汪 蕓，崔丁鹿

(1. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院，北京 100053；2. 延邊腫瘤醫(yī)院，吉林 延吉 133000)

潰瘍性結(jié)腸炎脾胃氣虛證的研究進(jìn)展

汪 蕓1，崔丁鹿2

(1. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院，北京 100053；2. 延邊腫瘤醫(yī)院，吉林 延吉 133000)

潰瘍性結(jié)腸炎；脾胃氣虛證；結(jié)腸鏡；組織病理學(xué)；免疫功能

潰瘍性結(jié)腸炎(UlcerativeColitis，UC)是一種病因尚不明確且復(fù)發(fā)率高的結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，已被WHO列為現(xiàn)代難治病之一。我國(guó)UC的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，患病率為11.6/10萬(wàn)[1]。本病屬中醫(yī)的“痢疾”“泄瀉”范疇。《景岳全書(shū)》云：“泄瀉之本，無(wú)不由脾胃，脾胃受傷，則水反為濕，谷反為滯，精華之氣不能輸化，乃至合污下降而瀉痢作矣?！睔v代醫(yī)家認(rèn)為UC最主要的病機(jī)在于各種內(nèi)外因素直接影響脾胃，使脾胃功能障礙，大腸傳導(dǎo)失司，清濁混雜而下，導(dǎo)致瀉痢。中醫(yī)臨床專(zhuān)家認(rèn)為脾胃氣虛是UC發(fā)病的根本[2-6]。有學(xué)者提出，脾虛“不及游溢”是UC病機(jī)的根本，可貫穿UC始終[4]。脾虛型UC患者中可見(jiàn)典型的UC病理特征及細(xì)胞凋亡，表明脾虛是UC的基本病機(jī)[5]。UC患者的證型分布也以脾胃氣虛證為主要證型[6]。諸多醫(yī)家治療UC以健脾益氣法為基本治法，如內(nèi)服健脾靈配合苦參槐花合劑保留灌腸治療UC[7]和以“灸補(bǔ)脾胃，調(diào)和陰陽(yáng)”為治則，對(duì)不同證型UC針灸治療[8]均取得良好療效，這也從治則治法方面進(jìn)一步證實(shí)脾虛是UC的基本病機(jī)。筆者就近年來(lái)UC脾胃氣虛證的相關(guān)文獻(xiàn)做一綜述，以期對(duì)UC的這一重要證型有更全面和客觀的認(rèn)識(shí)。

1 UC脾胃氣虛證的結(jié)腸鏡表現(xiàn)

有報(bào)道，依據(jù)腸鏡所見(jiàn)辨證論治的療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)脈癥論治[9]，腸鏡檢查是中醫(yī)望診的擴(kuò)展和辨證論治的依據(jù)，為客觀準(zhǔn)確地進(jìn)行中醫(yī)辨證，判斷疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后提供參考依據(jù)。UC病變多始于直腸，腸鏡表現(xiàn)為連續(xù)性和彌漫性改變，包括：活動(dòng)期黏膜血管紋理模糊、充血、水腫、質(zhì)脆、出血、膿性分泌物附著，彌漫性、多發(fā)性糜爛或潰瘍；緩解期結(jié)腸袋囊變淺、變鈍或消失，假息肉及橋形黏膜形成[10]。有學(xué)者利用先進(jìn)內(nèi)鏡成像技術(shù)結(jié)合計(jì)算機(jī)圖像軟件定量分析的方法顯示，UC脾胃氣虛證與UC輕度活動(dòng)期和緩解期具有一定的

相關(guān)性[11]?；顒?dòng)期UC 6種中醫(yī)證型的腸黏膜象，以大腸濕熱證患者表現(xiàn)為水腫、糜爛和潰瘍的比例最高，高于脾氣虧虛證和脾腎陽(yáng)虛證[12]。筆者分別收集UC脾胃氣虛證和濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者各30余例，觀察其腸鏡改變，發(fā)現(xiàn)充血、水腫、出血、膿性分泌物附著及糜爛、潰瘍程度均是后者更嚴(yán)重，而脾胃氣虛證患者中腸鏡呈緩解期表現(xiàn)的比例高于濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者[13]。

2 UC脾胃氣虛證的組織病理學(xué)表現(xiàn)

UC病變部位主要局限于結(jié)直腸黏膜及黏膜下層，腸鏡結(jié)合病理活檢是常用的診斷方法?；顒?dòng)期和緩解期的UC結(jié)直腸黏膜組織病理學(xué)表現(xiàn)不同，活動(dòng)期可見(jiàn)彌漫性混合性炎細(xì)胞浸潤(rùn)伴有隱窩炎、隱窩膿腫、糜爛及潰瘍形成等；緩解期隨著炎癥反應(yīng)減輕，出現(xiàn)隱窩大小、形態(tài)不規(guī)則，排列紊亂，腺上皮與黏膜肌層間隙增寬，潘氏細(xì)胞化生等改變[14]。有研究表明，UC脾胃氣虛證和濕熱內(nèi)蘊(yùn)證2組均有約1/3患者腸黏膜活檢中出現(xiàn)UC典型的組織學(xué)表現(xiàn)：糜爛、腺體破壞、隱窩炎及隱窩膿腫；另外，脾胃氣虛證組腸黏膜異型增生的發(fā)生率高于濕熱內(nèi)蘊(yùn)證組，但2組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。腸黏膜組織病理學(xué)呈活動(dòng)期表現(xiàn)者多見(jiàn)于UC大腸濕熱證患者，而緩解期表現(xiàn)則多見(jiàn)于UC脾胃氣虛證患者，二者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[15]，這也同結(jié)腸鏡下肉眼觀察的結(jié)果一致。目前關(guān)于中醫(yī)證型與黏膜組織病理學(xué)的相關(guān)性研究較少，需要更多研究明確UC脾胃氣虛證的黏膜組織學(xué)特征。

3 UC脾胃氣虛證與免疫功能異常

UC發(fā)病機(jī)制的研究顯示，在各種環(huán)境因素(細(xì)菌入侵、非甾體類(lèi)消炎藥等)的作用下，腸道發(fā)生急性自限性炎癥反應(yīng)，但易感宿主不能清除入侵細(xì)菌和/或形成免疫耐受，抗原呈遞細(xì)胞被細(xì)菌激活并加工呈遞抗原給初始T細(xì)胞，同時(shí)分泌多種細(xì)胞因子，進(jìn)而激活并分化T細(xì)胞，對(duì)腸內(nèi)共生菌產(chǎn)生免疫反應(yīng)，導(dǎo)致慢性反復(fù)性炎性腸病[16]。

3.1 UC脾胃氣虛證與細(xì)胞因子 促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-

2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13、IL-18、TNF-α、IFN-γ和抑炎細(xì)胞因子IL-4、IL-10、IL-23、TGF-β等之間的平衡失調(diào)在UC發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，利用細(xì)胞因子制劑治療炎性腸病是安全有效的[17]。對(duì)活動(dòng)期多種證型的UC患者血清促炎細(xì)胞因子IFN-γ、抑炎細(xì)胞因子IL-4水平的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，脾胃氣虛證患者IFN-γ顯著高于對(duì)照組，而IL-4水平顯著低于對(duì)照組[18]。類(lèi)似研究表明，UC脾胃氣虛證患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子IL-6、IL-8水平均高于正常對(duì)照組[19]。運(yùn)用健脾合劑治療脾虛型UC患者，治療前顯著升高的血清促炎細(xì)胞因子IL-8和TNF-α水平降至接近正常，同時(shí)，抑炎細(xì)胞因子IL-10升至正常值，療效優(yōu)于西藥對(duì)照組[20]。對(duì)健脾益氣止瀉代表方之一的參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療脾胃氣虛型UC的臨床療效觀察發(fā)現(xiàn)，治療前血清中顯著升高的IL-17、TNF-α及IL-23水平治療后均降低，且較單獨(dú)服用美沙拉嗪組降低更明顯，運(yùn)用健脾益氣法可顯著改善UC脾胃氣虛證患者體內(nèi)細(xì)胞因子的異常表達(dá)[21]。以上研究從臨床表現(xiàn)和治療效果兩方面顯示，UC脾胃氣虛證患者存在促炎細(xì)胞因子與抑炎細(xì)胞因子的失衡，由此可能導(dǎo)致患者病情反復(fù)發(fā)作，病程遷延不愈。

3.2 UC脾胃氣虛證與特異性免疫 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證型中的脾虛證與T細(xì)胞為主的細(xì)胞免疫反應(yīng)之間存在密切聯(lián)系[22]。UC脾胃氣虛證患者血清CD4+T細(xì)胞水平明顯低于正常對(duì)照組，CD8+T細(xì)胞水平接近正常范圍，CD4+/CD8+比值低于正常對(duì)照組[23]。UC脾胃氣虛證患者還存在體液免疫紊亂，不同研究中發(fā)現(xiàn)患者血清IgM、IgA、IgG和C4含量均高于健康對(duì)照組[24-25]。健脾潰結(jié)方治療后，UC脾胃氣虛證患者外周血CD8+T細(xì)胞水平從低于正常組轉(zhuǎn)為增高，CD4+/CD8+比值轉(zhuǎn)至正常，治療前明顯升高的免疫球蛋白IgG和IgA的含量也明顯下降[26]。

3.3 UC脾胃氣虛證與Toll樣受體 Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)/NF-κB通路在炎性腸病發(fā)病機(jī)制中起重要作用[27]。正常結(jié)直腸黏膜上皮細(xì)胞可持續(xù)表達(dá)TLR3和TLR5，而TLR2和TLR4難以檢測(cè)，UC患者結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞TLR2、TLR4均上調(diào)，與對(duì)照組相比，后者上調(diào)更加顯著[28]。過(guò)量的TLR2導(dǎo)致NF-κB過(guò)度激活，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[29]。有學(xué)者建立了UC脾虛證和肝郁脾虛證的大鼠模型，采用免疫組化方法檢測(cè)腸黏膜組織內(nèi)TLR2的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)脾虛證TLR2蛋白表達(dá)水平明顯高于肝郁脾虛證[30]，這提示UC脾虛證的病理生理過(guò)程涉及TLR2/NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

4 UC脾胃氣虛證與細(xì)胞凋亡

炎性腸病的發(fā)病機(jī)制與腸黏膜上皮細(xì)胞死亡通路的失調(diào)有關(guān)，除了凋亡[31]，新近研究表明壞死性凋亡是另外一種腸黏膜上皮細(xì)胞死亡的模式，壞死性凋亡的失調(diào)將導(dǎo)致腸道炎癥的發(fā)生，但其與人類(lèi)腸道炎癥的病理機(jī)制還有待研究[32]。

4.1 UC脾胃氣虛證與Bcl-2/Bax 細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，抗凋亡因子Bcl-2與促凋亡因子Bax起著關(guān)鍵作用。檢測(cè)細(xì)胞凋亡調(diào)控蛋白Bcl-2/Bax在UC患者結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，UC大腸濕熱證患者較脾胃氣虛證患者Bcl-2表達(dá)減弱、Bax表達(dá)增強(qiáng)更加顯著[33]。UC模型大鼠經(jīng)灸補(bǔ)脾胃、調(diào)和陰陽(yáng)治療，凋亡細(xì)胞數(shù)量較治療前顯著減少，Bcl-2、Bax的表達(dá)均顯著下調(diào)，后者更明顯[34]。采用典型健脾益氣止瀉方劑參苓白術(shù)散治療UC大鼠，其結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞的凋亡數(shù)量顯著下降，Bcl-2蛋白高表達(dá)，Bcl-2/Bax>1，這些均與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且療效與SASP相當(dāng)[35]。以上研究結(jié)果表明，UC脾胃氣虛證與細(xì)胞凋亡因子Bcl-2和Bax之間存在一定的相關(guān)性。

4.2 UC脾胃氣虛證與Fas/Fas-L Fas與天然配體Fas-L在免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)、淋巴細(xì)胞的發(fā)育分化中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)以健脾滲濕、理氣止瀉為法的久瀉寧顆粒可以調(diào)節(jié)UC大鼠結(jié)腸黏膜內(nèi)淋巴細(xì)胞表面Fas和Fas-L的表達(dá)，導(dǎo)致結(jié)腸黏膜上皮凋亡細(xì)胞數(shù)量明顯減少[36]，這表明UC脾虛證的病理過(guò)程與Fas/Fas-L介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡也存在相關(guān)性。

5 UC脾胃氣虛證的其他研究

黏蛋白和腸三葉因子對(duì)消化道黏膜具有重要的保護(hù)和修復(fù)作用。有報(bào)道，從蛋白和基因水平分別檢測(cè)不同嚴(yán)重程度UC患者結(jié)腸黏膜中黏蛋白和腸三葉因子的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)重度UC患者結(jié)腸黏膜組織中MUC2和TFF3的表達(dá)均顯著下降[37]。采用免疫組化方法檢測(cè)UC脾胃氣虛證患者結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)MUC2和TFF3的表達(dá)，其陽(yáng)性率均低于正常對(duì)照組和大腸濕熱證組[38]，提示UC脾胃氣虛證患者結(jié)腸黏膜的防御功能受損，較大腸濕熱證患者損傷程度更重，這可能與脾胃氣虛證患者臨床類(lèi)型多為慢性復(fù)發(fā)型或慢性持續(xù)型，腸黏膜長(zhǎng)期受到炎癥損傷有關(guān)。《內(nèi)經(jīng)》提出“肺與大腸相表里”的理論。對(duì)45例脾胃氣虛證UC患者肺功能的檢測(cè)表明，患者殘氣功能指標(biāo)RV、TLC和RV/TLC均高于正常，說(shuō)明此證以殘氣功能損傷為主，研究者推測(cè)這與脾氣虛弱，運(yùn)化失司，氣血生化無(wú)源，脾不主肌肉，使肺內(nèi)小氣管平滑肌收縮和彈性功能減退有關(guān)[39]。

6 小 結(jié)

綜上所述，圍繞病理形態(tài)學(xué)、免疫功能紊亂、細(xì)胞凋亡和腸黏膜保護(hù)屏障功能受損等方面展開(kāi)的UC脾胃氣虛證的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究結(jié)果充實(shí)了其內(nèi)涵，提高了中醫(yī)辨證UC該證型的客觀性。病變范圍廣泛、病程長(zhǎng)的UC患者發(fā)生潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性大腸癌(Ulcerative Colitis Associated Colorectal Carcinoma，CAC)的風(fēng)險(xiǎn)增加，與UC其他證型相比，UC脾胃氣虛證患者中病變范圍廣、病程長(zhǎng)的比例最高[40]，筆者認(rèn)為UC脾胃氣虛證與CAC存在一定的相關(guān)性，這方面的研究還有待深入開(kāi)展。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81202804)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.25.043

R574.62

A

1008-8849(2015)25-2845-03

2015-03-20