崔 燕

(上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 20082)

慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合治療新進展

崔 燕

(上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 20082)

慢性心力衰竭；中西醫(yī)結(jié)合療法

慢性心力衰竭(chronicheartfailure，CHF)作為各類異質(zhì)性的基礎(chǔ)心臟病發(fā)展而來的臨床綜合征，是心臟疾病的嚴重階段，近年來發(fā)病率持續(xù)升高。雖然近20年來在心力衰竭(心衰)領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床研究取得重大進展，確定了β受體阻滯劑、血管緊張素抑制劑、醛固酮拮抗劑等能改善預(yù)后或癥狀的基礎(chǔ)治療藥物[1-3]，但目前看來現(xiàn)代的心衰治療對預(yù)后的改善仍不能令人滿意，各種心血管事件發(fā)生率仍很高，尤其是進展至后期，患者單次住院時間長，再入院率高，給患者的生活質(zhì)量和住院花費帶來了極大的負擔(dān)。國外流行病學(xué)資料表明，心衰5年成活率為50%，40%的患者1年內(nèi)會因心衰再次入院，有臨床癥狀的患者5年成活率更與腫瘤相似[4]。我國CHF患病率為0.8%～1.1%，城市人群患病率高于農(nóng)村，心衰正在成為我國心血管病領(lǐng)域的重要公共衛(wèi)生問題[5]。因此，對CHF發(fā)病機制的深入認識及新型有效治療方案的開發(fā)研究迫在眉睫。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷增加，美國心臟病學(xué)會/美國心臟學(xué)會(ACC/AHA)、歐洲心臟病學(xué)會(ESC)及我國有關(guān)心衰的診療建議與指南不斷出現(xiàn)與更新，引導(dǎo)心衰又步入了規(guī)范化和個體化的循證治療時代。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CHF的研究機制

基礎(chǔ)研究證實心肌重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的基礎(chǔ)機制，而心肌重構(gòu)主要是一系列神經(jīng)內(nèi)分泌激活和紊亂的結(jié)果，其中又以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度興奮起主要作用。近年來，越來越多的研究證明炎性反應(yīng)是心衰病理生理的重要機制之一，各種各樣的炎性細胞通過釋放多種促炎性因子導(dǎo)致心衰進展和惡化。這些炎癥遞質(zhì)的異?；罨毩⒂谛乃ゲ∫?，成為不同病因心衰的共同特征。促炎癥細胞因子和神經(jīng)激素具有相似性，這兩類分子家族在循環(huán)中的水平是判斷心衰預(yù)后的獨立預(yù)測因子，與年齡、性別、心衰病因無關(guān)[6-9]。啟動這些病理生理機制本來是機體應(yīng)對心肌損傷而產(chǎn)生的正常的應(yīng)答反應(yīng)，但長期和過度的反應(yīng)就會造成心肌重構(gòu)加重，后者又促進神經(jīng)內(nèi)分泌的進一步激活，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致心衰的發(fā)生和發(fā)展。因此，CHF的治療目的不但包括有效糾正血流動力學(xué)異常，緩解癥狀，同時要求提高運動耐量，預(yù)防病情進展，降低病死率，延長患者壽命。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對心衰的認識近年取得較大的進步，臨床治療策略已從血液動力學(xué)改善進入生物學(xué)干預(yù)時代，臨床治療方案已由藥物干預(yù)發(fā)展到心臟再同步化治療，外科手術(shù)及器械輔助和心臟移植的多元治療時代，這些進展大大改善了心衰患者的預(yù)后[10-11]。

但是西醫(yī)治療心衰也有它的局限性，心衰病理機制的認識沒有新的突破，藥物治療的發(fā)展進入了平臺期——在原來有效的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制基礎(chǔ)上，加用藥物進一步降低病死率、病殘率的作用越來越有限，而非藥物治療由于技術(shù)、費用、適應(yīng)證局限等問題難以推廣。CHF是中醫(yī)藥治療心血管疾病的優(yōu)勢病種，近年來，中醫(yī)藥對心衰的辨證認識和治療策略也取得了很大進展，對心衰的病名、基本病機、證候要素、證候類型及其演變規(guī)律有了較系統(tǒng)和一致的認識，治療心衰不同證候類型的中藥湯劑和靜脈制劑已成系列，能顯著地改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。中西醫(yī)結(jié)合治療已成為我國心衰治療的重要組成部分。

2 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對CHF的認識

中醫(yī)古籍中并無CHF的病證名稱，CHF的臨床表現(xiàn)主要為心慌，胸悶，氣短，乏力，肢體水腫等，因此CHF應(yīng)屬中醫(yī)“心悸”“喘證”“痰飲”“水腫”“胸痹”等范疇。關(guān)于CHF的病機有較多論述，目前認為此病的發(fā)生主要是心臟本身病變或其他臟器病變累及于心，使心之氣陰不足或陽氣受損，無力鼓動血脈導(dǎo)致血脈瘀阻；而痰、水、瘀等病理變化又進一步損及心之陰陽，從而形成惡性循環(huán)。所涉及臟器以心為主，還與腎、脾、肺、肝有關(guān)。目前，中醫(yī)的辨證分型主要采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》所分7型[12]：①心肺氣虛型,治以養(yǎng)心補肺，健脾益氣，方用養(yǎng)心湯加減。②氣陰兩虧型,治以益氣養(yǎng)陰，方用生脈散合炙甘草湯加減。③心腎陽虛型,治以溫補心腎，方用參附湯和金匱腎氣丸加減。④氣虛血瘀型,治以益氣化瘀，方用補陽還五湯加減。⑤陽虛水泛型,治以溫陽利水，方用真武湯加減。⑥痰飲阻肺型,治以清肺化痰，降氣定喘，方用清肺化痰湯加減。⑦陰竭陽脫型：治以回陽救逆，治以參附龍牡湯加減。但是，傳統(tǒng)的治則治法也面臨臨床醫(yī)生的挑戰(zhàn)，如張為等[13]、陳長勛等[14]認為單純使用溫陽益氣藥物治療CHF對長期預(yù)后可能會有不利影響，因為現(xiàn)代中醫(yī)藥理研究顯示溫陽益氣藥物具有正性肌力作用，這種正性肌力作用是cAMP依賴性，其中附子等溫陽藥及人參黃芪有磷酸二酯酶抑制作用，這兩種作用均能增加心肌細胞內(nèi)cAMP的含量，從而使心肌細胞收縮能力增強，起到強心作用。然而，現(xiàn)代大多數(shù)的循證醫(yī)學(xué)研究表明，cAMP依賴性正性肌力作用于CHF患者，會增加心力衰竭的死亡風(fēng)險；擬交感作用的藥物會加重心肌重構(gòu)[15-17]。此類藥物在CHF急性發(fā)作期應(yīng)用有一定臨床療效，但是長期應(yīng)用可能會增加心衰患者遠期病死率。因此，目前中醫(yī)對CHF的基本病機、治則、治法的認識應(yīng)該要有新的思考。

3 中醫(yī)藥理研究對CHF的新發(fā)現(xiàn)

中醫(yī)認為，疾病發(fā)生發(fā)展的根本原因是陰陽失衡，調(diào)整陰陽，補起不足，損其有余，恢復(fù)陰陽平衡，是治療疾病的根本原則。陰陽學(xué)說現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果表明，腎陰、腎陽與交感神經(jīng)系統(tǒng)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)為既對立又統(tǒng)一的兩對矛盾，均能調(diào)控機體全身器官組織的功能[18]。如腎陰虛證所見五心煩熱、口干咽燥、腰酸耳鳴、舌紅或絳、脈細數(shù)等與交感神經(jīng)-腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)激活的表現(xiàn)相一致；而腎陽虛證所見的畏寒肢冷，腰酸耳鳴，尿清便溏，脈遲緩又與副交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進或交感神經(jīng)系統(tǒng)功能減退相似[13]。滋腎陰中藥可以抑制交感-腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的亢進，溫腎陽藥可以促使該系統(tǒng)的功能亢進。

交感神經(jīng)系統(tǒng)激活是CHF發(fā)生時最快速最早期的代償機制之一，早期促使心率加快，心肌收縮力增強，外周血管收縮，血壓增高，借以維持一定的心排血量和組織器官的血流灌注，對早期心衰和急性發(fā)作有一定的代償作用。但長時間的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活對心臟本身和心功能均產(chǎn)生不利影響，是左室重構(gòu)和心功能惡化的重要促進因子。持久的交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增強，通過影響血流動力學(xué)和直接作用于心臟誘發(fā)和加重左室重構(gòu)，還可以引起腎素分泌過多，導(dǎo)致全身或心臟局部組織的RASS活化，并進一步使交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增強，神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，形成惡性循環(huán)[19]。高血壓、冠心病、甲亢性心肌病、病毒性心肌炎、風(fēng)濕心肌病，心肌病等導(dǎo)致的CHF患者，不論病程處于心力衰竭的A、B、C、D哪一個階段，患者均可以表現(xiàn)為陰虛陽亢、陰虛火旺、陰虛內(nèi)熱等證。有很多中醫(yī)臨床醫(yī)生提出陰虛陽亢、陰虛火旺、陰虛內(nèi)熱是慢性心力衰竭的重要病機和促使其發(fā)生和發(fā)展的主要機制。所以根據(jù)其“證”呈陰虛陽亢、陰虛火旺、陰虛內(nèi)熱，采用清熱養(yǎng)陰、滋陰降火等治法應(yīng)該是合理的對證治療方法，將此定為基礎(chǔ)治療策略可能有利于調(diào)節(jié)機體神經(jīng)內(nèi)分泌、細胞因子系統(tǒng)，抑制長期慢性神經(jīng)內(nèi)分泌因子的激活，使陰陽平衡，阻止心室重構(gòu)的發(fā)生和發(fā)展，從而達到防治CHF的目的[20]。

據(jù)此，中藥基礎(chǔ)理論研究工作者對中藥寒熱藥性與其藥效學(xué)關(guān)系形成比較一致的初步看法，認為中藥“四性”對機體呈現(xiàn)如下主要影響：①寒涼藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈現(xiàn)抑制性影響，如鎮(zhèn)靜、催眠、解熱、鎮(zhèn)痛等；溫?zé)崴巹t具有中樞興奮作用。②寒涼藥使交感神經(jīng)興奮性下降，副交感神經(jīng)興奮性增強；溫?zé)崴巹t使交感神經(jīng)興奮增強。③溫?zé)崴帉?nèi)分泌系統(tǒng)具有興奮性效應(yīng)；寒涼藥具有抑制性作用。主要涉及下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)、下丘腦-垂體-甲狀腺以及下丘腦-垂體-性腺內(nèi)分泌軸。④溫?zé)崴幈憩F(xiàn)為提高機體的基礎(chǔ)代謝率；而寒涼藥可降低基礎(chǔ)代謝率[21-24]。上述歸納的中藥“四性”的藥理作用趨勢反映了對多數(shù)中藥的研究結(jié)果，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CHF發(fā)生發(fā)展機制，予以清熱養(yǎng)陰法治療CHF，有利于調(diào)節(jié)機體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，抑制其長期慢性激活，抑制心室重構(gòu)，阻止心衰的發(fā)生和發(fā)展。

由上海中醫(yī)藥大學(xué)藥理學(xué)實驗室研究發(fā)現(xiàn)，單味清熱藥中野菊花、苦參、魚腥草、玄參及復(fù)方制劑增液湯(玄參、麥冬、生地黃)均能明顯降低由異丙腎上腺素和壓力超負荷方法制備的心室重構(gòu)和心衰模型動物的心臟指數(shù)，降低血壓，減少組織或血漿AngⅡ、內(nèi)皮素，醛固酮(ALD)濃度，具有明顯的抑制神經(jīng)內(nèi)分泌因子過度激活以及心肌間質(zhì)纖維化和心室重構(gòu)的作用[25-26]。20世紀70年代以來對中藥藥性理論的研究發(fā)現(xiàn)，熱證患者一般交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強，而寒證患者該系統(tǒng)功能活性減弱[27-28]；熱證患者經(jīng)寒涼方，寒證患者經(jīng)溫?zé)岱剿幹委熀?，其交感神?jīng)系統(tǒng)功能水平向正常水平恢復(fù)。由于CHF患者交感神經(jīng)系統(tǒng)已經(jīng)過度激活，除了在CHF的D期需要特殊干預(yù)外，對于CHF的A、B、C期清熱養(yǎng)陰法可能對預(yù)防CHF的發(fā)生和發(fā)展具有更積極的作用。

4 中醫(yī)藥治療CHF面臨的問題和應(yīng)對策略

雖然中西醫(yī)結(jié)合治療CHF有一定的優(yōu)勢，但是中醫(yī)治療CHF的研究存在一些問題：中醫(yī)對于CHF辨證分型還沒有形成統(tǒng)一的標準，臨床辨證施治的隨意性大；治療心衰的臨床研究大多局限于短期療效評價，并且是小樣本，缺乏長期療效的大規(guī)模多中心研究。運用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測技術(shù)雖然可以解決定量化的問題,但由于缺乏中醫(yī)理論的指導(dǎo),標準無法統(tǒng)一,仍存在不夠規(guī)范的問題。而且中醫(yī)證候是多層面各指標間的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系,用單一指標或指標的簡單疊加無法全面涵蓋中醫(yī)證候的演變規(guī)律[29]。

中醫(yī)藥治療CHF具有多靶點、多途徑綜合干預(yù)，不良反應(yīng)小等優(yōu)點，目前中醫(yī)藥在細胞因子、神經(jīng)內(nèi)分泌、心室重構(gòu)等多方面干預(yù)慢性心衰治療，顯示中醫(yī)藥在細胞因子、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、抑制心肌重塑等多方面的優(yōu)勢。但目前中醫(yī)藥治療慢性心衰主要以溫陽益氣利水為主，現(xiàn)代藥理研究此類藥物多有擬交感及磷酸二酯酶抑制作用，可短期使用改善癥狀，但長期應(yīng)用均可以促進心室重構(gòu)而使CHF惡化；寒涼藥使交感神經(jīng)興奮性下降，副交感神經(jīng)興奮性增強，長期應(yīng)用可減少心肌細胞耗氧量，減輕心肌細胞重構(gòu)，緩解心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展進程。

系統(tǒng)生物學(xué)是研究一個生物系統(tǒng)中所有組成成分的構(gòu)成及在特定條件下這些組分之間的相互關(guān)系的新興學(xué)科。中醫(yī)學(xué)的整體觀、治未病觀、辨證論治和方劑配伍等理論都與系統(tǒng)生物學(xué)的意旨有相同之處。因此中醫(yī)證候研究應(yīng)在系統(tǒng)生物學(xué)的理論和方法的引領(lǐng)下，綜合多學(xué)科知識，在基因組、蛋白質(zhì)組和代謝組等各個層面開展組學(xué)研究，通過數(shù)據(jù)的整合，來進行證候的生物學(xué)基礎(chǔ)研究。但不同層面的組學(xué)技術(shù)有其各自的特點和適用對象，同時各組學(xué)技術(shù)本身也是在發(fā)展和完善之中，存在著一定的缺陷，適當整合不同組學(xué)技術(shù)實現(xiàn)優(yōu)勢互補是必然趨勢。如蛋白質(zhì)學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù)是在兩個不同層面上研究集體特定時空條件下功能狀態(tài)的前沿技術(shù)，它們所反映的事物更貼近機體已經(jīng)或正在發(fā)生的行為和功能狀態(tài)[30]。此特點與中醫(yī)證候的內(nèi)涵有相近之處，因此，蛋白質(zhì)組學(xué)與代謝組學(xué)技術(shù)相結(jié)合將是證候研究有效的技術(shù)平臺和發(fā)展趨勢。

總之，中醫(yī)證候研究是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，證候動物模型研究是中醫(yī)證候研究的主要手段，而病證結(jié)合動物模型正是證候研究的突破點和關(guān)鍵點。只有通過不斷深入的探索才能找到中醫(yī)證候的真正內(nèi)涵，才能實現(xiàn)真正意義上的中醫(yī)現(xiàn)代化。

5 2014中國CHF指南的更新[31]

2014年2月中華醫(yī)學(xué)會心血管分會公布了最新的中國心衰診斷和治療指南， 這是2007年以來首次該指南進行更新和修訂。新指南根據(jù)國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)的新證據(jù)、近幾年發(fā)表的歐洲心臟病協(xié)會(ESC)、英國國家臨床最優(yōu)化研究所(NICE)以及美國心臟病學(xué)會基金會(ACCF)和美國心臟協(xié)會(AHA) 的心衰指南，對心衰定義、分類、評估、藥物和非藥物治療、心衰病因及合并臨床情況的處理、患者的管理等內(nèi)容均作了相應(yīng)的更新和更清晰的全面闡述?，F(xiàn)將其CHF指南的主要亮點介紹如下。

5.1心衰定義的更新 新指南仍采用原來的心衰定義，再次肯定了LVEF在心衰分類中的價值,建議采用射血分數(shù)降低性心衰(HF-REF)和射血分數(shù)保持性心衰(HF-PEF)代替收縮性心衰和舒張性心衰的傳統(tǒng)名稱，并給出了射血分數(shù)保存性心衰(HF-PEF)的新診斷標準。

5.2BNP、NT-proBNP在心衰診斷、治療預(yù)后評估中的價值 慢性心衰患者的臨床評估是治療的前提和基礎(chǔ)， 貫穿于心衰的診斷、治療、預(yù)后評價。BNP、NT-proBNP監(jiān)測在心衰的診斷和鑒別診斷、危險分層和預(yù)后評估上的意義已肯定。我國CHF的排除標準BNP<35ng/mL,NT- proBNP<125ng/mL，指南新推薦動態(tài)監(jiān)測BNP、NT-proBNP可作為評估心衰療效評估的輔助手段。研究報道心衰住院期間BNP/Ntpro-BNP水平顯著升高或居高不降或降幅<30%，均預(yù)示再住院和死亡風(fēng)險增加。新指南推薦BNP/NT-proBNP水平降幅≥30%可作為治療有效的標準。

5.3CHF藥物治療流程 新指南更新了CHF藥物治療流程：伴液體潴留的患者先應(yīng)用利尿劑，繼以ACEI或β受體阻滯劑，并盡快使兩藥聯(lián)用，形成“ 黃金搭檔”，無禁忌證者可再加用醛固酮拮抗劑，形成金三角。如果這3種藥已達循證劑量，但患者仍有癥狀或效果不滿意，且竇性心律,靜息心率≥70次/min,LVEF<30%，可再加用伊伐布雷定(Ⅱa類,B級)，指南對困擾臨床大夫的問題給予了具體建議：①ACEI和β受體阻滯劑開始應(yīng)用的時間？過去強調(diào)必須應(yīng)用利尿劑使液體潴留消除后才開始加用，新指南去掉這要求。對輕中度水腫尤其住院患者ACEI和β受體阻滯劑可與利尿劑同時使用。②ACEI 與β受體阻斷劑誰先誰后的問題？兩藥孰先孰后并不重要，關(guān)鍵是盡早合用才能發(fā)揮最大的益處。③ 強調(diào)盡早聯(lián)合應(yīng)用ACEI/ARB、β受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑，提出標準治療的金三角概念。

所有EF值下降的心衰患者，必須且終身使用ACEI，除非有禁忌證(Ⅰ類，A級)；心衰高發(fā)危險人群(階段A)應(yīng)該考慮使用ACEI來預(yù)防心衰(Ⅱa類，A級)，不能耐受ACEI的患者使用ARB(Ⅰ類，A級)。所有慢性收縮性心衰患者均必須終身應(yīng)用β受體阻滯劑(Ⅰ類，A級)，除非有禁忌證或不能耐受；β受體阻滯劑推薦美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛。酸固酮受體拮抗劑的應(yīng)用范圍從NYHAⅢ～Ⅳ級擴大至NYHA Ⅱ～Ⅳ級，適用于所有EF≤35%,已用ACEI/ARB和受體阻滯劑，仍持續(xù)有癥狀，NYHA Ⅱ～Ⅳ級(Ⅰ類，A級)者。AMI后，LVEF≤40%、有心衰癥狀或既往有糖尿病史也推薦使用(Ⅰ類，A級)，醛固酮受體拮抗劑和β受體拮抗劑一樣具有降低心衰患者心源性猝死率的有益作用，但應(yīng)避免發(fā)生低血壓、高鉀血癥及腎功能損傷。

有液體潴留證據(jù)或曾有過液體潴留的所有心衰患者均應(yīng)給予利尿劑(Ⅰ類,C級) 。新型利尿劑托伐普坦是血管加壓素受體V2拮抗劑， 排水不利鈉，可用于伴頑固性水腫或低鈉血癥者。已用利尿劑或β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，ACEI或ARB而仍持續(xù)有癥狀、LVEF≤45%的患者可加用地高辛，伴有快速心室率的房顫患者尤為適合(Ⅱa類,B級)。

伊伐布雷定是治療CHF的最新藥物,伊伐布雷定以劑量依賴性方式抑制If電流，降低竇房結(jié)節(jié)律，減慢心率。SHIFT研究提示在現(xiàn)有指南推薦的基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定，可進一步改善心衰患者的預(yù)后。新指南對伊伐布雷定的適應(yīng)證進行了規(guī)定。

5.4心臟再同步化治療(CRT) CRT治療在標準藥物治療基礎(chǔ)上進一步改善心衰的預(yù)后是近年來心衰治療的重要進展之一。晚近對輕到中度(主要為NYHAⅡ級)心衰患者所做的研究(MADIT-CRT、REVERSE和RAFT實驗及對這3項研究所做的薈萃分析)顯示，應(yīng)用CRT可延緩心室重構(gòu)和病情的進展。新指南對適應(yīng)證進行了擴展又加以嚴格限制。心功能條件放寬由NYHAⅢ～Ⅳ級擴大到NYHAⅡ級,LVEF≤35%。對QRS波寬度及形態(tài)有更嚴格的限制，強調(diào)LVBBB圖形和QRS時限( LVBBB圖形：QRS時限≥130ms；非LVBBB圖形：QRS時限≥150ms)，還要求臨床決策前有3～6個月的標準藥物治療期。

新指南體現(xiàn)了CHF治療的新理念——整體治療、重在預(yù)防。建議規(guī)律的有氧運動改善心功能狀態(tài)和癥狀(Ⅰ類,A級)， 臨床穩(wěn)定的心衰患者進行心臟康復(fù)治療是有益的(Ⅱa類，B級)，應(yīng)對患者進行整體包括身體、心理、社會和精神方面治療，加強隨訪管理，以顯著提高防治效果。新指南對規(guī)范我國心衰的防治工作，建立中國特色的心衰管理體制具有深遠意義。

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