王偉平，胡克，張福泉

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院放射治療科，北京100730

放療新技術(shù)在胰腺癌治療中的應(yīng)用

王偉平，胡克，張福泉

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院放射治療科，北京100730

胰腺癌;影像引導的放射治療;調(diào)強放療;立體定向放療;術(shù)中放療

胰腺癌占全球新發(fā)惡性腫瘤的2.2%，發(fā)病率位居第13位，死亡率位居第8位。手術(shù)是胰腺癌唯一的根治性治療手段。由于胰腺癌早期癥狀隱匿，在確診時尚可手術(shù)的患者不足20%。對于可切除的胰腺癌，術(shù)后的輔助放化療可以提高胰腺癌的總生存率。對局部晚期不可手術(shù)切除的患者，化療是傳統(tǒng)的治療選擇，放療在其中的作用仍有爭議。有研究認為，與單純化療相比，放療的加入會增加毒性，但并不能給患者帶來生存的獲益［1］。

局部復發(fā)是胰腺癌治療失敗的主要原因之一，尸檢結(jié)果顯示，75%的患者有局部復發(fā)，而放療的技術(shù)和質(zhì)量已經(jīng)被證實與患者治療效果相關(guān)，如果沒有很好的放療質(zhì)量保證體系，患者的局部復發(fā)率會提高且生存時間縮短。胰腺癌的高局部復發(fā)率決定了需要加強放療在內(nèi)的局部治療，而放療質(zhì)量對放療結(jié)果的影響則對放療技術(shù)提出了新的要求。

胰腺癌對放療的敏感性較差，需較高的放療劑量才能控制。傳統(tǒng)的胰腺癌放療之所以并未取得很好的治療效果且其應(yīng)用仍有爭議，主要是因為:(1)胰腺周圍危及器官較多，如小腸、胃、腎臟、肝臟、脊髓等，這些器官的放療耐受劑量相對較低，限制了放療劑量;(2)由于擺位誤差、呼吸運動所致器官移動、胃充盈等原因，會引起胰腺位置的變化，為了保證照射靶區(qū)不丟失，需由可見腫瘤外放較大的邊界，這造成了照射體積的增加，限制了胰腺癌的放療劑量。故傳統(tǒng)的放療劑量僅為45～55 Gy，達不到根治劑量，且放療反應(yīng)較多，難以取得滿意的效果。

近年來隨著放療技術(shù)的不斷進步，可實現(xiàn)更精確的靶區(qū)勾畫、照射實施及給予更高的劑量。本文回顧了影像引導的放射治療 (image-guided radiotherapy，IGRT)、調(diào)強放療 (intensity-modulated radiotherapy，IMRT)、立體定向放療 (stereotactic body radiotherapy，SBRT)及 術(shù) 中 放 療 (intraoperative radiotherapy，IORT)等新技術(shù)在胰腺癌中應(yīng)用的相關(guān)文獻，總結(jié)探討新技術(shù)在胰腺癌放療中的應(yīng)用，希望為臨床提供指導。

影像引導的放射治療在胰腺癌治療中的應(yīng)用

IGRT是一種精確放射治療技術(shù)，是指放療前和放療中通過加速器機載影像設(shè)備實施照射位置驗證或靶區(qū)追蹤的技術(shù)，以使照射位置更加準確，精度更高。

胰腺腫瘤的位置隨呼吸運動而移動，胰腺在頭腳方向上的移動長達 (23.7±15.9)mm［2］。不同人的胰腺移動度不同，胰頭、胰體、胰尾的活動度也不同，而腸系膜上動脈等血管的移動度小于5 mm，比胰腺的活動度小得多。此外，在胰腺癌擺位的過程中同樣會存在誤差，通過與錐形束CT(cone beam computed tomography，CBCT)進行比對發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者根據(jù)激光燈擺位的誤差在左右方向為 (2.4± 3.2)mm，前后方向為 (2.0±1.8)mm，頭腳方向為 (3.2±3.6)mm［3］。據(jù)此結(jié)果，臨床靶區(qū) (clinical target volume，CTV)到計劃靶區(qū) (planning target volume，PTV)的外放應(yīng)為1 cm左右。

由于上述器官移動和擺位誤差的原因，目前指南推薦從肉眼腫瘤靶區(qū) (gross tumor volume，GTV)到PTV的距離一般為頭腳方向2～3 cm，前后方向和左右方向1.5～2 cm［4］，相對較大。因靶區(qū)體積大，且受到周圍危及器官的劑量限制，這決定了胰腺癌的放療很難給予很高的劑量，而且將靶區(qū)與上述胰腺隨呼吸運動的移動長度及擺位誤差進行比較后不難發(fā)現(xiàn)，即使在外放如此大邊界的情況下，仍然可能會存在靶區(qū)的漏照。

IGRT可以解決上述問題。一方面，可以通過IGRT來定量控制器官的移動，減小靶區(qū)外放，與依據(jù)指南各個方向上外放2 cm的邊界相比，依據(jù)呼吸運動個體化地外放靶區(qū)可減小1/3的PTV體積，從而降低腎臟、小腸和肝臟的劑量。另一方面，可以通過機載的影像驗證設(shè)備來糾正擺位誤差，減小CTV至PTV的外放。

對胰腺癌器官移動控制的最常用方法是4DCT，其可以監(jiān)測在呼吸周期中腫瘤移動的幅度和方向，其應(yīng)用有以下幾種模式。第一種模式是在4DCT的各個時相上均勾畫腫瘤，將其融合在一起形成照射靶區(qū)(iradiation tumor volume，ITV)，并將ITV作為靶區(qū)進行計劃設(shè)計，進行照射的實施。第二種模式是僅在某個或某幾個時相上勾畫靶區(qū)，在治療時配合呼吸門控，在相應(yīng)的時相實施照射，通過呼吸門控可以將ITV減小20%。第三種模式是通過其他易測量器官的運動來推測腫瘤的運動。曾有研究嘗試將膈或腹壁的位置與腫瘤位置之間建立聯(lián)系，但沒有成功。另有嘗試利用胰腺支架來估計腫瘤位置的變化，因為支架在影像上很容易看到，故可用于日常的影像驗證。但胰腺支架可能比GTV的活動度更大，從而擴大照射范圍。而其在SBRT中的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，支架平均有1 mm的移動，且5.8%的患者發(fā)生了支架的脫出［5］，如果是在分次照射中應(yīng)用，支架的移動和脫出可能更嚴重。

擺位誤差可以通過機載的影像驗證設(shè)備來校正，常用的技術(shù)包括電子射野影像系統(tǒng) (electronic portal imaging device，EPID)、CBCT、軌道CT等。

調(diào)強放療在胰腺癌治療中的應(yīng)用

IMRT是在三維適形放療 (3-dimension conformal radiotherapy，3D-CRT)技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展而來的新治療方法，通過改變射束的強度，使每一個射野內(nèi)各點的輸出劑量率能按要求的方式進行調(diào)整，從而實現(xiàn)更好的適形度。IMRT的特點是能夠給予指定區(qū)域高劑量的照射，由于劑量跌落快，周圍正常組織可以得到最大程度的保護。

劑量學研究表明，與3D-CRT相比，IMRT能降低腎臟、小腸、肝臟的劑量，并且能夠在不超過正常組織限量的條件下將靶區(qū)劑量增加至64.8 Gy［6］。目前在臨床應(yīng)用的IMRT方式有固定野IMRT、容積調(diào)強放療 (volumetric-modulated arc therapy，VMAT)、螺旋斷層調(diào)強放療 (tomotherapy，TOMO)等。而與固定野IMRT相比，VMAT、TOMO等可以進一步降低周圍正常組織受量，并且VMAT可以大大縮短治療時間，從而減小器官移動所帶來的誤差。

臨床應(yīng)用方面，在胰腺癌的治療中3D-CRT和IMRT已經(jīng)被證實可很好耐受。胡克等［7］對16例行3D-CRT和86例行IMRT的患者的研究結(jié)果顯示，僅5例患者出現(xiàn)3級消化道毒性反應(yīng)，無患者出現(xiàn)4級毒性反應(yīng)。而與3D-CRT相比，IMRT可以降低急性和遲發(fā)毒性反應(yīng)。以術(shù)后放療為例，在Yovino等［8］的研究中，IMRT較3D-CRT明顯降低3～4級惡心嘔吐 (0比11%，P=0.024)和腹瀉發(fā)生率 (3%比18%，P=0.017)。雖然IMRT可降低胰腺癌放療的不良反應(yīng)，但對腫瘤的控制率并沒有降低。Yovino等［9］的另一項研究中，71例胰腺癌術(shù)后患者行以IMRT為基礎(chǔ)的放化療，中位生存時間25個月，局部失敗率僅為19%。

立體定向放療在胰腺癌治療中的應(yīng)用

SBRT是一種特殊的放療形式，利用照射技術(shù)和影像引導技術(shù)的進步，精確地實施低分割、高劑量照射，在頭部、胸部腫瘤中有著廣泛的應(yīng)用，在體部腫瘤如胰腺癌中也有應(yīng)用。

SBRT在20世紀50年代開始出現(xiàn)，最初主要用于顱內(nèi)腫瘤的放療，從90年代開始應(yīng)用于體部腫瘤，但其應(yīng)用遇到很多困難，因為上腹部的器官會隨著呼吸運動移動，且又難以像頭顱那樣固定，所以可通過前述IGRT技術(shù)來監(jiān)測腫瘤的運動。SBRT可以通過伽馬刀、IMRT、VMAT、TOMO等技術(shù)來實現(xiàn)，但無論使用何種技術(shù)，必須應(yīng)用圖像引導技術(shù)，通過監(jiān)測呼吸運動帶來的腫瘤移動來減小GTV的外放。

斯坦福大學的研究小組對SBRT治療胰腺癌的模式進行了一系列研究，2004年報道使用賽博刀治療15例胰腺癌患者，3例接受單次15 Gy照射，5例接受20 Gy照射，7例接受25 Gy照射，患者中位生存時間11個月，所有患者均未發(fā)生局部復發(fā)，但最終都出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，無3、4級放療毒性反應(yīng)發(fā)生，得出單次25 Gy照射是一個可接受劑量的結(jié)論［10］。鑒于前期研究較短的生存時間及很高的遠處轉(zhuǎn)移率，該中心嘗試增加放療劑量，并引入化療，先行以IMRT為基礎(chǔ)的同步放化療，放療劑量為45 Gy，范圍為腫瘤及淋巴結(jié)引流區(qū)，然后行單次25 Gy的SBRT腫瘤加量，結(jié)果局部控制率為94%，但中位生存期僅為8.3個月，并且毒性較前明顯增加，12.5%的患者出現(xiàn)3級以上的胃腸道毒性反應(yīng)［11］。為控制早期微轉(zhuǎn)移灶，接下來的研究中引入了吉西他濱化療，共16例患者，局部控制率為81%，中位生存時間較前稍有提高，為11.4個月，1例患者出現(xiàn)3級的急性毒性反應(yīng)，遲發(fā)毒性反應(yīng)方面，有1例患者出現(xiàn)腸道穿孔 (4級)，1例出現(xiàn)腸道狹窄 (3級)［12］。由于前期研究的放療毒性相對較高，斯坦福大學研究小組開始嘗試分次SBRT，并比較了91例分次SBRT(劑量為25～45 Gy，中位劑量為35 Gy)和76例單次SBRT(劑量為25 Gy)患者的治療效果與毒性，結(jié)果表明，兩組12個月的總生存率分別為34.9%和30.8%，3級以上消化系統(tǒng)毒性的發(fā)生率分別為5.6%和12.3%，這一結(jié)果支持分次SBRT可以在不降低生存率的前提下降低消化系統(tǒng)毒性［13］。

由于胰腺癌容易發(fā)生血管侵犯，致使一些病灶局限且邊緣清晰的患者無法獲得R0切除，故嘗試新輔助放療，以提高手術(shù)R0切除率。SBRT在胰腺癌的新輔助放療方面的應(yīng)用也有相關(guān)研究，Chuong等［14］報道了73例胰腺癌患者行SBRT治療，其中57例腫瘤邊緣清晰且可行手術(shù)切除，這些患者均先行3個周期的新輔助化療，然后行SBRT，與血管關(guān)系密切的腫瘤部分予35～50 Gy/5次，其余腫瘤部分予25～30 Gy/5次，4周后行影像學檢查再分期，并評估患者是否需行探查術(shù)或腫瘤切除術(shù)，最終57例腫瘤邊緣清晰的患者中有44例 (77%)行腹腔探查術(shù)，32例 (56%)患者行手術(shù)切除腫瘤，其中31例 (97%)獲得了R0切除，隨訪發(fā)現(xiàn)，手術(shù)患者生存時間比未手術(shù)患者明顯延長，分別為19.3個月和12.3個月 (P=0.03)，且僅有5%的患者發(fā)生3級以上的胃腸道毒性反應(yīng)。

影響胰腺癌SBRT靶區(qū)劑量的主要器官是十二指腸和胃，而傳統(tǒng)外照射的劑量限制經(jīng)驗可能不適用于SBRT。為評估 SBRT時十二指腸的毒性，Murphy等［15］分析了既往未曾行放療的73例患者，均行單次25 Gy照射，1年后發(fā)生十二指腸毒性反應(yīng)的風險為29%;如V15(接受15 Gy以上照射的體積，下同)＜ 9.1 cm3，V20＜3.3 cm3，最大劑量 (Dmax)＜23 Gy，十二指腸毒性反應(yīng)發(fā)生率大大降低。

術(shù)中放療在胰腺癌治療中的應(yīng)用

IORT是指在手術(shù)過程中進行放療。胰腺癌外照射劑量受周圍正常組織的限制，而IORT可以克服這個問題，在放療過程中可部分或全部避開毗鄰的劑量限制器官，從而提高瘤區(qū)劑量。IORT可用于胰腺癌腫瘤切除瘤床的放療和不能手術(shù)切除的局部進展期胰腺癌的治療，以下將從這兩方面分別進行闡述。

關(guān)于可手術(shù)切除的胰腺癌患者行IORT是否可獲益，一項意大利的研究納入了90例可手術(shù)切除的胰腺癌患者，43例手術(shù)切除腫瘤后行IORT，IORT劑量為12.5～20 Gy，47例單純手術(shù)，結(jié)果兩組總生存率和無病生存率、手術(shù)相關(guān)死亡率差異均無統(tǒng)計學意義，但兩組的局部復發(fā)率分別為 27%和 56%。Alfieri等［16］比較了26例胰腺癌手術(shù)切除腫瘤后行IORT并行外照射的患者和20例單純手術(shù)患者，兩者中位生存時間差異無統(tǒng)計學意義，但5年局部控制率分別為58%和30%(P＜0.01)，多因素分析發(fā)現(xiàn)IORT不是生存率和局部控制率的獨立預(yù)后因素。另一項研究納入127例胰腺癌根治性手術(shù)后行IORT的患者和76例單純手術(shù)患者，兩者手術(shù)相關(guān)死亡率及生存率差異亦無統(tǒng)計學意義，但亞組分析發(fā)現(xiàn)對于Ⅰ期、Ⅱ期患者，IORT能降低局部復發(fā)率，提高總生存率［17］。在日本的一項多中心研究中，共210例胰腺癌患者手術(shù)切除腫瘤后行IORT，其中147例 (70.0%)患者同時行外照射放療，中位生存時間19.1個月，2年總生存率42.1%，2年局部控制率83.7%，均優(yōu)于歷史對照，值得注意的是，該研究中54.3%的患者接受化療，化療組和非化療組的2年總生存率分別為48%和34%，差異有統(tǒng)計學意義［18］。另一項涉及歐洲5個中心的研究納入270例胰腺癌術(shù)后IORT的患者，IORT平均劑量15 Gy，中位生存時間19個月，中位局部控制時間15個月［19］。值得注意的是，該研究中24%接受新輔助放療的患者取得了30個月的中位生存時間，雖然可能有選擇偏倚存在，但結(jié)果具有很重要的提示意義。

IORT在不能手術(shù)的局部進展期胰腺癌中的應(yīng)用更為廣泛。首先，IORT可用于胰腺的止痛治療。75%～95%的患者通過IORT可以完全緩解疼痛，提高生存質(zhì)量。獲得疼痛緩解的時間多數(shù)報道為2～3周內(nèi)。而關(guān)于IORT對不可切除的胰腺癌局部控制率及生存率的影響，也有相關(guān)研究。一項早期較大規(guī)模的研究中，IORT顯著提高了患者局部控制率，但并不延長患者的生存時間［20］;而另一項多中心參與的 RTOG-8505研究中［21］，患者行20 Gy的IORT后行同步放化療，放療劑量45 Gy，化療使用5-氟尿嘧啶，結(jié)果中位生存時間9個月，12%的患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，但未報道局部控制率，這一研究證實了IORT的可行性，但并沒有證明IORT比傳統(tǒng)的治療方案有優(yōu)勢。而此后的研究［22］獲得的中位生存期比先前的研究要高(12～18個月)，局部控制率70% ～71%，14%的患者有3～4級急性毒性反應(yīng)，19%的患者出現(xiàn)遲發(fā)毒性反應(yīng)。但這些研究均未設(shè)置對照組，僅與文獻數(shù)據(jù)相比較，結(jié)果缺乏一定說服力。

結(jié)論

本文總結(jié)了放療新技術(shù)IGRT、IMRT、SBRT和IORT在胰腺癌治療中的應(yīng)用。胰腺的位置移動范圍較大，通過IGRT可減小靶區(qū)外放，從而減小靶區(qū)體積，降低危及器官受量。與3D-CRT相比，IMRT可降低胰腺周圍正常組織的受量，從而降低急性和慢性放療并發(fā)癥，同時不降低腫瘤控制率。胰腺癌的SBRT可大大提高局部控制率，并未延長患者的生存時間，SBRT可能會增加遲發(fā)的胃腸道毒性，通過分次治療可降低放療的毒性;新輔助的SBRT治療可提高R0切除率，提高生存率;SBRT合理的劑量限制可降低胃和十二指腸的放療毒性。胰腺癌術(shù)后行IORT是安全的，可以降低復發(fā)率，對生存率的影響并不確切;對局部晚期不可手術(shù)的胰腺癌，IORT可以緩解癌痛，提高局部控制率，部分研究顯示可延長患者生存時間，但在絕大多數(shù)放療中心，IORT不是治療胰腺癌的常規(guī)方法。

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