李志明 綜述 陳麗 審校

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，四川南充 637000)

半乳糖凝集素-3與心力衰竭的最新進(jìn)展

李志明 綜述 陳麗 審校

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，四川南充 637000)

心力衰竭(heart failure，HF)已成為人類(lèi)主要的致死、致殘疾病之一，給全球帶來(lái)了巨大的醫(yī)療及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)2013 ACCF/AHA［1］報(bào)道，在美國(guó)約510萬(wàn)人臨床上表現(xiàn)為HF，5年病死率達(dá)50%。在中國(guó)，根據(jù)2003年顧東風(fēng)等［2］研究報(bào)告，全國(guó)10個(gè)省市(南、北方各5個(gè))隨機(jī)抽樣調(diào)查35～74歲城鄉(xiāng)居民15 518人，HF患病率為0.9%，其中男性為0.7%，女性為1.0%，且城市高于農(nóng)村，北方高于南方，HF病死率占心血管疾病總病死率的37%～41%。但這項(xiàng)研究中所采用的標(biāo)準(zhǔn)比Framingham標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格，因此報(bào)告結(jié)果明顯低于歐美人群。近10年來(lái)，中國(guó)關(guān)于HF的流行病學(xué)缺乏大規(guī)模、多中心的調(diào)查統(tǒng)計(jì)，隨著冠心病、高血壓、糖尿病等發(fā)病趨勢(shì)的上升及風(fēng)濕性心臟病的減少，醫(yī)療保健的發(fā)展，HF患者生存期延長(zhǎng)以及人口老齡化趨勢(shì)，可以預(yù)計(jì)中國(guó)HF的患病率會(huì)呈明顯升高趨勢(shì)。

目前，N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是診斷HF最可靠的生物學(xué)指標(biāo)，但它不能較好地對(duì)HF進(jìn)行危險(xiǎn)分層及預(yù)測(cè)病死率［1，3］。近年研究發(fā)現(xiàn)，半乳糖凝集素-3(galectin-3，gal-3)是一種可溶性β-半乳糖苷結(jié)合蛋白，被認(rèn)為是心肌纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能預(yù)測(cè)心血管不良事件，并且gal-3抑制劑能夠降低纖維化，延緩心室重塑，改善HF預(yù)后。鑒于此，我們對(duì)近年來(lái)gal-3與HF的研究進(jìn)展做一綜述。

1 Gal-3的特點(diǎn)

1.1 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

Gal-3屬于動(dòng)物凝集素家族，具有保守的氨基酸序列，能專(zhuān)一地識(shí)別β-糖苷。是唯一的嵌合型半乳糖凝集素［4］，在人類(lèi)基因組中由單個(gè)基因LGALs3編碼，位于14號(hào)染色體，q2l～q22，總長(zhǎng)約17 kb，包含5個(gè)內(nèi)含子和6個(gè)外顯子［4］。該蛋白含251個(gè)氨基酸殘基。相對(duì)分子量為29 000～35 000，有兩個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域:其一為N端結(jié)構(gòu)域(N-terminal domain，ND)，由110～130個(gè)氨基酸組成，包含脯氨酸-甘氨酸-丙氨酸-酪氨酸的串聯(lián)重復(fù)序列，約25%的氨基酸序列與核內(nèi)不均一性核糖核蛋白同源［4］。能被專(zhuān)一的基質(zhì)金屬蛋白酶水解，在脯氨酸或甘氨酸重復(fù)區(qū)域之前的最初12個(gè)氨基酸N-端肽，稱(chēng)為小-氨基末端，亦具有高度保守的氨基酸序列。小-氨基末端最前面的11個(gè)氨基酸缺失能抑制gal-3分泌，另外，ND的Ser6磷酸化位點(diǎn)具有調(diào)節(jié)細(xì)胞靶向的作用［5］;另一結(jié)構(gòu)域?yàn)镃端的糖識(shí)別結(jié)構(gòu)域(carbohydrate recognition domain，CRD)，由130個(gè)氨基酸形成球狀結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)整個(gè)糖類(lèi)結(jié)合位點(diǎn)，部分ND和CRD能相互交聯(lián)，CRD包含Bcl-2家族同源序列BH1的保守基序天冬酰胺-色氨酸-甘氨酸-精氨酸(NWGR)，NWGR與沒(méi)有糖類(lèi)結(jié)合位點(diǎn)的CRD可發(fā)生自聯(lián)作用，置換色氨酸的NWGR喪失同源二聚體結(jié)構(gòu)，如NWGR與ND發(fā)生耦聯(lián)，具有抗凋亡效應(yīng)［4］。CRD亦含有糖基化終產(chǎn)物(AGEs)結(jié)合位點(diǎn)［6］。

1.2 分布特點(diǎn)

和其他半乳糖凝集素一樣，gal-3缺乏對(duì)典型囊泡介導(dǎo)細(xì)胞外分泌的信號(hào)肽，故主要存在于細(xì)胞質(zhì)，少量表達(dá)在細(xì)胞核和線(xiàn)粒體，或通過(guò)非經(jīng)典途徑分泌到細(xì)胞外間隙［3］。Gal-3主要由上皮細(xì)胞(如腸上皮、角膜上皮)、內(nèi)皮細(xì)胞、骨細(xì)胞(如軟骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞)、炎癥細(xì)胞(如單核-巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)和成纖維細(xì)胞等分泌及釋放，正常的淋巴細(xì)胞不表達(dá)，外來(lái)刺激下亦少量釋放，腫瘤亦分泌，不過(guò)它的表達(dá)強(qiáng)度取決于腫瘤的增殖、侵襲力及轉(zhuǎn)移程度。Gal-3普遍存在于肺、脾、胃、結(jié)腸、腎上腺、子宮、卵巢，也在大腦、胰腺、肝臟、腎臟和心臟中表達(dá)，由腎臟排出體外［4，7］。

Gal-3通過(guò)CRD與細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞膜分子和細(xì)胞內(nèi)糖蛋白相互作用，從而發(fā)揮生物效應(yīng)。既往研究主要涉及細(xì)胞凋亡、腫瘤增殖侵襲轉(zhuǎn)移和血管形成等。近年發(fā)現(xiàn)，gal-3不僅參與炎癥過(guò)程，還與心肌纖維化密切相關(guān)，被認(rèn)為是心肌纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8-9］，與HF風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)，顯著預(yù)測(cè)心血管不良事件及病死率［9-11］。

2 Gal-3致纖維化作用

2.1 Gal-3與炎癥

纖維化的病理生理基礎(chǔ)是炎癥反應(yīng)。Gal-3是一種強(qiáng)大的促炎癥因子［7-8］。在48個(gè)可預(yù)測(cè)HF不良結(jié)果的基因中，gal-3是最強(qiáng)的一個(gè)［6］。組織損傷后，白介素(IL)-4或IL-13在M2型即替代性活化的巨噬細(xì)胞膜表面與受體IL-4Rα結(jié)合，刺激M2型巨噬細(xì)胞大量分泌gal-3并釋放到細(xì)胞間隙，一部分捕獲內(nèi)環(huán)境中的多聚糖抗原，促進(jìn)單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞，形成多核體(是M2型巨噬細(xì)胞激活的表型)，亦增加單核-單核細(xì)胞的相互作用，從而釋放大量炎癥因子［7］。另一部分經(jīng)β1整合素與跨膜蛋白CD98耦聯(lián)、聚集并激活M2型巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致磷脂酰肌醇-3-蛋白激酶B (PI3K-PKB)信號(hào)通路激活，引起系列炎癥反應(yīng)［4，7］。在急性炎癥中，gal-3刺激中性粒細(xì)胞激活和黏附;在慢性炎癥中，gal-3刺激單核-巨噬細(xì)胞及纖維細(xì)胞的活化。亦激活還原型輔酶Ⅱ(NADPH)，刺激中性粒細(xì)胞超氧化物產(chǎn)生，介導(dǎo)脂多糖生成IL-1及促進(jìn)單核細(xì)胞趨化。值得注意的是，IL-4活化M2型巨噬細(xì)胞的過(guò)程能被雙硫烷(胞外gal-3糖類(lèi)結(jié)合位點(diǎn)的特異抑制劑)抑制［12］。

2.2 Gal-3與心肌纖維化

正常心肌上僅少量表達(dá)gal-3，在大鼠HF模型中，gal-3在心肌高表達(dá)［8］。心臟超負(fù)荷或損傷后，刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，大量gal-3分泌到細(xì)胞外間隙，刺激細(xì)胞周期蛋白D1活性增強(qiáng)，激活靜止的成纖維細(xì)胞分化，纖維母細(xì)胞活化，引起細(xì)胞骨架蛋白、CD68、增殖細(xì)胞核抗原高表達(dá)，心肌纖維細(xì)胞內(nèi)膠原鏈如:Ⅰ型膠原α-1鏈(COL1A1)、COL1A2、COL3A3合成增加，在脯氨酰4-羥化酶和熱休克蛋白等作用下刺激前膠原鏈的Pro和Lys羥基化及糖基化增強(qiáng)，引起前膠原折疊，并運(yùn)輸至細(xì)胞間隙，在Ⅰ型前膠原氨基酸前肽和賴(lài)氨酰氧化酶等作用下，前肽N端和C端斷裂，膠原形成，并聚集、耦聯(lián)。炎癥持續(xù)存在時(shí)，膠原不斷分泌、聚集、耦聯(lián)，導(dǎo)致心肌纖維化發(fā)生［3，13］。另外，gal-3不僅影響小型元件的合成(如Ⅰ型膠原蛋白)，還能通過(guò)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)和基質(zhì)金屬蛋白酶來(lái)減少細(xì)胞外基質(zhì)降解，進(jìn)一步引起纖維化［3］。MacKinnon等［12］向正常大鼠心包囊灌注gal-3后，出現(xiàn)E/A下降，射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)值降低，心包粘連、增厚，壁層、臟層融合鈣化，心包、心肌纖維化。Yu等［13］給gal-3敲除大鼠和gal-3 siRNA大鼠經(jīng)血管緊張素Ⅱ或主動(dòng)脈縮窄處理后出現(xiàn)了心肌肥大，但無(wú)心肌纖維化及左室功能障礙。在高血壓轉(zhuǎn)基因大鼠(mREN2)27，gal-3抑制劑N-乙酰乳糖胺能減輕心肌纖維化及左室功能障礙，進(jìn)一步研究:N-Lac減少Ⅰ型、Ⅲ型膠原生成［13］，證實(shí)了gal-3參與心肌纖維化形成及消退的整個(gè)過(guò)程。有報(bào)道指出，炎癥發(fā)生時(shí)，gal-3分泌增加，其他炎癥因子亦大量釋放，可對(duì)單個(gè)炎癥因子比較時(shí)，相關(guān)系數(shù)卻很低［11］。我們推測(cè)，gal-3在纖維化的作用除炎癥參與外，亦可能存在其他途徑。

3 Gal-3與HF

盡管NT-proBNP是臨床上診斷HF最廣泛、最可靠的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。但是它受諸多因素影響(如年齡、腎功能、肥胖等)，因此它不能完全反映HF的風(fēng)險(xiǎn)程度或疾病進(jìn)程。如前所述，gal3是一種強(qiáng)大的促炎癥因子［7-8］。因此可以想象，在心臟持續(xù)超負(fù)荷或損傷后，gal-3是通過(guò)刺激“炎癥-心肌纖維化-HF”這個(gè)途徑而致HF的，除此之外，gal-3與HF還有以下的關(guān)系。

3.1 HF的患者gal-3增高

Gal-3在左室肥大和 HF的動(dòng)物模型中，與NT-proBNP、C反應(yīng)蛋白、肌鈣蛋白等比較，其蛋白表達(dá)量最高，甚至在HF起始階段就開(kāi)始升高［8］。Milting等［14］比較55例機(jī)械循環(huán)支持(mechanical circulatory support，MCS)的終末期HF患者與40例健康志愿者，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組gal-3血漿水平高于對(duì)照組，MCS后死亡組血漿中g(shù)al-3的水平明顯高于幸存患者，且心肌重構(gòu)指標(biāo)如TIMP-1、腱蛋白和gal-3在30天MCS后無(wú)明顯下降，而NT-proBNP顯著下降。原因是gal-3為炎癥指標(biāo)，不受容量負(fù)荷影響，而NT-proBNP受心室牽拉而分泌，與容量負(fù)荷顯著相關(guān)［8］。Ho等［9］對(duì)3 353例受試者隨訪(fǎng)11.2年發(fā)現(xiàn)，166例患有HF，其中140例首次出現(xiàn)HF，其中有63例屬于左室射血分?jǐn)?shù)保留性HF(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HFPEF)，77例為左室射血分?jǐn)?shù)降低性HF(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFREF)，gal-3濃度分別為(16.3±4.5)ng/ mL vs(15.8±4.2)ng/mL(P=0.54)，校正性別、年齡，HF的HR為1.28。校正臨床變量和BNP，HF的HR為1.23。

3.2 Gal-3作為HF患者獨(dú)立的遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)

Gal-3與左室舒張末期容積顯著相關(guān)，但與EF值無(wú)關(guān)，亦與HF的病因無(wú)關(guān)［9］。van der Velde［10］等研究1 329例接受瑞舒伐他汀治療的慢性HF 3個(gè)月和324例急性HF 6個(gè)月患者，年齡分別為71.6歲、69.9歲，EF值分別為(32±7)%、(33±14)%，去除危險(xiǎn)因素影響，以17.8 ng/mL為基線(xiàn)，分組如下:(1)低→低(基線(xiàn)＜17.8 ng/mL);(2)高→低(基線(xiàn)＞17.8 ng/mL且在以后檢測(cè)中基線(xiàn)＜17.8 ng/mL);(3)低→高(基線(xiàn)＜17.8 ng/mL且在以后檢測(cè)中基線(xiàn) ＞17.8 ng/mL);(4)高→高(基線(xiàn)＞17.8 ng/mL)。結(jié)果:(4)組的再住院率及病死率最高，(1)組的最低，且(3)組比(2)組易發(fā)生心血管不良事件。進(jìn)一步研究，將(1)、(2)組gal-3基線(xiàn)下調(diào)15%，(3)、(4)組基線(xiàn)上調(diào)15%，結(jié)果趨勢(shì)同上，但再住院率及病死率更顯著增加。有報(bào)道指出，在心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)的患者，gal-3＜17.8 ng/mL，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)性低，在 17.9～25.9 ng/mL時(shí)，患者再住院率和病死率明顯增加，而gal-3＞25.9 ng/mL時(shí)，43%的患者可能在18個(gè)月內(nèi)死亡［11］。急性HF中，gal-3亦比NT-proBNP更能預(yù)測(cè)病死率［15］。然而，有報(bào)道［16］指出，對(duì)未臥床的HF患者大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)，校正影響因素(特別是NT-proBNP)，gal-3與HF的遠(yuǎn)期預(yù)期并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，回顧分析稱(chēng)，原因可能是基線(xiàn)水平過(guò)低(14 ng/mL)、亞組過(guò)多、特效藥治療(如他汀類(lèi))等。

3.3 HFPEF的患者gal-3也明顯增高

Gal-3與心室充盈壓和舒張功能障礙有關(guān)［17］，在診斷HFPEF中，與腦鈉肽(BNP)比較，gal-3具有更高的靈敏度，特異性不及后者。但gal-3與BNP聯(lián)合用于HFPEF更有意義［18］。高濃度的gal-3在HFPEF比在HFREF中預(yù)后更差［17］。gal-3水平與EF值無(wú)關(guān)聯(lián)，不能作為鑒別HFPEF與HFREF的指標(biāo)［9］。

所以，gal-3通過(guò)“炎癥-心肌纖維化-HF”途徑導(dǎo)致了HF的發(fā)生。并且gal-3可能成為今后評(píng)估HFPEF及HEREF患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的又一實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

4 Gal-3與冠心病

炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化中扮演重要作用。gal-3與肥胖有關(guān)，gal-3跟糖基化終產(chǎn)物親和力極高，參與修飾后低密度脂蛋白的內(nèi)吞作用，引起細(xì)胞內(nèi)類(lèi)固醇沉積，從而為gal-3參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程提供了依據(jù)。

4.1 Gal-3可作為冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定與否的指標(biāo)

高膽固醇刺激gal-3分泌，引起粥樣斑塊中M2型巨噬細(xì)胞的活化，增加粥樣斑塊大小。gal-3抑制劑改性柑橘果膠(modified citrus pectin，MCP)能降低gal-3表達(dá)，減少 ApoE-/-小鼠粥樣斑塊大小［19］。Falcone等［20］研究了冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)狹窄程度＞75%的冠脈動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)患者，依據(jù)臨床分為穩(wěn)定、不穩(wěn)定兩組。穩(wěn)定組是最近1年無(wú)癥狀的心肌缺血或穩(wěn)定性冠心病、以前經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)或冠狀動(dòng)脈搭橋患者共計(jì)70例，不穩(wěn)定組包括3個(gè)月以前有心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛的患者55例。結(jié)果不穩(wěn)定組gal-3濃度顯著高于穩(wěn)定組(P＜0.001)。所以，gal-3不僅與動(dòng)脈粥樣硬化形成有關(guān)，還能反映粥樣斑塊的穩(wěn)定性。

4.2 Gal-3增高的程度與病變血管數(shù)量有關(guān)

研究同時(shí)表明［20］，3支冠狀動(dòng)脈血管病變的CAD患者gal-3水平高于1～2支血管病變的患者。

4.3 Gal-3與心肌梗死

在梗死心肌，gal-3的mRNA表達(dá)增加，并在梗死后1周出現(xiàn)高峰。Ⅰ、Ⅲ型膠原及TIMP-1、CD68均與gal-3出現(xiàn)相似的時(shí)間峰值。梗死邊緣區(qū)gal-3不及梗死區(qū)升高顯著，其峰值在梗死后6周。雖然兩者均與CD-68、TIMP-1有關(guān)，但梗死區(qū)gal-3表達(dá)還跟Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)高度相關(guān)。所以，gal-3可能在心肌梗死區(qū)和梗死邊緣區(qū)呈現(xiàn)不同的病理生理過(guò)程［21］。亦有報(bào)道，gal-3亦與急性冠狀動(dòng)脈綜合征后HF相關(guān)［22］。

不難看出，gal-3參與了動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的全過(guò)程。

5 Gal-3抑制劑

Gal-3與很多配體相互作用:如細(xì)胞表面受體(巨噬細(xì)胞CDⅡb/CD18)和胞外受體(Ⅳ型膠原)。羧基端通常結(jié)合碳水化合物，氨基端通常結(jié)合非糖基化分子。與配體結(jié)合的特異性不僅取決于gal-3的磷酸化狀態(tài)及碳水化合物的親和力，也取決于配體多糖和蛋白質(zhì)成分結(jié)構(gòu)及他們表達(dá)的時(shí)間和空間分布［4］。

5.1 N-乙酰絲-天冬-賴(lài)-脯氨酸

N-乙酰絲-天冬-賴(lài)-脯氨酸(Ac-SDKP)是一種天然的抗炎、抗纖維化肽，幾乎被血管緊張素轉(zhuǎn)換酶完全水解，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)后，Ac-SDKP血漿濃度顯著增加，從而間接發(fā)揮抗炎、抗纖維化作用［23］。Ac-SDKP刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及管腔形成和增加心肌毛細(xì)血管密度，提高受損心肌的血容量和氧含量，直接影響骨髓造血干細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，抑制成纖維細(xì)胞表達(dá)、分化，抑制膠原合成及細(xì)胞因子釋放［24］。不僅抑制心臟的炎癥和纖維化，還能阻止gal-3誘導(dǎo)引起的心臟肥大。更重要的是，它提高左心室內(nèi)壓力變化速率(LV dp/dt)對(duì)異丙腎上腺素的敏感性和E/A值，增加心臟收縮和舒張功能，同時(shí)Ac-SDKP亦抑制 gal-3釋放的促炎因子和超氧化物［25］。Liu等［24］向大鼠心包灌注gal-3，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心肌中巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)，心臟間質(zhì)和血管周?chē)w維化，E/A及EF降低，而再向心包囊中灌注Ac-SDKP時(shí)，纖維化卻明顯減輕，E/A及EF增高，心功能改善。目前，國(guó)內(nèi)HF指南一致把ACEI作為治療心室重塑和HF的一線(xiàn)用藥，我們認(rèn)為:原因之一是使用ACEI后提高了Ac-SDKP的濃度，起到了抗炎、抗纖維化作用。

5.2 糖類(lèi)

5.2.1 天然多糖

MCP是一種從柑橘的果肉及果皮中獲得的可溶性不易消化性多糖［19］，是柑橘果膠經(jīng)過(guò)特定pH值和溫度處理后，分支結(jié)構(gòu)減少、更富含半乳糖和糖鏈結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。MCP自身對(duì)細(xì)胞gal-3的表達(dá)和分泌無(wú)影響。作為gal-3的高親和力配體與gal-3的CRD作用，競(jìng)爭(zhēng)抑制gal-3配體。果膠衍生物能與gal-3的糖識(shí)別域結(jié)合，阻斷細(xì)胞間的相互識(shí)別和聚集。在急性腎損傷的動(dòng)物模型中，MCP能降低gal-3的表達(dá)，顯著降低炎癥發(fā)生及腎纖維化［9］。因此，高gal-3的HF患者亦可能通過(guò)MCP類(lèi)似物或飲食療法來(lái)減輕心肌纖維化和改善HF癥狀。

5.2.2 化學(xué)修飾性糖類(lèi)

如:N-Lac、半乳糖、乳果糖胺、硫代二聚半乳糖和麥芽糖衍生物等。是運(yùn)用糖簇效應(yīng)和構(gòu)效關(guān)系對(duì)單糖及寡糖衍生物、擬糖聚合物抑制劑進(jìn)行化學(xué)修飾，增強(qiáng)與gal-3的親和力。已有研究證實(shí)，部分單糖及寡糖抑制劑［26］(如:半乳糖C4三唑取代化合物)或者乙酰乳糖胺衍生物［26］(如:合成乳果糖胺、O-半乳糖醛肟)能不同程度地抑制gal-3的功能，從而減輕纖維化。Yu等［13］向有重度HF的(mREN2)27大鼠心包內(nèi)灌注N-Lac，結(jié)果大鼠心肌纖維化減輕，HF癥狀減輕。

5.3 gal-3C

Gal-3能通過(guò)N端和C端相互作用而發(fā)生自聯(lián)，其二聚體和多聚體對(duì)gal-3的抗凋亡活性起重要作用，gal-3的N端具有抗凋亡效應(yīng)必需的Ser6磷酸化位點(diǎn)［5］。gal-3C是gal-3的N端截?cái)喽嚯?，可溶性重組gal-3C保留了CRD，能與內(nèi)源gal-3競(jìng)爭(zhēng)糖基結(jié)合位點(diǎn)。同時(shí)，gal-3C缺乏N端和Ser6，不能發(fā)生自身連接和磷酸化，從而促使 M2型巨噬細(xì)胞凋亡，抑制PI3K-PKB信號(hào)通路激活，減輕炎癥反應(yīng)，降低纖維化。

5.4 其他抑制劑

如多肽、單克隆抗體、核酸類(lèi)(如反義寡核苷酸)。已知的gal-3抑制劑都是競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合gal-3的CRD。有報(bào)道，糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物亦能降低gal-3的mRNA和蛋白質(zhì)水平的表達(dá)。雙硫烷抑制IL-4對(duì)M2型巨噬細(xì)胞的活化過(guò)程，抑制gal-3的分泌［12］。然而，目前臨床上gal-3抑制劑主要運(yùn)用于腫瘤治療，在HF的運(yùn)用極少。因此，研發(fā)它的抑制劑用于心肌纖維化及HF治療甚是必要。

據(jù)研究，gal-3低表達(dá)的HF患者，他汀類(lèi)藥物可能降低心源性死亡、非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中的發(fā)生，并降低全因死亡率、HF再住院率［27］。其次，醛固酮增加gal-3的表達(dá)。Fiuzat等［28］研究了895例HF患者(心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)，EF＜35%)，觀(guān)察不同濃度gal-3的HF患者對(duì)醛固酮受體拮抗劑(MRAs)的治療影響，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此，gal-3高表達(dá)的HF患者M(jìn)RAs治療后可能獲益甚微。目前，此類(lèi)研究較少，待進(jìn)一步舉證。

6 問(wèn)題及展望

現(xiàn)已證實(shí)gal-3是心肌纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，除炎癥參與外，亦可能存在其他途徑。Gal-3作為非容量依賴(lài)性指標(biāo)，對(duì)HF的診斷價(jià)值不及NT-proBNP高，由于心功能改善后gal-3無(wú)顯著下降，不宜作為治療監(jiān)測(cè)指標(biāo)。但它能預(yù)測(cè)心血管不良事件并危險(xiǎn)分層。目前，尚未證實(shí)MRAs對(duì)gal-3高表達(dá)HF患者有益。可喜的是，gal-3抑制劑有望運(yùn)用于臨床，降低心肌纖維化，改善心室重塑，延緩HF進(jìn)展。

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Updates on Connection between Galectin-3 and Heart Failure

LIZhiming，CHEN Li
(Department of Cardiology，The Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，Sichuan，China)

近年研究發(fā)現(xiàn)，半乳糖凝集素-3參與炎癥及纖維化過(guò)程，被認(rèn)為是獨(dú)立的心肌纖維化指標(biāo)，與N末端腦鈉肽前體比較，半乳糖凝集素-3能對(duì)心力衰竭進(jìn)行危險(xiǎn)分層及預(yù)測(cè)病死率，并且它的抑制劑能夠減輕炎癥反應(yīng)，降低心肌纖維化，改善心臟功能。

半乳糖凝集素-3;心力衰竭;抑制劑

Studies in recent years have found thatgalectin-3 is an independent indicator ofmyocardial fibrosis，and a predictor of risk stratification for heart failure andmortality.Galectin-3 participates in the inflammation and fibrosis process.Moreover，the inhibitor of galectin-3 can improvemyocardial function by reducing inflammation and myocardial fibrosis.

galectin-3;heart failure;inhibitor

1004-3934(2015)01-0112-05

R541.6

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.030

2014-05-08

2014-09-04

李志明(1986—)，碩士，主要從事心內(nèi)科臨床研究。Email:zhimingli86@126.com

陳麗(1965—)，碩士，教授，主要從事心力衰竭研究。Email:493322386@qq.com