徐富菊，張澤國，李越峰

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州730000

四逆散干擾神經(jīng)的機(jī)制研究*

徐富菊，張澤國，李越峰△

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州730000

探討四逆散對神經(jīng)干擾機(jī)制的研究進(jìn)展，為闡明中藥復(fù)方四逆散在治療疾病過程中對神經(jīng)的作用機(jī)制提供依據(jù)，同時(shí)也為傳統(tǒng)中藥在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病過程中的作用研究提供思路。

四逆散；神經(jīng)機(jī)制；研究進(jìn)展

中藥復(fù)方四逆散出自張仲景的《傷寒論》，由柴胡、芍藥、枳實(shí)、炙甘草四味藥組成，是少陰篇中治療肝脾不和的代表方［1］，傳統(tǒng)功效為疏肝理氣，調(diào)理氣機(jī)［2］。方中柴胡為君藥，善疏肝解郁；芍藥為臣藥，善于養(yǎng)血斂陰；枳實(shí)為佐藥，功善行氣消積；炙甘草為使藥，善補(bǔ)脾益肺，同時(shí)也能調(diào)和諸藥。此方雖然只有4味藥，卻甚是精妙，柴胡配枳實(shí)，一升一降，使疏肝理氣的功效大大增強(qiáng)；柴胡配芍藥，一散一斂，疏肝卻不傷陰。隨著中醫(yī)中藥的發(fā)展，四逆散的適用范圍已經(jīng)擴(kuò)展到了內(nèi)科、外科、婦科、兒科、男科，特別是近年來人們對四逆散在干擾神經(jīng)機(jī)制方面的研究逐漸深入［3-6］。

1 睡眠方面

睡眠對于人體的正常生理活動至關(guān)重要，隨著生活節(jié)奏的加快，人們承受的心理壓力也越來越大，由此導(dǎo)致的失眠現(xiàn)象較常見，人體睡眠不足會出現(xiàn)記憶力下降、注意力不集中及各種心理問題［7］。西藥治療失眠方案千篇一律，沒有真正對患者進(jìn)行具體的治療，容易導(dǎo)致失眠再次復(fù)發(fā)，并且長期服用西藥容易產(chǎn)生藥物依賴性，出現(xiàn)頭暈、乏力等副作用。近年來，中醫(yī)藥在治療失眠中逐漸顯現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢，和西藥相比，中藥具有安全系數(shù)高、毒副作用低的特點(diǎn)，并且中醫(yī)中藥是針對不同的病因進(jìn)行辨證施治，因此中醫(yī)藥在改善睡眠方面有更大的優(yōu)勢。中藥復(fù)方發(fā)揮藥效不是簡單的單味藥的疊加，更不是某一種成分單獨(dú)發(fā)揮藥效。四逆散對睡眠的改善作用在臨床治療失眠中得到應(yīng)用，對失眠的治療效果也得到了肯定［8-9］，但是對于四逆散改善睡眠的機(jī)制目前尚不清楚。

支持睡眠與覺醒發(fā)生的人體結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)主要有海馬區(qū)、下丘腦、視交叉上核、大腦皮質(zhì)、腦干中縫核、孤束核、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)［10-11］；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于睡眠機(jī)制方面的研究主要集中在激素調(diào)節(jié)，免疫機(jī)制，神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)機(jī)制，NO機(jī)制，肽類物質(zhì)機(jī)制。對于這些機(jī)制的研究方法也較多，比如行為學(xué)觀察法、神經(jīng)電生理實(shí)驗(yàn)方法、神經(jīng)系統(tǒng)生物化學(xué)分析法、熒光法、色譜法等等。研究發(fā)現(xiàn)大鼠連續(xù)給藥后在大鼠的血清樣品中測出多種成分，其中芍藥苷、甘草次酸、昔奈福林和柴胡皂苷C是四逆散給藥后血清中主要成分，這4種成分能使腦脊液中內(nèi)源性物質(zhì)峰面積增加，同時(shí)也能延長戊巴比妥鈉所致小鼠的睡眠時(shí)間，因此初步認(rèn)為這4種成分可能是四逆散治療睡眠的藥效基礎(chǔ)。

1.1 神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié) 神經(jīng)遞質(zhì)的種類較多，有膽堿類、單胺類、氨基酸類、咪唑類、嘌呤類和許多神經(jīng)肽類［9］，雖然與睡眠相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)也較多，但是在研究四逆散改善睡眠中涉及到的卻少，最常見的是研究5-HT，NO-氨基丁酸。中腦的中縫核頭端含有大量的5-HT［12］，5-HT為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，破壞此處，NS完全消失，這種效應(yīng)能被靜脈注射5-HTP消除，說明四逆散改善睡眠與5-HT有關(guān)。同時(shí)學(xué)者在實(shí)驗(yàn)中利用腦微透析和HPLC-EC結(jié)合技術(shù)、酶聯(lián)免疫吸附法等技術(shù)，通過測定四逆散給藥前后與睡眠有關(guān)的腦區(qū)中5-HT的含量，發(fā)現(xiàn)四逆散改善睡眠機(jī)制與5-HT的存在［13］、含量變化［10］及5-HT的代謝產(chǎn)物有關(guān)。四逆散連續(xù)給藥能使小鼠大腦皮質(zhì)-氨基丁酸A受體α5亞單位的mRNA表達(dá)明顯上調(diào)，起到改善睡眠的作用［14］。

1.2 其他 NO與睡眠有著密切的關(guān)系［15］，四逆散有效組分連續(xù)腹腔注射給藥4天后，能明顯升高小鼠全腦、丘腦、腦干內(nèi)NO含量，說明NO參與了四逆散調(diào)節(jié)睡眠［16］。

2 精神疾病方面

精神疾病是指在各種生物學(xué)、心理學(xué)以及社會環(huán)境因素影響下大腦功能失調(diào)導(dǎo)致認(rèn)知、情感、意志和行為等精神活動出現(xiàn)不同程度障礙的疾病。精神活動包括認(rèn)識活動、情感活動及意志活動，這些活動過程相互聯(lián)系，緊密協(xié)調(diào)維持著精神活動的統(tǒng)一完整。大多數(shù)精神疾病患者病程遷延、易復(fù)發(fā)，需要持續(xù)規(guī)則的藥物治療以控制癥狀和預(yù)防復(fù)發(fā)。常見的精神疾病有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、抑郁癥、強(qiáng)迫癥、精神分裂癥等，這些疾病目前已是常見病癥，它們嚴(yán)重危害人們的正常生活。

有關(guān)研究表明［17-18］加味四逆散對于惡劣心境障礙的治療作用機(jī)理可能與改變額葉單胺能神經(jīng)的功能狀態(tài)有關(guān)［18］，它能調(diào)節(jié)慢性束縛應(yīng)激反應(yīng)海馬部分氨基酸水平，防止興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用［19］，還能通過調(diào)整神經(jīng)內(nèi)分泌起到保護(hù)胃黏膜的功能［20］。慢性應(yīng)激是諸多精神和軀體疾病的發(fā)病因素，海馬在學(xué)習(xí)記憶以及情緒等活動中起著重要的作用，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的活動發(fā)揮重要的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，研究顯示，海馬的受損與糖皮質(zhì)激素，興奮性氨基酸，5-羥色胺和-氨基丁酸的共同作用有關(guān)，糖皮質(zhì)激素的增高是作為一個(gè)觸發(fā)因素。在慢性心理應(yīng)激疾病模型的研究過程中還發(fā)現(xiàn)加味四逆散能夠起到調(diào)整神經(jīng)內(nèi)分泌和行為的作用［21-22］，對慢性應(yīng)激導(dǎo)致的海馬損傷有保護(hù)作用［23］，同時(shí)能夠平衡下丘腦單胺能神經(jīng)的功能狀態(tài)。在抑郁癥的臨床治療過程發(fā)現(xiàn)加味四逆散發(fā)揮了重要作用，對各種原因?qū)е碌囊钟舭Y都有抗抑郁作用，其抗抑郁機(jī)理主要體現(xiàn)在對腦內(nèi)5-HT系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)方面［24］。

3 消化系統(tǒng)疾病方面

近年來，由于生活節(jié)奏的加快和飲食不規(guī)律導(dǎo)致的慢性胃腸疾病較多，常見的慢性胃腸疾病主要有腸易激綜合征、慢性萎縮性胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、功能性消化不良等。學(xué)者們研究這些疾病的發(fā)病機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)它們有著相似之處。這些疾病的發(fā)生主要與前列腺素［25-26］、血清轉(zhuǎn)化生長因子［27］、氧自由基［28］、乙酰膽堿［29］、內(nèi)源性血管舒張因子一氧化氮［30］、腸道敏感性、胃腸電生理活動［31］、胃腸激素［如：膽囊收縮素(CCK)、胃動素(MOT)、生長抑素(SS)、血管活性腸肽(VIP)、P物質(zhì)(SP)、5-羥色胺(5-HT)］、下丘腦單胺類激素如去甲腎上腺素、多巴胺等有關(guān)，可能是其疾病發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ)。鑒于四逆散組方的特點(diǎn)、功效作用特點(diǎn)和以上發(fā)病因素，學(xué)者們將四逆散或加味四逆散應(yīng)用于常見的慢性胃腸疾病，研究顯示四逆散或加味四逆散對以上列舉的致病因子均能通過調(diào)節(jié)達(dá)到一定的治療效果，如：乙酰膽堿可以促進(jìn)胃腸運(yùn)動，是胃腸道重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動的重要途徑之一是調(diào)節(jié)胃電活動；一氧化氮是非腎上腺素非膽堿能神經(jīng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，有文獻(xiàn)證明患者胃竇壁一氧化氮合酶陽性神經(jīng)纖維及末梢顯著增多，活性增強(qiáng)，說明功能性消化不良患者胃竇壁的抑制性神經(jīng)有了異常改變。

4 總結(jié)

四逆散在干預(yù)神經(jīng)的機(jī)制研究方面還比較欠缺，基本上都是停留在研究四逆散疾病的量效、時(shí)效關(guān)系方面，灌胃前后5-HT、NO-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)量的變化，分子生物學(xué)機(jī)制方面的研究也較少，并且關(guān)于四逆散干預(yù)神經(jīng)的電生理機(jī)制研究尚未見報(bào)道。

5 展望

中藥復(fù)方又是單味中藥按照一定的組方原則組織起來的多個(gè)化學(xué)分子庫的組合，多味藥的配伍應(yīng)用使得中藥的研究極為復(fù)雜，既需要研究各單方中各化學(xué)成分的生物活性，又要研究各單方之間的配伍規(guī)律及其協(xié)同作用方式等。因此，中藥復(fù)雜體系的作用機(jī)制研究中迫切需要應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)發(fā)展的新技術(shù)和新手段，探索適合中藥研究的新方法和新模式，才有可能真正揭示其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制。

神經(jīng)系統(tǒng)的現(xiàn)代研究方法主要有形態(tài)學(xué)方法，生理藥理學(xué)方法，電生理學(xué)方法，光學(xué)成像方法，腦功能成像，遺傳學(xué)方法和行為學(xué)方法。我們在實(shí)驗(yàn)過程中所選擇的方法不僅要可行，還要貼近于診斷和治療人體疾病的手段、方法，要盡量將研究成果實(shí)現(xiàn)到現(xiàn)實(shí)的疾病診斷和治療過程中，這樣才能達(dá)到科研和實(shí)際相結(jié)合的目的。

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Advances in the Study of SiNi San Interfering with Nerve

XU Fuju,ZHANG Zeguo,LI Yuefeng△
Gansu University of Chinese Medicine,Lanzhou 730000,China

It could provide evidence for the illustration of the mechanism of SiNi San in treating disease,at the same time,provide the ideas and lay foundation for the mechanism of traditional herbs in treating nervous system disease by exploring the advances of SiNi San interfering with nerve.

SiNi San;nerve mechanisms;research progress

R285.6

A

1004-6852(2015)10-0136-03

2014-04-27

教育部科學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(編號212186)；甘肅省財(cái)政廳高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金(編號2013-2)；2010年度甘肅省自然科學(xué)基金(編號1010RJZA 212)；2010甘肅中醫(yī)學(xué)院引進(jìn)人才科研啟動基金(編號2010-3)。

徐富菊(1988—)，女，在讀碩士研究生。研究方向：中藥及復(fù)方藥理活性的研究。

△通訊作者：李越峰(1975—)，女，碩士研究生導(dǎo)師，博士學(xué)位，副教授。研究方向：中藥及復(fù)方藥理活性的研究。