義。EB病毒疫苗可減少大量原發(fā)EB病毒感染，防止或減緩慢性感染的嚴(yán)重并發(fā)癥，將會(huì)是EB病毒研究中的發(fā)展方向。

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