先天性鐵粒幼細(xì)胞性貧血研究獲突出進展

北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科與國家納米中心合作，在對中國人骨髓增生異常綜合征的一種罕見類型——先天性鐵粒幼細(xì)胞性貧血 (congenital sideroblastic anemia，CSA)患者的研究中取得突出進展。該研究鑒定出世界范圍內(nèi)第2例由GLRX5基因錯義突變導(dǎo)致的CSA，并進一步探討了人源GLRX5蛋白的生化功能，為中國患者后期治療和發(fā)病機制探索指引了方向。

此前，西方學(xué)者已發(fā)現(xiàn)9類導(dǎo)致CSA的突變基因，而尚未見針對東方人的致病基因研究。北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科此次針對中國人群的研究發(fā)現(xiàn)了5類致病突變，并探索出最常見的由ALAS2基因突變導(dǎo)致的X染色體連鎖型鐵粒幼細(xì)胞性貧血 (X-linked sideroblastic anemia，XLSA)近端和遠(yuǎn)端突變點對應(yīng)的臨床表現(xiàn)。

據(jù)血液內(nèi)科韓冰教授介紹，通過對35例CSA患者的致病突變篩查，在ALAS2基因、SLC19A2、SLC25A38及GLRX5基因中發(fā)現(xiàn)致病突變。對XLSA患者進行功能研究，發(fā)現(xiàn)距離ALAS2的底物及5-磷酸吡哆醛 (5-PLP)結(jié)合位點較近的氨基酸突變會導(dǎo)致更加嚴(yán)重的貧血，還可使突變攜帶者更早地表現(xiàn)出臨床癥狀;在硫胺素應(yīng)答性大細(xì)胞性貧血 (thiamine responsive megaloblastic anemia，TRMA)的疾病表型 (巨幼紅細(xì)胞伴隨骨髓環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞)中發(fā)現(xiàn)，4例中國TRMA患者的SLC19A2基因中篩查到4個純合突變。有趣的是，這4例患者尚未表現(xiàn)出其他種族TRMA患者均出現(xiàn)的糖尿病癥狀。

由GLRX5基因致病突變所致CSA十分罕見。2007年Camaschella等曾報道1例由GLRX5基因第一個外顯子發(fā)生純和突變造成的GLRX5基因信使核糖核酸 (mRNA)剪切異常，進而導(dǎo)致CSA的病例。但在之后的一項研究發(fā)現(xiàn)，GLRX5基因中的缺失和插入突變可以導(dǎo)致其攜帶者出現(xiàn)類似于非酮性高甘胺酸血癥的臨床癥狀。研究組在35例中國CSA患者中鑒定出1例GLRX5基因出現(xiàn)雜合錯義突變 (c.301 A＞C以及c.443 T＞C)的患者?；颊咄庵苎獑魏思?xì)胞內(nèi)的鐵硫蛋白生物合成出現(xiàn)障礙，這一現(xiàn)象在僅表達有外源GLRX5突變體的 (內(nèi)源GLRX5敲除)K562細(xì)胞中得以印證。功能研究發(fā)現(xiàn)，K101Q突變可以阻礙鐵硫簇與GLRX5的結(jié)合，而L148S突變干擾了鐵硫簇從GLRX5至下游蛋白的過程。

該系列研究成果近期已相繼發(fā)表于 Haematologica、Blood、Blood Cells Mol Dis等國際著名雜志。

(北京協(xié)和醫(yī)院宣傳處郭晶)