邱春麗 綜述，郭 鑫，陳雪藝△ 審校

(1．新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，烏魯木齊 830054；2.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌 443002)

·綜述·

LOXL1基因與剝脫綜合征的研究進展*

邱春麗1綜述，郭 鑫2，陳雪藝1△審校

(1．新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，烏魯木齊 830054；2.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌 443002)

剝脫綜合征；剝脫性青光眼；LOXL1基因

剝脫綜合征(XFS)是引起繼發(fā)性開角型青光眼的常見病因，其特征性表現(xiàn)為：片狀白色絮狀物沉積于眼前房及眼內(nèi)其他組織，引起房水外流受阻，從而導(dǎo)致眼壓增高和視神經(jīng)受損，并最終發(fā)展為青光眼，嚴重者將致盲。研究發(fā)現(xiàn)，約25%XFS 患者可并發(fā)高眼內(nèi)壓，其中1/3患者最終發(fā)展為剝脫性青光眼(exfoliative glaucoma，XFG)。XFG較原發(fā)性開角型青光眼預(yù)后差，約占全球開角型青光眼的25%，且罹患青光眼的風(fēng)險將隨XFS病程進展增加[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，近15年內(nèi)約50%的XFS眼最終發(fā)展為青光眼[2]。此外，XFS亦是一種全身性疾病，常引起眼部及眼外其他組織纖維物質(zhì)的異常沉積。有研究推測XFS發(fā)病機制可能與異常彈性纖維過量產(chǎn)生相關(guān)[3]。然而，XFS發(fā)病機制復(fù)雜，易受遺傳及環(huán)境因素影響，具有很強的遺傳易感性，并呈現(xiàn)明顯的地域及特定的種族聚集性[4]。目前大量研究表明：LOXL1基因是XFS最密切相關(guān)的遺傳變異基因。此外，在大多數(shù)人群中研究發(fā)現(xiàn)：LOXL1基因編碼序列中無恒定的風(fēng)險等位基因，推測LOXL1基因與XFS強相關(guān)性可能由LOXL1基因非編碼序列變異引起。因此，探討LOXL1基因在XFS發(fā)病機制中的作用將為研究XFS及XFG分子機制提供有力線索。

1 LOXL1及其基因

LOXL1是賴氨酸氧化酶家族成員之一，其基因位于15q24．q25和15q22，是促進膠原纖維及彈性纖維發(fā)育成熟和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的關(guān)鍵酶。生理情況下，LOXL1氨基端與Fibulin-5羧基端迅速結(jié)合，催化彈性蛋白原賴氨酰脫氨基化，促進其共價交聯(lián)為成熟彈性蛋白，參與彈性纖維的形成、維持和重塑過程[5]。在盆腔臟器脫垂患者中研究發(fā)現(xiàn)，盆底結(jié)締組織LOXL1表達升高，且與脫垂程度相關(guān)[6]。此外，Liu等[7]發(fā)現(xiàn)：LOXL1基因敲除小鼠體內(nèi)彈性纖維出現(xiàn)異常聚集，表現(xiàn)為皮膚松弛、憩室、直腸脫出。同時Wiggs等[8]也發(fā)現(xiàn)LOXL1缺失的小鼠眼前節(jié)出現(xiàn)異常剝脫性物質(zhì)的沉積。以上研究均表明，LOXL1參與XFS病理生理過程，并在彈性纖維異常生成和沉積過程中發(fā)揮作用[9]。

2 XFS遺傳機制

目前，XFS的發(fā)病原因尚不清楚，可能受遺傳及環(huán)境因素共同影響[4]。流行病學(xué)調(diào)查顯示：XFS在老年人群中高發(fā)，且不同地區(qū)不同人群發(fā)病率各異[10]，提示XFS具有明顯的地域性和特定的種族聚集性。國外相關(guān)報道發(fā)現(xiàn)，該病在以斯堪的納維亞半島地區(qū)患病率最高[11]；部分地區(qū)年齡大于或等于50歲人群患病率如下：冰島11%，芬蘭8.1%。同時，XFS在白色人種的發(fā)病率較高，我國香港地區(qū)60歲以上漢族人群患病率為0.4%，新加坡地區(qū)40歲及60歲以上漢族人群的患病率分別為0.2%和0.7%。此外，在我國新疆庫車地區(qū)：年齡大于或等于60歲維吾爾族人群XFS患病率為2.2%；大于或等于80歲XFS患病率為9.5%，其中因XFS致眼盲者占28.1%。以上數(shù)據(jù)顯示：XFS在不同種族的患病率差異較大，提示遺傳機制可能是其危險因素。

在以家系為基礎(chǔ)的研究中發(fā)現(xiàn)：XFS具有明顯的家族聚集性，XFS患者的家屬患病率較一般人群高。XFS的家族聚集現(xiàn)象提示該病可能具有常染色體顯性遺傳或其他遺傳模式，如X性連鎖遺傳、母系遺傳和常染色體隱性遺傳等[12]。然而，目前的研究尚未證實XFS清晰的遺傳方式。因此，XFS發(fā)病原因可能涉及多基因和(或)環(huán)境因素。此外，XFS發(fā)病呈現(xiàn)老年及晚發(fā)趨勢，其發(fā)病率隨年齡增加，通常于老年時期發(fā)病確診[1]。同時，由于在區(qū)分健康人群與最終罹患該患者群和尋找兩代以上患病個體的家系中存在困難，因此，尚難以進行傳統(tǒng)的連鎖分析和關(guān)聯(lián)研究。一項芬蘭XFS家族系全基因組連鎖分析的結(jié)果顯示：XFS的遺傳位點位于18q12．1-21．33、2q、17p和19qL30[4]。

3 LOXL1基因與XFS

3.1LOXL1基因變異與XFS 研究發(fā)現(xiàn)，LOXL1基因變異可能與XFS患者組織中特征性的異常纖維蛋白沉積相關(guān)。近來基因?qū)W研究已經(jīng)證實LOXL1基因編碼區(qū)變異與XFS的發(fā)生、發(fā)展有著密切聯(lián)系[13]。Thorleifsson等[14]對瑞典和冰島兩個國家XFS患者進行了全基因組關(guān)聯(lián)性研究，研究結(jié)果顯示：XFS、XFG與LOXL1基因中的3個單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)密切相關(guān)，即rs1048661、rs3825942與rs2165241，該研究結(jié)果亦在美國、澳大利亞及歐洲人群中得到證實。Chen等[15]研究發(fā)現(xiàn)，LOXL1基因與XFS、XFG發(fā)病相關(guān)，且主要與SNP rs1048661有高度關(guān)聯(lián)性。他們還發(fā)現(xiàn)：我國人群中SNP rs1048661和rs2165241的危險等位基因與白種人群恰好相反。有學(xué)者對64例新疆維吾爾族XFS患者和127例對照組病例進行了LOXL1基因rs1048661、rs3825942及rs2165241位點分析，結(jié)果顯示：3個位點的等位基因頻率、基因型及單倍型在XFS和XFG患者中差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義，且這3個位點的等位基因頻率及基因型分布亦不同[16]?？梢酝茰y，這些SNPs可能與功能等位基因有著緊密關(guān)聯(lián)[17]。在大量人群中研究發(fā)現(xiàn)，LOXL1基因編碼序列中無恒定的風(fēng)險等位基因，因此，LOXL1基因與XFS強相關(guān)性是否由LOXL1基因非編碼序列變異引起抑或存在其他機制尚需進一步研究。

3.2LOXL1基因表達改變與XFSLOXL1基因表達改變可能導(dǎo)致XFS。最近的研究揭示：LOXL1基因功能丟失及表達減少是XFS發(fā)生的重要遺傳機制[18]。在XFS早期，LOXL1可代償性蓄積于細胞外間隙，其表達水平及活性均明顯上調(diào)；在病程晚期，LOXL1表達下調(diào)并影響彈性纖維穩(wěn)態(tài)[4]。Fan等[19]對196例XFS及 201例對照組進行LOXL1基因25個單核苷酸序列多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)：LOXL1基因啟動子區(qū)的rs12914489和rs16958477位點單倍體具有多態(tài)性，且存在疾病性危險與保護型等位基因變異，可影響rs1048661(R141L)和rs3825942(G153D)的錯義表達，增加XFS易感性。因此，推測LOXL1基因啟動子區(qū)SNP位點突變引起基因表達改變或缺失，并最終引起疾病的發(fā)生、發(fā)展。

3.3LOXL1基因其他機制LOXL1基因參與XFS病理生理過程尚存在其他機制，其中LOXL1基因序列改變對LOXL1基因剪接過程影響的研究最為深入。研究表明，非編碼SNP可影響LOXL1的mRNA剪接過程。Zhang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺D2受體基因含有2個內(nèi)含子SNPs，其可降低剪接產(chǎn)物表達。以LOXL1為例，其內(nèi)含子SNP可能改變LOXL1剪接過程。雖然針對LOXL1內(nèi)含子序列的研究甚少，但目前已經(jīng)證實SNP rs2165241與XFS的發(fā)生密切相關(guān)[19]。

4 展望

XFS是導(dǎo)致繼發(fā)性開角型青光眼的常見病因，具有明顯的地域和種族聚集性。LOXL1作為彈性纖維系統(tǒng)形成的關(guān)鍵酶，是XFS最密切相關(guān)的遺傳變異基因，其可通過基因突變、基因表達改變等機制參與XFS病理生理過程。然而，有研究發(fā)現(xiàn)LOXL1與原發(fā)性開角型青光眼發(fā)生并無明顯聯(lián)系[10]，提示環(huán)境或遺傳等因素可能參與青光眼發(fā)生、發(fā)展過程。近年來，LOXL1基因多態(tài)性參與疾病發(fā)生機制的研究已經(jīng)成為焦點，但仍有許多問題尚待闡明，如在大量人群中研究發(fā)現(xiàn)LOXL1基因編碼序列中無恒定的風(fēng)險等位基因。此外，大量重復(fù)實驗研究表明：LOXL1基因R141L和G153D位點變異并非引起疾病的直接原因[21-22]，推測LOXL1基因上下游可能存在功能性變異體或LOXL1基因與XFS強相關(guān)性可能是由LOXL1基因的非編碼區(qū)變異引起。因此，為解決上述問題仍需對 XFS發(fā)病機制進行全面綜合性研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.04.037

國家自然科學(xué)基金資助項目(81360153)；新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金面上項目(2013211A103)。 作者簡介：邱春麗(1989-)，在讀碩士，主要從事眼底疾病研究?！?/p>

,E-mail：ykcangel@163.com。

R77

A

1671-8348(2015)04-0537-03

2014-09-28

2014-11-14)