張穎 綜述 李云琴 審校

（昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院眼科，云南 昆明 650000）

脈絡(luò)膜新生血管（CNV）又稱視網(wǎng)膜下新生血管，常見于許多眼部疾?。ㄈ琰S斑變性、特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管以及中心性滲出性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變等），這些疾病的基本病理改變，常常嚴(yán)重?fù)p害患者的視力，降低其生存質(zhì)量［1］。本文從多方面闡述脈絡(luò)膜新生血管及其相關(guān)性，為臨床治療提供參考。

1 脈絡(luò)膜新生血管的發(fā)病機(jī)制及病理改變

脈絡(luò)膜新生血管來自于脈絡(luò)膜毛細(xì)血管，經(jīng)Bruch 膜入侵，其間導(dǎo)致Bruch膜增厚、破裂以及變性等都是產(chǎn)生脈絡(luò)膜新生血管的前提條件［2］。隨著多項檢測技術(shù)的開發(fā)，人們對脈絡(luò)膜新生血 管的認(rèn)識更加的深入，意識到脈絡(luò)膜新生血管是多種眼部疾病的重要病理改變。脈絡(luò)膜新生血管的形成經(jīng)歷了血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜降解，內(nèi)皮細(xì)胞增殖前言、血管基底膜被 覆，血管腔形成以及周圍纖維組織增生等多個病理過程［3］。目前脈絡(luò)膜新生血管的形成機(jī)制尚未完全明確，考慮與多種細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子相關(guān)。機(jī)體各種新生血管生長因子引起血管異常生長，而其中又以血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子VEGF尤為重要，起著關(guān)鍵的作用［4］。

2 脈絡(luò)膜新生血管的手術(shù)治療

2.1 手術(shù)取出脈絡(luò)膜新生血管膜 最初是顯微手術(shù)取出脈絡(luò)膜新生血管膜。部分病例預(yù)后視力良好，如組織胞漿菌病，患者脈絡(luò)膜新生血管位于視網(wǎng)膜色素上皮與視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層之間，如此手術(shù)中能保存黃斑中心凹的視網(wǎng)膜色素上皮不受損傷，因此預(yù)后視力較佳［5］。部分病例預(yù)后視力較差，如老年性黃斑變性，其脈絡(luò)膜新生血管位于視網(wǎng)膜色素上皮下，術(shù)中往往會損傷黃斑中心凹處的視網(wǎng)膜色素上皮，導(dǎo)致預(yù)后視力不佳［6］。但是多數(shù)患者手術(shù)后效果不佳，預(yù)后視力差，主要是手術(shù)損傷了RPE導(dǎo)致脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮，進(jìn)而損傷視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層。

2.2 黃斑轉(zhuǎn)位術(shù) 黃斑轉(zhuǎn)位術(shù)首次是由Machemer等報道的，采用黃斑轉(zhuǎn)位術(shù)治療老年性黃斑變性引起的脈絡(luò)膜新生血管。黃斑轉(zhuǎn)位術(shù)具體是指將黃斑中心凹從異常的色素上皮轉(zhuǎn)移至正常的區(qū)域，進(jìn)而使得光感受器的功能得以保存，也使得黃斑中心凹下的脈絡(luò)膜新生血管成為了旁黃斑中心凹下的脈絡(luò)膜新生血管［7］。目前，黃斑轉(zhuǎn)位術(shù)具體的術(shù)式主要有兩類，一類是術(shù)中切開大范圍的視網(wǎng)膜，將黃斑移位；一類是與之相異，經(jīng)過鞏膜切開，使得黃斑移位，亦稱為局限性黃斑轉(zhuǎn)位術(shù)。具體而言，兩種方法各有優(yōu)劣利弊，前者在固然在轉(zhuǎn)位效果上更具優(yōu)勢，然而也更容易引發(fā)各種并發(fā)癥；后者相對安全性高，但是轉(zhuǎn)位的范圍較為局限［8］。

2.3 激光光凝治 為當(dāng)下最為常用的治療方式［9］。具體是指通過凝固效應(yīng)使得缺血的視網(wǎng)膜區(qū)域形成瘢痕組織，進(jìn)而不能提供足夠的養(yǎng)分給新生血管，破壞或者減少病變的視網(wǎng)膜血管［10］。激光光凝治療適用于病變邊界清晰且不位于黃斑中心凹的患者，因其治療過程中會破壞正常視網(wǎng)膜。激光光凝術(shù)臨床見效快，目前在臨床是較為常用的治療手段，但是術(shù)后產(chǎn)生的中心視覺敏感度下降、視野缺損等并發(fā)癥仍是需要注重的為題。臨床上還應(yīng)多研究其激光參數(shù)，使得治療效果穩(wěn)定的同時，降低產(chǎn)生的副作用［11］。

2.4 光動力療法 在眼科界已經(jīng)有十多年的應(yīng)用歷史，最初是治療腫瘤的一項新技術(shù)，后在2000年由美國FDA 批準(zhǔn)在脈絡(luò)膜新生血管的應(yīng)用［12］。光動力療法主要利用二極管激光，采用固定的參數(shù)波長698nm，最大治療光斑5 400μm，激光能量密度50J／cm2，激光功率密度600mW／cm2，治療83s。光動力療法的原理是一種特殊的光敏劑進(jìn)入體內(nèi)，照射靶部位，使得光與光敏劑參數(shù)反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到治療目的［13］。在治療脈絡(luò)膜新生血管上，主要是發(fā)一種非熱能激光，與光敏劑產(chǎn)生光動力學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生氧自由基作用靶部位，封閉脈絡(luò)膜新生血管。當(dāng)光敏劑經(jīng)肘靜脈注入人體后，結(jié)合體內(nèi)的低密度脂蛋白形成復(fù)合體，通過血液循環(huán)到眼底，與脈絡(luò)膜新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的低密度脂蛋白結(jié)合，大量結(jié)合的非熱能激光保證了光動力治療時選擇性的破號異常血管，而不會損壞正常組織［14］。因此，光動力療法是一個療效確切，安全性較高的治療方法。王永波等研究光動力療法的應(yīng)用，認(rèn)為在病程短、病灶小的患者中其療效較佳，但是對于合并有全身性疾病的患者其預(yù)后視力不能得到提高，且脈絡(luò)膜新生血管較易復(fù)發(fā)。因此，需要重視其容易復(fù)發(fā)及視力提高局限的副作用，對有關(guān)在不同眼底疾病中治療的藥物劑量、能量設(shè)定，曝光時間等進(jìn)行研究改進(jìn)［15］。

2.5 經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?采用二極管激光產(chǎn)生中等程度熱量的光凝。其原理是通過在病變區(qū)域形成較低的溫度升高，導(dǎo)致脈絡(luò)膜新生血管發(fā)生萎縮，卻不會損傷到神經(jīng)視網(wǎng)膜。Atamaca等有報道經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ㄔ诘湫秃碗[匿型脈絡(luò)膜新生血管上的應(yīng)用，提示療效均好，且對周圍組織不產(chǎn)生較大的損傷，保持較好視力［16］。

3 脈絡(luò)膜新生血管的藥物治療

3.1 抗新生血管藥物治療 慢性炎癥、腫瘤等中，無不有血管新生這樣一個基礎(chǔ)病理生理過程。機(jī)體內(nèi)有促血管新生因子以及血管新生抑制因子，它們共同調(diào)節(jié)著血管新生的過程。其中血管內(nèi)皮生長因子VEGF 是一類基因家族，其功能包括促進(jìn)血管發(fā)育，修復(fù)損傷后的新生血管以及促進(jìn)血管旁路及側(cè)支血管的生長。其生物學(xué)特性是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，然而一旦有VEGF的過量表達(dá)則會導(dǎo)致諸多新生血管相關(guān)性疾病，例如脈絡(luò)膜新生血管形成［17］。VEGF 主要與受體KDR 相互作用，進(jìn)而引起血管通透性增加，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，從而誘導(dǎo)血管新生。隨著改領(lǐng)域研究的不斷深入，VEGF在脈絡(luò)膜新生血管中的作用越發(fā)得到關(guān)注，因此針對VEGF進(jìn)行研究的藥物也逐漸增多。貝伐單抗，一種重組人源化單克隆全長VEGF 抗體，是第一個被批準(zhǔn)上市的VEGF 抑制劑。它通過結(jié)合VEGF 的異構(gòu)體及活性降解產(chǎn)物，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而抑制新生血管形成［15］。呂春燕等研究貝伐單抗在脈絡(luò)膜新生血管上的療效，認(rèn)為于玻璃腔內(nèi)注射耐受性及安全性會更好。賴銘瑩等同樣研究玻璃體腔注射治療能使脈絡(luò)膜新生血管迅速消退，改善預(yù)后。哌加他尼鈉，是一種化學(xué)合成的寡核苷酸序列，與VEGF165親和力高，成為VEGF的類似于抗體功能的拮抗劑，抑制新血管形成。雷珠單抗，第二代人源化重組抗VEGF 單克隆抗體，可結(jié)合所有檢測到的異構(gòu)體，進(jìn)而抑制脈絡(luò)膜新生血管形成［19］。

3.2 糖皮質(zhì)激素 有著多種藥理作用，抗炎、抑制免疫以及抗血管生成等，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，但由于激素存在的諸多不良反應(yīng)，如此使其使用受到了較多的限制，當(dāng)下使用較多的糖皮質(zhì)激素有曲安奈德和乙酸阿奈可他。曲安奈德是一種長效糖皮質(zhì)激素，主要方式為玻璃體腔內(nèi)注藥。曲安奈德能抑制細(xì)胞免疫，減輕炎癥及維持毛細(xì)血管的通透性，能抑制成纖維細(xì)胞分化和色素上皮細(xì)胞的增殖。除此之外，通過抑制血管外基質(zhì)的轉(zhuǎn)換而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能改變，或間接促進(jìn)炎癥細(xì)胞形成抗血管生成的刺激因子，抑制血管形成相關(guān)因子的活性，而防止新生血管的形成，改善患者的視力［20］。

4 小結(jié)與展望

脈絡(luò)膜新生血管的形成涉及到多個方面，光動力療法等當(dāng)下臨床常用方法亦主要針對其晚期并發(fā)病變［21］。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，廣大學(xué)者更應(yīng)著眼與脈絡(luò)膜新生血管形成的機(jī)制研究，明確其發(fā)病機(jī)理，從而找到根本抑制新生血管形成的有效方法。近年開創(chuàng)的基因療法在脈絡(luò)膜新生血管的治療上又提供了一個新的治療手段。盡管脈絡(luò)膜新生血管形成的治療目前尚無特效療法，還存在著諸多問題，但隨著各項技術(shù)的不斷改進(jìn)，應(yīng)該會尋找出更加有效的治療方法，抑制其形成，進(jìn)而有效防治其相關(guān)致盲性疾病產(chǎn)生。

［1］Atamaca L，Idil A，Atamaca－Sonmez P.Laser treatment in 341 patientswith exudative age－related macular degeneration［J］.Guoji Yanke Zazhi（IntJ Ophthalmol），2011，11（7）：1132－1136.

［2］Atamaca LS，Batioglu F.Long－term efficacy of transpupillarythermotherapy for subfoveal choroidal ne0Vascularization in age－relatedmacular degeneration［J］.Guoji Yanke Zazhi（Int J Ophthalmol），2008，8（5）：861－863.

［3］Puche N，Glacet A，Mimoun G，et al.Intravitreal ranibizumab formacular oedema secondary to retinal vein occlusion：a retrospective studyof 34eyes［J］.Acta Ophthalmologica，2012，90（4）：357－361.

［4］Ferrara N，Henzel WJ.Pituitary follicular cells secrete a novel heparin－binding growth factor specific for vascular endothelial cells［J］.BiochemBiophys Res Commun，2012，425（3）：540－5477.

［5］Shima C，Sakaguchi H，Gomi F，et al.Complications in patients af－ter intravitreal injection of bevacizumab［J］.Acta Ophthalmol，2008，86（4）：372－376.

［6］趙劍峰，李燕.細(xì)胞因子與角膜新生血管形成研究進(jìn)展［J］.西部醫(yī)學(xué)，2013，25（11）：1742－1744.

［7］Chakravarthy U，Soubrane G，Bandello F，et al.Evolving Europeanguidance on the medical management of neovascular age relatedmacular degeeration［J］.Br J Ophthalmol，2006，90（9）：1188－1196.

［8］Antoszyk AN，Tuomi L，Chung CY，et al.Ranibizumabcombinedwith verteporfin PDT in ncovascular AMD（FOCUS）：year 2results［J］.Am J Ophthalmol，2008，145（7）：862－874.

［9］陳萍，李海軍.糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者血清抵抗素與血管內(nèi)皮生長因子的相關(guān)性研究［J］.西部醫(yī)學(xué)，2014，26（10）：1274－1276.

［10］蔣暉，金留根，周士福.血管內(nèi)皮生長因子在胃癌中的表達(dá)與臨床意義［J］.西部醫(yī)學(xué)，2005，17（3）：203－205.

［11］Noma H，F(xiàn)unatsu H，Mimura T，et al.Vitreous levels of interleukin－6and vascular endothelial growth factor in macular edema with centralretinal vein occlusion［J］.Ophthalmology，2009，116（1）：87－939.

［12］Noel A，Jost M，Lambert V，et al.Anti－angiogenic therapy of exuda－tive age－related macular degeneration：current progress and emer－ging concepts［J］.Trends Mol Med，2007，13（3）：345－352.

［13］Heier JS，Boyer DS，Ciulla TA，et al.Ranibizumab combined withverteporfin photodynamic therapy in neovascular age－related macu－lar degeneration：year 1results of the FOCUS Study［J］.Arch Oph－thalmol，2007，125（1）：138.

［14］Dhalla MS，Blinder K.Combined photodynamic therapy with verte－porfin and intravitreal bevacizumab for choroidal neovascularizationin age－related macular degeneration［J］.Retina，2006，26（9）：988－993.

［15］Spaide RF，Sorenson J Maranan I.Photodynamic therapy withverteporfin combinde with intravitreal injection of triancinoloneacetonide for choroidal neovascularization［J］.Ophthalmology，2005，112（2）：301－304.

［16］Banerjee PJ，Woodcock MG，Bunce C，et al.A pilot study of intraocularuse of intensive anti－inflammatory；triamcinolone acetonide to preventproliferative vitreoretinopathy in eyes undergoing vitreoretinal surgery foropen globe trauma；the adjuncts in ocular trauma（AOT）trial：studyprotocol for a randomized controlled trial［J］.Trials，2013，14（1）：42.

［17］Ferrara N，Henzel WJ.Pituitary follicular cells secrete a novel heparin－binding growth factor specific for vascular endothelial cells［J］.BiochemBiophys Res Commun，2012，425（3）：540－547.

［18］Scholl S，Kirchhof J，Augustin AJ.Pathophysiology of macular edema［J］.Ophthalmologica 2010；224（S1）：8－15.

［19］Noma H，F(xiàn)unatsu H，Mimura T，et al.Vitreous levels of interleukin－6and vascular endothelial growth factor in macular edema with centralretinal vein occlusion［J］.Ophthalmology，2009，116（1）：87－93.

［20］Virtej A，Loes S，Idem O，et al.Vascular endothelial growth factorssignalling in normal human dental pulp：a study of gene and proteinexpressior［J］.J Oral Sci，2013，121（2）：92－100.

［21］Yin X，Johns SC，Lawrence P，et al.Lymphatic endothelialheparansulfate deficiency results in altered growth response to vascularendothelial growth factor－C（VEGF－C）［J］.J Biol Chem，2011，286（17）：14952－14962.