張 虹 綜述，周發(fā)春 審校

(1.重慶市開(kāi)縣人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 405400；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 400016)

·綜 述·

阿司匹林與急性肺損傷

張 虹1綜述，周發(fā)春2審校

(1.重慶市開(kāi)縣人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 405400；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 400016)

阿司匹林；呼吸窘迫綜合征，成人；血栓素A2

急性肺損傷是一個(gè)嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的危重癥，其病因復(fù)雜，治療手段有限，僅保護(hù)性機(jī)械通氣[1]和限制性液體管理[2]，其患病率和病死率仍居高不下[3-5]。除此之外，其高昂的醫(yī)療費(fèi)用及目前相關(guān)治療對(duì)患者后期肺功能的影響，都嚴(yán)重威脅患者的生存質(zhì)量及心理預(yù)后。因此尋找能夠有效預(yù)防高?；颊甙l(fā)生急性肺損傷的方法仍是目前的重要課題之一。

急性肺損傷的病理生理特點(diǎn)即：富含蛋白液體肺內(nèi)聚集、促炎癥介質(zhì)廣泛釋放、炎癥細(xì)胞肺實(shí)質(zhì)及肺泡內(nèi)浸潤(rùn)；肺泡上皮細(xì)胞及肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受損[6]。臨床表現(xiàn)為非心源性肺水腫、肺順應(yīng)性降低，以及肺組織氣體交換障礙。近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)血小板在急性肺損傷的發(fā)生，發(fā)展及愈合過(guò)程中起著重要作用。而抑制血小板的相關(guān)功能則有可能成為預(yù)防或治療急性肺損傷的藥物靶點(diǎn)[7]。其中阿司匹林對(duì)急性肺損傷可能具有預(yù)防、保護(hù)、促進(jìn)預(yù)后等作用，有可能成為預(yù)防急性肺損傷發(fā)生的藥物之一。其具體機(jī)制可能與血小板在急性肺損傷中的各種調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)，如抑制炎癥細(xì)胞中特別是血小板中血栓素A2、P-選擇素、血小板趨化因子(CCL)5、CXCL4等的釋放；促進(jìn)15-差向異構(gòu)體-脂氧素A4、脂氧素A4等脂氧素類(lèi)物質(zhì)的釋放。因此該綜述主要概述阿司匹林的臨床前研究證據(jù)及最新臨床研究結(jié)果。

1 阿司匹林在急性肺損傷中的保護(hù)作用機(jī)制

1.1 阿司匹林與血栓素A2 血栓素A2是一個(gè)在急性肺損傷中具有重要調(diào)節(jié)作用的促炎癥因子，主要由中性粒細(xì)胞、血小板相互作用而分泌，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的表達(dá)，以及肌動(dòng)蛋白的聚集和收縮[8]。有研究[9-10]在油酸誘導(dǎo)的急性肺損傷豚鼠模型中，發(fā)現(xiàn)血漿中血栓素B2(即血栓素A2穩(wěn)定代謝物)升高，其升高的時(shí)間趨勢(shì)與血氧分壓降低呈正相關(guān)；同時(shí)當(dāng)給予血栓素A2合成酶抑制劑奧扎格雷，則血漿中血栓素B2水平顯著降低，氧和改善，肺泡灌洗液中蛋白、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞含量降低，肺組織中單核細(xì)胞趨化因子蛋白-1、IL-8 mRNA的表達(dá)下調(diào)。因此抑制血栓素A2的表達(dá)對(duì)急性肺損傷具有保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林具有抑制血小板產(chǎn)生血栓素A2的功能，在LPS和MHC I mAb 2次打擊誘導(dǎo)的輸血相關(guān)急性肺損傷小鼠模型中，Looney等[11]研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林預(yù)處理的小鼠肺組織中血小板的聚集減少、肺損傷程度降低、氧和改善、病死率顯著降低，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制環(huán)氧合酶活性降低血漿中血栓素B2的水平。

1.2 阿司匹林與P-選擇素 急性肺損傷時(shí)，血漿中可溶性P-選擇素水平顯著上調(diào)[12]。它具有促進(jìn)血小板同肺內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞相互黏附，以及血小板自身活化等作用[13]。膿毒癥時(shí)，在活體顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，血小板沿著肺內(nèi)毛細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞滾動(dòng)并緊緊黏附于內(nèi)皮細(xì)胞上，當(dāng)血小板與內(nèi)皮細(xì)胞緊密黏附后，通過(guò)G-蛋白耦聯(lián)受體[14]、相關(guān)整合外信號(hào)[15]，使血小板活化進(jìn)而釋放各種趨化因子、脂類(lèi)調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)中性粒細(xì)胞、血小板肺內(nèi)聚集黏附，同時(shí)也促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步釋放促炎癥因子，該過(guò)程成為“二次捕獲”，進(jìn)一步加重肺毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)液體、炎癥細(xì)胞等肺內(nèi)聚集，加重肺損傷程度；當(dāng)通過(guò)基因敲除技術(shù)[16]或抗P-選擇素抗體[17]治療急性肺損傷小鼠時(shí)，發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集減少、肺組織的損傷程度減輕、存活率增加。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷模型中，阿司匹林預(yù)處理組，其肺組織中P-選擇素的表達(dá)顯著降低，肺組織病理改變減輕，肺內(nèi)中性粒細(xì)胞、血小板聚集顯著減少[18]，其可能機(jī)制是阿司匹林通過(guò)直接抑制核因子-κB(NF-κB)活性而下調(diào)P-選擇素的表達(dá)。

1.3 阿司匹林與15-差向異構(gòu)體-脂氧素A4、脂氧素A4 研究發(fā)現(xiàn)，15-差向異構(gòu)體-脂氧素A4、脂氧素A4具有抗炎作用[19-20]。主要表現(xiàn)為抑制炎癥因子及趨化因子的表達(dá)，抑制中性粒細(xì)胞活化及其跨血管內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡，以及增強(qiáng)肺泡巨噬細(xì)胞吞噬凋亡的中性粒細(xì)胞，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加及促炎癥因子IL-6的表達(dá)等。急性肺損傷時(shí)，無(wú)論是直接給予15-差向異構(gòu)體-脂氧素A4[19]或15-差向異構(gòu)體-脂氧素A4類(lèi)似物[21]、脂氧素A4[22]治療，均發(fā)現(xiàn)肺損傷緩解，肺內(nèi)液體、中性粒細(xì)胞聚集減少，其可能機(jī)制是通過(guò)活化p38 MAPK和Nrf2/ARE復(fù)合物促進(jìn)肺組織中血紅素加氧酶-1的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用。此外，在LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷兔模型中，脂氧素A4還可以通過(guò)增強(qiáng)PI3K/Akt信號(hào)途徑上調(diào)肺泡上皮CFTR蛋白的表達(dá)，促進(jìn)肺泡液體清除，從而提高存活率[23-24]。阿司匹林可通過(guò)Ser530位點(diǎn)的乙?；饔么龠M(jìn)抗炎癥脂質(zhì)分子15-差向異構(gòu)體-脂氧素A4、脂氧素A4的表達(dá)[19，23，25-26]。但阿司匹林是否具有直接調(diào)節(jié)血紅素加氧酶-1、囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子以及ENaC等相關(guān)蛋白的表達(dá)尚不清楚。因此，阿司匹林不僅通過(guò)調(diào)節(jié)血小板數(shù)量、功能，也可以直接或間接調(diào)節(jié)其他炎癥細(xì)胞如中性粒細(xì)胞以及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的相關(guān)功能，從而可能在急性肺損傷的預(yù)防中起著重要作用。

2 阿司匹林在急性肺損傷中的運(yùn)用

2.1 阿司匹林在急性肺損傷中的臨床前實(shí)驗(yàn)研究 Sakamaki等[12]在LPS和MHC I mAb 2次打擊誘導(dǎo)的輸血相關(guān)急性肺損傷小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)阿司匹林治療組肺內(nèi)血小板聚集、肺損傷程度顯著減輕，小鼠存活率更高。然而，Chelucci等[27]卻發(fā)現(xiàn)在OA誘導(dǎo)的急性肺損傷綿羊模型中，造模前30 min給予阿司匹林(10 mg/kg靜脈注射)治療，阿司匹林僅僅能改善肺損傷早期肺血管、支氣管痙攣及肺氣體交換不足，但對(duì)于急性肺損傷后期，不但沒(méi)有任何改善作用反而進(jìn)一步加重肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損害、促進(jìn)各種細(xì)胞及富含蛋白液體肺泡內(nèi)聚集、加重肺換氣不足，影響血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定及氧分壓。提示預(yù)防性地給予高?；颊哌m當(dāng)阿司匹林，可能會(huì)改善急性肺損傷早期氧和不足。對(duì)于已經(jīng)確診的急性肺損傷患者，阿司匹林治療能否改善預(yù)后，目前尚無(wú)相關(guān)研究證實(shí)。

2.2 阿司匹林在急性肺損傷中的臨床運(yùn)用 2011年Erlich等[28]進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，探討危重病患者中院前抗血小板治療是否影響急性肺損傷的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。該研究共納入161例患者，其中49.0%的患者在入院前進(jìn)行抗血小板治療，并且接受院前抗血小板治療的患者中只有21.0%的患者發(fā)生急性肺損傷；即院前抗血小板治療能有效降低高危患者中急性肺損傷的發(fā)生率；因此為臨床提供了一個(gè)預(yù)防患者發(fā)生急性肺損傷的方法。為了明確抗血小板治療藥物阿司匹林在急性肺損傷中的作用，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步實(shí)施了一項(xiàng)包括美國(guó)20家醫(yī)院和2家土耳其醫(yī)院的國(guó)際多中心前瞻性隊(duì)列研究[29]。該研究總共納入22家醫(yī)院3 855例高危患者，進(jìn)行了為期6個(gè)月的觀察；其中25.3%的高?；颊咴呵胺冒⑺酒チ诌M(jìn)行抗血小板治療，該人群中只有6.2%的患者最終診斷為急性肺損傷。因此，當(dāng)進(jìn)行單因素分析時(shí)發(fā)現(xiàn)進(jìn)行院前阿司匹林抗血小板治療能有效降低急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率；不過(guò)當(dāng)進(jìn)一步進(jìn)行分層分析后，則發(fā)現(xiàn)院前阿司匹林治療與急性肺損傷的發(fā)生率之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，并且確診急性肺損傷的患者中，院前阿司匹林治療并未改善患者住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間及病死率。Tuinman等[30]同樣證實(shí)院前阿司匹林治療對(duì)接受血小板、血漿及紅細(xì)胞輸入而引起的輸血相關(guān)急性肺損傷的高?；颊邲](méi)有任何的預(yù)防作用或降低其發(fā)生率。不過(guò)上述研究的人群都有一個(gè)特點(diǎn)，即年齡較大(>65歲)、基礎(chǔ)疾病多(如心血管疾病、慢性腎病及慢性阻塞性肺疾病等)、入院時(shí)病情嚴(yán)重程度不一、院前阿司匹林治療持續(xù)時(shí)間及劑量不統(tǒng)一等。因此，2012年Kor等[31]再次展開(kāi)了一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步研究阿司匹林對(duì)發(fā)生急性肺損傷高危因素的患者是否具有保護(hù)作用，該研究不僅確定高?；颊叻冒⑺酒チ趾桶参縿┑臅r(shí)間(入院后第1個(gè)24 h之內(nèi))，還確定其劑量(入院第1天單次負(fù)荷劑量325 mg，隨后每天口服81 mg/2～7 d，直到出院或死亡)，其觀察的結(jié)果主要有：(1)入院7 d內(nèi)患者急性肺損傷發(fā)生率；(2)患者肺損傷評(píng)分、序貫器官衰竭評(píng)分、28 d撤機(jī)持續(xù)時(shí)間、ICU停留時(shí)間和總住院時(shí)間，以及28 d和出院時(shí)患者病死率；(3)監(jiān)測(cè)各種提示急性肺損傷發(fā)生及預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物(肺表面活性蛋白D、IL-6、IL-8、蛋白C、細(xì)胞黏附分子-1、晚期糖化終產(chǎn)物受體、纖溶酶原激活物抑制物-1、刺激血管性血友病因子)，以及與阿司匹林相關(guān)作用的因子，如阿司匹林誘生的脂氧素、血漿血栓素水平，以及中性粒細(xì)胞-血小板聚集情況。

3 阿司匹林在急性肺損傷中的運(yùn)用展望

目前，急性肺損傷治療手段有限、費(fèi)用高昂，且無(wú)論早期預(yù)后還是后期肺功能或生存質(zhì)量均不理想。因此，尋找能有效預(yù)防高?；颊呷绶窝?、膿毒癥、創(chuàng)傷、燒傷、胃內(nèi)容物肺內(nèi)吸入等急性肺損傷的發(fā)生率，是重要的課題之一。無(wú)論是臨床前實(shí)驗(yàn)還是臨床試驗(yàn)均顯示阿司匹林對(duì)急性肺損傷的發(fā)生起著良好的預(yù)防作用，但仍需要大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.26.036

張虹(1987-)，碩士，主要從事危重癥醫(yī)學(xué)方面的研究。

R563

A

1671-8348(2015)26-3701-04

2015-03-10

2015-06-10)