楊 川 綜述，郭發(fā)才，周 棟 審校

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院血管外科，蘭州 730030)

·綜述·

重癥下肢缺血治療的研究進(jìn)展*

楊 川 綜述，郭發(fā)才△，周 棟 審校

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院血管外科，蘭州 730030)

重癥下肢缺血；腔內(nèi)治療；手術(shù)轉(zhuǎn)流；動(dòng)脈靜脈化；血管外科手術(shù)

重癥下肢缺血(critical limb ischemia,CLI)是指由下肢動(dòng)脈硬化、閉塞等病變導(dǎo)致的肢體缺血性靜息痛和組織損害，長期血液供應(yīng)不足導(dǎo)致嚴(yán)重肢體缺血，并掀起一系列病理生理反應(yīng)，最終導(dǎo)致靜息痛或腿部的營養(yǎng)性病變，或者二者均發(fā)生[1]。后者包括下肢遠(yuǎn)端缺血性潰瘍或壞疽。因此，CLI被認(rèn)為是 “終末期” 的外周動(dòng)脈疾病(PAD)。該疾病具有高病死率、高致殘率的特點(diǎn)。盡管目前針對(duì)CLI的治療方法很多，但都難以獲得理想的效果，臨床研究發(fā)現(xiàn)CLI的1年的肢體保存率僅5%，死亡率可以達(dá)到25%。CLI依然是嚴(yán)重困擾血管外科醫(yī)生和難以有效解決的臨床難題。本文主要探討的內(nèi)容是腔內(nèi)治療、手術(shù)轉(zhuǎn)流、靜脈動(dòng)脈化、干細(xì)胞移植、基因治療及高壓氧治療對(duì)CLI所起的作用,以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 CLI定義

關(guān)于CLI定義的國際共識(shí)是任何慢性缺血性病變引起的下肢靜息痛，潰瘍或有客觀證據(jù)證明由動(dòng)脈閉塞疾病導(dǎo)致的壞疽。雖然CLI是一種臨床診斷，它應(yīng)該在疾病過程的早期通過踝肱指數(shù)(ABI)，趾端收縮壓客觀地確認(rèn)。CLI患者踝部收縮壓小于50 mmHg(1 mmHg=0 133 kPa)，趾端收縮壓小于30 mm Hg，相當(dāng)于Fontaine分級(jí)Ⅲ～Ⅳ期或Rutherford分類4～6期[2]。

2 治療方式

目前對(duì)于CLI最主要的治療方法有多種，但還缺乏系統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來指導(dǎo)血管外科醫(yī)生選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼椒āＦ浣Y(jié)果顯示，同一類患者在不同治療中心可能會(huì)被采用不同的治療策略，最后可能獲得截然不同的預(yù)后。

2.1 腔內(nèi)治療 近年來，隨著血管腔內(nèi)治療材料的發(fā)展與進(jìn)步,CLI的血管腔內(nèi)治療技術(shù)已經(jīng)有了更新的發(fā)展,在觀念上也有了新的認(rèn)識(shí)。CLI的腔內(nèi)治療顯示出令人鼓舞的成果。膝下腔內(nèi)治療已被公認(rèn)為是膝下閉塞性病變的首選治療方法。

2.1.1 切割球囊 有研究認(rèn)為利用切割式球囊導(dǎo)管可改善血管內(nèi)斑塊的彈性和纖維的連續(xù)性，降低球囊擴(kuò)張壓力，并可獲得最大管腔直徑[3]。切割球囊在切割內(nèi)壁時(shí),既防止彈性反沖，同時(shí)又允許較低壓力內(nèi)的腔內(nèi)擴(kuò)張,從而限制了氣壓性創(chuàng)傷[4]。最近一項(xiàng)研究表明[5]，在股淺動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的短段動(dòng)脈閉塞的評(píng)估治療中，以切割球囊成形術(shù)(CBA)與傳統(tǒng)球囊成形術(shù)即經(jīng)皮腔間血管成形術(shù)(PTA)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，2個(gè)月后隨訪，PTA組再狹窄率是30%(9/30)，CBA組僅為13%(4/30)?；谠囼?yàn)結(jié)果，CBA似乎比PTA治療更安全、更有效。

2.1.2 藥物洗脫球囊(DEB) 近年來，將傳統(tǒng)球囊擴(kuò)張技術(shù)與最新的藥物釋放技術(shù)相結(jié)合的藥物洗脫球囊(DEB),是在無聚合物和均一藥物釋放的全新理念下設(shè)計(jì)而成的，是除支架植入術(shù)外，血管再生治療方式的又一種有效選擇[5]。DEB與藥物支架相比具有一定的優(yōu)勢，其藥物只在球囊與血管壁接觸的部位發(fā)揮作用。在初始化治療中，DEB能積極將抑制化合物轉(zhuǎn)移到腔內(nèi)壁，而近距離放療氣囊提供輻射以抑制血管成形術(shù)后的內(nèi)膜增生反應(yīng)。這些獨(dú)特的方式可增強(qiáng)即刻和短期的療效，同時(shí)減少下肢血管支架的使用[6]。藥物球囊是治療藥物洗脫支架(DES) 再狹窄的新方法。Schmidt 等[7]研究結(jié)果表明，與普通球囊相比，DEB能明顯降低長段膝下動(dòng)脈疾病的早期再狹窄率。而剛剛公布的PEPCAD-DES 研究[8]則是比較了DEB與普通球囊在DES 再狹窄中的應(yīng)用。術(shù)后6個(gè)月隨訪，造影顯示DEB組靶病變及全節(jié)段晚期管腔丟失或再狹窄率均明顯降低。除此之外，新一代的DEB正試圖更好應(yīng)用于外周血管疾病，比如加強(qiáng)藥物遞送、制作膝下動(dòng)脈專用導(dǎo)管、減少因長球囊上藥物劑量的增加而導(dǎo)致的藥物毒性、使藥物在不同組織非均勻吸收、避免因藥物涂層裂解引起的末端微循環(huán)栓塞等[9]。

2.1.3 DES 關(guān)于DES 再狹窄的治療方式選擇仍有爭議，因?yàn)楦鞣N方法都缺乏充分的證據(jù)支持，特別是目前還沒有介入治療和外科手術(shù)治療的對(duì)比資料。因此，現(xiàn)階段推薦的DES 再狹窄治療的選擇應(yīng)當(dāng)遵循個(gè)體化的原則[10]。DES主要原理為通過藥物對(duì)血管平滑肌增殖、細(xì)胞遷移抑制作用來抑制內(nèi)膜增生。Achilles試驗(yàn)是一個(gè)對(duì)比DES與標(biāo)準(zhǔn)球囊成形療效的對(duì)比性研究[11]，研究結(jié)果顯示DES的療效明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)球囊成形。DESTINY 試驗(yàn)是一個(gè)DES與普通支架成形的對(duì)比性研究[12]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DES的療效明顯優(yōu)于普通支架。有作者報(bào)道了DES的療效長期結(jié)果，結(jié)果顯示對(duì)DES的療效肯定。Werner等[13]對(duì)158例DES治療膝下動(dòng)脈病變隨訪5年，結(jié)果顯示血管通暢率:半年為 97.0%，1年為 87.0%，而5年高達(dá) 83.3%;144 例隨訪(31.1±20.3)個(gè)月的臨床改善率:重度缺血者改善率為 92%，間歇性跛行者改善率為 77%。這些都充分說明了DES對(duì)膝下動(dòng)脈疾病治療的優(yōu)勢非常明顯。不過，由于目前DES的長度所限，對(duì)于動(dòng)脈長段病變治療則受到一定的限制，因?yàn)槎嗝吨Ъ艿闹踩?，將使其費(fèi)用大大提高。

2.1.4 腔內(nèi)溶栓治療 隨著腔內(nèi)治療的飛速發(fā)展，重癥下肢動(dòng)脈缺血導(dǎo)管溶栓已成為腔內(nèi)治療的一種方法，起到治療和輔助的作用。動(dòng)脈腔內(nèi)導(dǎo)管溶栓(catheter-directed thrombolytic，CDT) 對(duì)于急性動(dòng)脈缺血的治療能取得與手術(shù)治療相當(dāng)?shù)男Ч?，同時(shí)又避免了手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。CDT創(chuàng)傷小，導(dǎo)管不直接接觸動(dòng)脈壁，相較于取栓手術(shù)，對(duì)血管內(nèi)膜的損傷小，可降低因內(nèi)膜損傷繼發(fā)血栓的概率。其對(duì)于微循環(huán)內(nèi)的繼發(fā)血栓也有溶解作用，并開放側(cè)支循環(huán)。CDT開放血流緩慢、漸進(jìn)，從而避免了手術(shù)取栓瞬間開放動(dòng)脈血流后炎癥介質(zhì)釋放所造成的再灌注損傷。其次，作用于血栓內(nèi)，局部濃度高，顯著降低了溶栓藥物的總劑量，從而減少了出血的風(fēng)險(xiǎn)。殷敏毅等[14]報(bào)道腔內(nèi)治療泛大西洋協(xié)作組織修訂標(biāo)準(zhǔn)(TASCⅡ)C、D型慢性下肢缺血病變的技術(shù)成功率為93．8%。術(shù)后12個(gè)月的一期通暢率、輔助通暢率及二期通暢率分別為64.6%、72.4%和81.5%。導(dǎo)管局部溶栓同傳統(tǒng)手術(shù)相比，有較突出的優(yōu)勢，首先溶栓是通過酶的作用使血栓溶解，所以可以同時(shí)解決血管分支及遠(yuǎn)端血管床內(nèi)的血栓，另外，該法逐步開通病變血管，減輕或避免了再灌注損傷所帶來的全身及局部損傷。最后溶栓治療可以發(fā)現(xiàn)引起AU的血管狹窄和閉塞病變。成功處理這些病變，可以明顯提高術(shù)后通暢率[15]。有研究顯示局部溶栓治療在30 d內(nèi)的病死率和遠(yuǎn)期保肢率上優(yōu)于傳統(tǒng)手術(shù)[16]。

2.1.5 體外循環(huán)下肢體高壓灌注(Hypertensive extracorporeal limb perfusion，HELP) HELP是近年對(duì)重癥下肢缺血性疾病研究新方法[17]。其在相關(guān)假設(shè)(對(duì)慢性下肢缺血而言，側(cè)支循環(huán)的建立是跟內(nèi)皮細(xì)胞所受剪切力與壁張力有關(guān)；對(duì)急性下肢缺血，根據(jù)泊肅葉定律，血壓與血流是成比例的)下，通過特殊的腔內(nèi)灌注器械及與血液透析儀相似的設(shè)備，在動(dòng)物與人體實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)用體外循環(huán)并加壓灌注促進(jìn)側(cè)支循環(huán)生成，建立不斷增長的血流模型。而且發(fā)展和測試了間歇性的區(qū)域高壓灌注在動(dòng)脈通道系統(tǒng)的可行性，并在所有標(biāo)準(zhǔn)化治療選擇均無效而仍將面臨重大截肢手術(shù)時(shí)，證實(shí)以上概念的可行性。從而，證實(shí)了高血壓灌注比正常可控血壓更能達(dá)到近端閉塞的下肢動(dòng)脈遠(yuǎn)端，而植入動(dòng)脈通道的設(shè)備可與體外循環(huán)的高壓灌注泵間斷、持續(xù)、反復(fù)、循環(huán)的連接。從長遠(yuǎn)來看，這是一種可并行發(fā)展的設(shè)備，當(dāng)截肢成為唯一的選擇時(shí)，應(yīng)該考慮體外循環(huán)的高壓灌注。

2.2 外科手術(shù)轉(zhuǎn)流 外科手術(shù)轉(zhuǎn)流治療CLI疾病，特別是狹窄或阻塞病變局限，遠(yuǎn)側(cè)流出道通暢的條件下，手術(shù)治療效果顯著，目前也廣為外科醫(yī)師和患者所接受。目前臨床上外科手術(shù)轉(zhuǎn)流主要有靜脈動(dòng)脈化、人工血管移植這兩種方法，二者均有各自的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn),選擇合適的治療方法才能達(dá)到最好的療效。

2.2.1 靜脈動(dòng)脈化 靜脈動(dòng)脈化手術(shù)是近十多年來應(yīng)用于下肢動(dòng)脈廣泛性閉塞性疾病血供重建的方法，取得了良好療效，但尚有許多基礎(chǔ)和臨床問題，故學(xué)術(shù)界對(duì)其實(shí)際應(yīng)用價(jià)值仍有不少質(zhì)疑。有學(xué)者回顧性分析5年42例施行靜脈動(dòng)脈化治療CLI，總保肢率達(dá)95.0%，有效率為92.6%，移植物長期通暢率為88.1%。雖然靜脈動(dòng)脈化的治療效果是肯定的，但其確切的治療機(jī)制仍然不明，從相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，可能與下列因素有關(guān)。(1)肢體側(cè)支循環(huán)的建立：靜脈動(dòng)脈化一期手術(shù)形成動(dòng)靜脈瘺后，造影或者CTA檢查發(fā)現(xiàn)局部肌肉組織中有豐富的側(cè)枝血管建立。(2)動(dòng)脈血流逆向灌注：動(dòng)靜脈轉(zhuǎn)流后，動(dòng)脈血經(jīng)靜脈逆向灌注，可通過毛細(xì)血管以改善組織供血。(3)促進(jìn)血管的生成：靜脈動(dòng)脈化后肢體缺血癥狀的改善不受逆向灌注或側(cè)支循環(huán)影響，而是由于術(shù)后靜脈壓升高，使原動(dòng)脈向遠(yuǎn)端灌注的有限血液在微循環(huán)中停留較長時(shí)間，足以向組織供氧并進(jìn)行其他物質(zhì)交換所致。系統(tǒng)回顧研究結(jié)果顯示[18]，在臨床研究報(bào)告7 個(gè)研究組共228病例中，對(duì)一些無法施行動(dòng)脈旁路等常規(guī)手術(shù)的患者，采用靜脈動(dòng)脈化能成功的挽救重度缺血肢體，1 年隨訪期保肢率71%，移植物通暢率46%。大多數(shù)患者潰瘍愈合，靜息痛消失，且沒有嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥。

2.2.2 人工血管移植 人工血管移植作為治療CLI的傳統(tǒng)方式，主要有以下2種方法：(1)股動(dòng)脈-膝上或膝下腘動(dòng)脈旁路移植，此方法是目前最常用的,是血管外科最常見的手術(shù)之一，特別是股動(dòng)脈-膝上腘動(dòng)脈旁路移植。盡管手術(shù)本身不復(fù)雜，但是經(jīng)常達(dá)到非常好的結(jié)果。(2) 下肢遠(yuǎn)端小動(dòng)脈旁路移植，由于下肢動(dòng)脈移植最遠(yuǎn)端的吻合口是在小腿動(dòng)脈或足部動(dòng)脈上，所以手術(shù)有較大的難度。因此，小口徑人造血管(≤4 mm)作為替代物的研究與開發(fā)成為國內(nèi)外近十年來的熱點(diǎn)[19]。然而，目前所有小口徑人工血管材料都存在一個(gè)致命的共同問題：血液兼容性差。當(dāng)其移植入體內(nèi)后，容易導(dǎo)致血栓形成，遠(yuǎn)期還易出現(xiàn)內(nèi)膜增生。要解決這些問題的關(guān)鍵是促使人工血管的表面盡快內(nèi)皮化，形成具有功能的完整的內(nèi)皮層，有效抑制血管狹窄及堵塞的發(fā)生。理想的人工血管植入體內(nèi)需要具有良好的力學(xué)性質(zhì)，同時(shí)還能發(fā)揮一定的正常血管的生理功能。單純從內(nèi)皮化的角度可能還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，還要從人工血管材料及基因修飾等多種手段，綜合解決小口徑血管臨床應(yīng)用所面臨的問題。

2.3 干細(xì)胞移植 內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)是內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞。1997年Ashara等首次從成人外周血中分離出EPC。之后EPC可以促進(jìn)血管新生，緩解缺血的作用在眾多臨床前研究中獲得證實(shí)。研究結(jié)果表明[20]，EPC是一群主要存在于胎肝和臍帶血及成人骨髓和外周循環(huán)血中的、能夠分化為內(nèi)皮細(xì)胞的多潛能細(xì)胞。EPC不僅參與人胚胎血管發(fā)生，而且參與出生后新生血管形成和內(nèi)皮損傷后的修復(fù)過程，近年有許多研究結(jié)果顯示，成熟個(gè)體中骨髓來源的EPC經(jīng)動(dòng)員可以進(jìn)入外周血循環(huán)中，并趨化至缺血部位，參與大腦、心臟、四肢的缺血區(qū)及創(chuàng)傷和腫瘤部位的血管再生，可見EPC與血管生成有著密切的關(guān)系，已成為治療性血管形成的研究靶點(diǎn)[21]。2002年Tateishi等[22]全球首次報(bào)道骨髓和外周血單個(gè)核細(xì)胞移植治療CLI的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，取得緩解靜息痛，促進(jìn)潰瘍愈合，挽救肢體的滿意效果。之后，國內(nèi)外其他學(xué)者也采用該方法，取得了相似療效。目前EPC尚缺乏高度特異性的表面標(biāo)志物，CD34是目前常用的EPC識(shí)別和分離因子。通過分離骨髓或者外周血中的CD34+或者CD133+細(xì)胞可以獲得EPC。CD34是造血干細(xì)胞、EPC和成熟內(nèi)皮細(xì)胞的共同表面分子，造血干細(xì)胞在缺血環(huán)境下可以分化成為EPC，繼而發(fā)揮緩解缺血的作用，因此CD34+細(xì)胞是干細(xì)胞移植治療CLI中的主要功能細(xì)胞，這也是上述采用骨髓或者外周血單個(gè)核細(xì)胞移植治療CLI及國內(nèi)外臨床研究均將移植物中CD34+細(xì)胞含量作為重要質(zhì)控指標(biāo)的主要原因之一[23]。有臨床研究1年內(nèi)采用純化自體外周血CD34+細(xì)胞移植治療均不具備血管重建條件的下肢重度缺血7例，經(jīng)G-CSF動(dòng)員后第5天采集外周血單個(gè)核細(xì)胞，分選后獲得純化的CD34+細(xì)胞，于患肢肌肉局部注射，觀察不良反應(yīng)及缺血緩解情況。結(jié)果7例患者均保肢成功，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)果顯示純化自體外周血CD34+細(xì)胞移植治療下肢重度缺血安全，可行，有效[24]。有研究報(bào)道[25]，通過對(duì)血管內(nèi)皮生長因子、ABI、靜息痛、缺血性潰瘍愈合、血管造影等方面的隨訪檢查，骨髓干細(xì)胞自體移植合并VEGF165基因治療慢性下肢缺血，方法安全、簡單、有效。尤其是對(duì)于下肢動(dòng)脈沒有流出道的患者，可使一部分患者免除截肢或降低截肢平面，改善生活質(zhì)量。干細(xì)胞移植作為一種新方法，為此提供了治療的可能。

2.4 基因治療 缺血性血管疾病包括冠心病和外周血管閉塞性疾病已成為發(fā)達(dá)國家及許多發(fā)展中國家的主要疾病之一。血管重建包括血管新生、血管生成及動(dòng)脈生成，是機(jī)體在血管閉塞狀態(tài)下的病理生理性代償反應(yīng)。以改善缺血為目的，基因治療已經(jīng)成為當(dāng)前缺血性疾病治療的研究熱點(diǎn)。血管生成是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過程，諸多的因素在其中發(fā)揮了重要的作用。血管生成的過程最初是由生長因子刺激引起的。一些血管生成因子促進(jìn)血管生成，另外一部分產(chǎn)生抑制作用。因此，血管生成是因子之間相互平衡的結(jié)果。促進(jìn)血管生成的生長因子包括：VEGF(VEGF-A、-B、-C、-D、-E)及其受體(VEGFR-1、-2、-3)；肝細(xì)胞生長因子(HGF)、血小板來源生長因子(PDGF)；成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)及其受體；血管生成素(Ang)/Tie系統(tǒng)[26-27]。VEGF作為目前研究得最多，被認(rèn)為功能最重要的促血管生成因子之一，其能特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖，并在體內(nèi)誘導(dǎo)血管生成。VEGF是目前已知的作用最強(qiáng)的促血管生成因子，在動(dòng)物建立的活體模型中，VEGF-B缺失的小鼠的血管生成情況受到明顯影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明VEGF通過激活動(dòng)脈特殊信號(hào)調(diào)控動(dòng)脈形成，然后阻礙內(nèi)皮細(xì)胞向靜脈分化[28]。并且，如果VEGF高表達(dá)，能增加血管密度[29]。肌肉內(nèi)直接注射質(zhì)粒VEGF能有效促進(jìn)血栓閉塞性脈管炎患者的下肢血管重建，消除靜息痛，促使?jié)冇?，避免了截肢[30]。Muona等[31]通過對(duì)54例行VEGF-A基因治療的外周動(dòng)脈閉塞性疾病患者10年隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，短暫的VEGF-A介導(dǎo)的基因治療并沒有增加其10年的隨訪時(shí)間中患癌癥、糖尿病、視網(wǎng)膜病或其他疾病概率，并且在截肢或?qū)е滤劳龅臄?shù)量上也未檢測到顯著差異。不但證明血管內(nèi)皮生長因子基因治療安全性、耐受性良好的短期研究，而且為其長期影響提供了非常可靠的證據(jù)。在分子生物學(xué)的最新進(jìn)展中，采用肌注轉(zhuǎn)染基因編碼血管生成的細(xì)胞因子是一種治療PDA的潛在新策略。HGF是一種強(qiáng)效促血管生成因子。Shigematsu等[32]在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)CLI的患者行裸質(zhì)粒編碼HGF肌肉注射的療效和安全性進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)沒有發(fā)生重大安全問題,也改善了生活質(zhì)量。這說明HGF基因治療是安全和有效的。Morishita等[33]近來的研究也證明肌肉注射裸體HGF質(zhì)粒是安全可行的，并且可以視為缺血肢體惟一治療成功的改進(jìn)。移植Lewis肺癌小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)通過阻斷VEGF表達(dá)可以減少86%的腫瘤新生血管形成。但單純阻斷VEGF表達(dá)不能完全阻止腫瘤新生血管形成，因?yàn)槠浯嬖诳筕EGF治療的耐受，原因可能與腫瘤組織中同時(shí)存在其他促血管因子如血管生成素有關(guān)。VEGF-A受體1和VEGF-A受體-2都能在內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)。VEGF-A受體1并能在單核細(xì)/巨噬細(xì)胞和動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞表面表達(dá)。已經(jīng)有報(bào)道稱Ang2能刺激動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞的Flt-1表達(dá)的增加。血小板來源生長因子-BB(PDGF-BB)和FGF-2也已經(jīng)被報(bào)道有協(xié)同效應(yīng)[34]，VEGF和FGF-2的協(xié)同效應(yīng)在內(nèi)皮細(xì)胞增殖和出芽方面發(fā)揮著重要的作用[35]。另外已經(jīng)有研究證實(shí)了通過聯(lián)合注射VEGF和FGF-2促進(jìn)血管生成改善血流灌注的效果遠(yuǎn)好于單獨(dú)注射。

2.5 高壓氧治療(HBO) 對(duì)CLI患者而言，由于動(dòng)脈閉塞性病變導(dǎo)致血流量不足以供給肢體所需的氧氣，長期血液供應(yīng)不足導(dǎo)致嚴(yán)重肢體缺血，造成肢體靜息痛及(或)組織損害[1]。而組織供氧不足引起創(chuàng)面基底缺血是創(chuàng)面愈合失敗最常見的原因[36]。HBO治療慢性創(chuàng)面的原理是提升傳遞到創(chuàng)面的氧含量和新生的血管化。有研究表明[37]，HBO可以通過動(dòng)員外周循環(huán)中EPCs促進(jìn)下肢創(chuàng)傷后慢性創(chuàng)面的愈合。盡管高壓氧治療通常用于未愈合傷，對(duì)于CLI的患者，其療效尚未確立。但對(duì)那些在血運(yùn)重建技術(shù)方面不可行或嘗試后失敗的患者來說，這或許是能對(duì)他們產(chǎn)生一定效用的治療方式[38]。

3 展望

目前CLI的治療方法如腔內(nèi)治療、手術(shù)轉(zhuǎn)流、靜脈動(dòng)脈化、干細(xì)胞移植、基因治療及高壓氧治療等，在全球各個(gè)治療中心已廣泛開展，其中部分CLI患者取得了良好療效，但CLI的肢體保肢率仍不高,還缺乏系統(tǒng)、完整、客觀的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，來指導(dǎo)選擇恰當(dāng)?shù)闹委煵呗?，目前仍未形成統(tǒng)一的治療指南。血管重建(血管新生、血管生成和動(dòng)脈生成)等以改善缺血為目的，應(yīng)用促血管因子、基因治療和血管祖細(xì)胞補(bǔ)充治療已成為當(dāng)前缺血性血管疾病治療的研究熱點(diǎn)。目前動(dòng)物模型和臨床的研究結(jié)果是激動(dòng)人心的，治療性血管重建可能會(huì)成為未來富有前景的治療新策略。

[2]Varu VN,Hogg ME,Kibbe MR.Critical limb ischemia[J].J Vasc Surg,2010,51(1):230-241.

[3]Castriota F,de Campos Martins EC,Setacci C,et al.Cutting balloon angioplasty in percutaneous carotid interventions[J].J Endovas Ther,2008,15(6):655-662.

[4]Davies MG,Anaya-Ayala JE.Endovascular techniques in limb salvage:cutting,cryo,brachy,and drug-eluting balloons[J].Methodist Debakey Cardiovasc J,2013,9(2):69-72.

[5]Poncyljusz W,Falkowski A,Safranow K,et al.Cutting-balloon angioplasty versus balloon angioplasty as treatment for short atherosclerotic lesions in the superficial femoral artery:randomized controlled trial[J].CVIR,2013,36(6):1500-1507.

[6]Sharma S,Kukreja N,Christopoulos C,et al.Drug-eluting balloon:new tool in the box[J].Expert Rev Med Devices,2010,7(3):381-388.

[7]Schmidt A,Piorkowski M,Werner M,et al.First experience with drug-eluting balloons in infrapopliteal arteries restenosis rate and clinical outcome[J].J Am Coll Cardiol,2011,58(11):1105-1109.

[8]Rittger H,Brachmann J,Waliszewski M,et al.TCT-69 PEPCAD-DES:A randomized,multicenter,single blinded trial comparing paclitaxel coated balloon angioplasty with plain balloon angioplasty in drug-eluting-stent restenosis-12 months results[J].J Am Coll Cardiol,2012,60(17):1810-1815.

[9]Karnabatidis D,Spiliopoulos S,Katsanos K,et al.Below-the-knee drug-eluting stents and drug-coated balloons[J].Expert Rev Med Devices,2012,9(1):85-94.

[10]Dangas GD,Claessen BE,Caixeta A,et al.In-stent restenosis in the drug-eluting stent era[J].J Am Coll Cardiol,2010,56(23):1897-1907.

[11]Scheinert D,Katsanos K,Zeller T,et al.A prospective randomized mul-ticenter comparison of balloon angio-plasty and infrapopliteal stenting with the sirolimus-eluting stent in patients with ischemic peripheral arterial dis-ease:1-year results from the ACHIL-LES trial[J].J Am Coll Cardiol,2012,60(22):2290-2295．

[12]Bosiers M,Scheinert D,Peeters P,et al.Randomized comparison of everolimus-eluting versus bare-metal stents in patients with critical limb ischemia and infrapopliteal arterial occlusive disease[J].J Vasc Surg,2012,55(2):390-398.

[13]Werner M,Schmidt A,Freyer M,et al.Sirolimus-eluting stents for the treatment of infrapopliteal arteries in chronic limb ischemia:long-term clinical and angiographic follow-up[J].J Endovasc Ther,2012,19(1):12-19.

[14]殷敏毅,黃新天,陸信武,等.TASCⅡC,D 型股胭動(dòng)脈閉塞腔內(nèi)治療的操作技巧與療效分析[J/CD].中國血管外科雜志:電子版,2011,3(2):109-110.

[15]李子川,楊軍,耿樹軍,等.老年患者急性下肢動(dòng)脈缺血介入溶栓及支架置入治療[J].介入放射學(xué)雜志,2010,30(8):651-654.

[16]Creager MA,Kaufman JA,Conte MS.Acute limb ischemia[J].N Engl J Med,2012,366(23):2198-2206.

[17]Khin NY,Dijkstra ML,Huckson M,et al.Hypertensive extracorporeal limb perfusion for critical limb ischemia[J].J Vasc Surg,2013,58(5):1244-1253.

[18]Lu XW,Idu MM,Ubbink DT,et al.Meta-analysis of the clinical effectiveness of venous arterialization for salvage of critically ischaemic limbs[J].Eur J Vasc Endovasc Surg,2006,31(5):493-499.

[19]Avci-Adali M,Paul A,Ziemer G,et al.New strategies for in vivo tissue engineering by mimicry of homing factors for self-endothelialisation of blood contacting materials[J].Biomaterials,2008,29(29):3936-3945.

[20]王琴,仉紅剛.EPC 細(xì)胞生物學(xué)特征及其臨床意義[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2008,11(12):1477.

[21]Scharner D,R?ssig L,Carmona G,et al.Caspase-8 is involved in neovascularization-promoting progenitor cell functions[J].Arterioscl Throm Vas,2009,29(4):571-578.

[22]Tateishi E,Matsubara H,Murohara T,et al.Therapeutic angiogenesis for patients with limb ischaemia by autologous transplantation of bone-marrow cells:a pilot study and a randomised controlled trial[J].Lancet,2002,360(9331):427-435.

[23]Horie T,Onodera R,Akamastu M,et al.Long-term clinical outcomes for patients with lower limb ischemia implanted with G-CSF-mobilized autologous peripheral blood mononuclear cells[J].Atherosclerosis,2010,208(2):461-466.

[24]Dong Z,Chen B,Fu W,et al.Transplantation of purified CD34+cells in the treatment of critical limb ischemia[J].J Vasc Surg,2013,58(2):404-411.

[25]Skóra J,Barc P,Pupka A,et al.Transplantation of autologous bone marrow mononuclear cells with VEGF gene improves diabetic critical limb ischaemia[J].Endokrynol Pol,2013,64(2):129-138.

[26]Chislock EM,Ring C,Pendergast AM.Abl kinases are required for vascular function,Tie2 expression,and angiopoietin-1-mediated survival[J].PNAS,2013,110(30):12432-12437.

[27]Qin D,Trenkwalder T,Lee S,et al.Early vessel destabilization mediated by Angiopoietin-2 and subsequent vessel maturation via Angiopoietin-1 induce functional neovasculature after ischemia[J].PLoS One,2013,8(4):e61831.

[28]?zgür E,Heidenreich A,Dagtekin O,et al.Distribution of EphB4 and EphrinB2 in normal and malignant urogenital tissue[J].Urol Oncol,2011,29(1):78-84.

[29]Olivey HE,Svensson EC.Epicardial-myocardial signaling directing coronary vasculogenesis[J].Circ Res,2010,106(5):818-832.

[30]Vijayakumar A,Tiwari R,Kumar Prabhuswamy V.Thromboangiitis obliterans (Buerger′s disease)-current practices[J].Int J Inflam,2013,20(13):1569.

[31]Muona K,M?kinen K,Hedman M,et al.10-year safety follow-up in patients with local VEGF gene transfer to ischemic lower limb[J].Gene Ther,2011,19(4):392-395.

[32]Shigematsu H,Yasuda K,Iwai T,et al.Randomized,double-blind,placebo-controlled clinical trial of hepatocyte growth factor plasmid for critical limb ischemia[J].Gene Ther,2010,17(9):1152-1161.

[33]Morishita R,Makino H,Aoki M,et al.Phase I/IIa clinical trial of therapeutic angiogenesis using hepatocyte growth factor gene transfer to treat critical limb ischemia[J].Arterioscl Throm Vas,2011,31(3):713-720.

[34]Cao R,Brakenhielm E,Pawliuk R,et al.Angiogenic synergism,vascular stability and improvement of hind-limb ischemia by a combination of PDGF-BB and FGF-2[J].Nat Med,2003,9(5):604-613.

[35]Browning AC,Dua HS,Amoaku WM.The effects of growth factors on the proliferation and in vitro angiogenesis of human macular inner choroidal endothelial cells[J].Br J Ophthalmol,2008,92(7):1003-1008.

[36]Schreml S,Szeimies RM,Prantl L,et al.Oxygen in acute and chronic wound healing[J].Br J Dermatol,2010,163(2):257-268.

[37]馬轅華,雷永紅,周敏,等.高壓氧治療下肢慢性創(chuàng)面愈合與外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞的相關(guān)性[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2012,91(45):3214-3218.

[38]Schanzer A,Conte MS.Critical limb ischemia[J].Curr Treat Options Cardiovasc Med,2010,12(3):214-229.

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.04.040

甘肅省科技計(jì)劃青年科技基金項(xiàng)目(145RJA255)。 作者簡介：楊川(1988-)，碩士，主要從事血管外科臨床研究?！?/p>

,E-mail：8smart@163.com。

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1671-8348(2015)04-0544-04

2014-09-15

2014-10-15)