朱書铔綜述，汪 煉,2△審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 400016；2.重慶海扶醫(yī)院婦科，重慶 401121)

子宮腺肌病的治療進(jìn)展

朱書铔1綜述，汪 煉1,2△審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 400016；2.重慶海扶醫(yī)院婦科，重慶 401121)

子宮腺肌?。凰幬镏委?；婦科外科手術(shù)；高強(qiáng)度聚焦超聲

子宮腺肌病是由于異位的子宮內(nèi)膜浸潤正常的子宮肌層，引起以經(jīng)量增多、經(jīng)期延長、進(jìn)行性痛經(jīng)及不孕為主要臨床癥狀的一種婦科常見良性疾病[1]。該病多發(fā)生于育齡期女性，發(fā)病率8.8 %～31.0%[2]。子宮腺肌病的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，而其發(fā)病率較高，所引起的癥狀對患者的日常工作與生活質(zhì)量造成重大影響，因而受到重視。近二十年來，隨著影像診斷技術(shù)的迅猛發(fā)展，該病的診斷亦得到不斷提高[3]，不再僅僅依賴于臨床表現(xiàn)。隨著新技術(shù)的發(fā)展，治療子宮腺肌病的方法越來越多，子宮切除率也有所下降[4]。針對子宮腺肌病的治療進(jìn)展，現(xiàn)做如下綜述。

1 藥物治療

子宮腺肌病具有顯著的雌激素依賴性，該病不會發(fā)生在女性初次月經(jīng)之前，而隨著雌激素水平的下降，絕經(jīng)女性的腺肌病病灶會迅速消退。有研究表明，在子宮腺肌病的病灶中雌激素受體(ER)的表達(dá)較常見，而孕激素受體(PR)則較少表達(dá)。此外，雄激素受體同樣存在于異位的內(nèi)膜組織中。在腺肌病的病灶組織中還發(fā)現(xiàn)了芳香化酶，該酶能將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，從而與ER相互作用，促進(jìn)病灶的生長。

1.1 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑a(GnRH-a) 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH)能夠通過負(fù)反饋機(jī)制調(diào)節(jié)垂體對黃體生成激素(LH)和卵泡激素(FSH)的分泌。GnRH-a是一種人工合成的十肽化合物，其活性顯著高于天然GnRH，且半衰期長，對GnRH受體親和力高效、持久。該療法又稱為“藥物性卵巢切除”，具體作用表現(xiàn)為對垂體的雙重調(diào)節(jié)，初期使用時(shí)，上調(diào)垂體對LH和FSH的分泌，血清中二者水平暫時(shí)升高；繼續(xù)使用，則GnRH-a可結(jié)合腺垂體細(xì)胞中所有的GnRH受體，并將其帶進(jìn)垂體內(nèi)部分解，從而抑制垂體分泌促性腺激素，受到影響的卵巢減少分泌雌、孕激素，出現(xiàn)暫時(shí)性閉經(jīng)。經(jīng)治療后的患者子宮縮小，異位的內(nèi)膜細(xì)胞凋亡[5]，出現(xiàn)停經(jīng)，痛經(jīng)癥狀隨之消失。GnRH-a類藥物長期應(yīng)用效果明顯，但其不良反應(yīng)較多，長期使用可表現(xiàn)出潮熱、多汗、陰道干燥、骨密度降低等低雌激素癥狀，盡管加用雌激素可能減少上述的不良反應(yīng)[6]，但目前的研究較少，還需進(jìn)一步深入。此外，該藥價(jià)格較為昂貴，停藥后癥狀常常復(fù)發(fā)，令其使用受到一定限制。

1.2 雄激素類衍生物

1.2.1 達(dá)那唑(danazol) 達(dá)那唑曾經(jīng)廣泛用于臨床，是17a-乙炔睪酮的衍生物。其作用機(jī)制是通過抑制下丘腦GnRH和垂體LH、FSH的合成與釋放，使卵巢停止排卵，雌、孕激素合成與分泌減少；并結(jié)合子宮內(nèi)膜上的ER、PR，使子宮內(nèi)膜萎縮從而達(dá)到暫時(shí)絕經(jīng)的目的，因此該療法又稱為“假絕經(jīng)療法”。輕度及中度子宮腺肌病痛經(jīng)患者可口服達(dá)那唑治療，治療期間癥狀消失，但即使經(jīng)過6個(gè)月達(dá)那唑治療，停藥后痛經(jīng)復(fù)發(fā)仍較多且出現(xiàn)較早。此外，該藥不良反應(yīng)較多，不僅有雄激素效應(yīng)表現(xiàn)，還會造成肝功能損害[7]。因其不良反應(yīng)大，現(xiàn)在國內(nèi)外都漸少用。Tamaoka等[8]報(bào)道了59 例使用含達(dá)那唑的節(jié)育環(huán)(D-IUD)治療子宮腺肌病的臨床研究，其結(jié)果表明D-IUD可使患者血清中保持低濃度的達(dá)那唑，以減少陰道出血，達(dá)到治療子宮腺肌病的目的，還能避免口服給藥的不良反應(yīng)，使月經(jīng)周期保持正常。

1.2.2 孕三烯酮(gestrinone) 孕三烯酮是近年來治療子宮腺肌病的新藥，是19-去甲基睪酮的衍生物。該藥作用機(jī)制及不良反應(yīng)均和達(dá)那唑類似，但其具有較強(qiáng)的抗孕酮作用，且雄激素作用較小，對肝功能的損害明顯低于達(dá)那唑。該藥的不良反應(yīng)程度較輕而被國內(nèi)經(jīng)常選用。但其治療過程中的仍有體質(zhì)量增加、痤瘡、多毛、潮熱等不良反應(yīng)出現(xiàn)，可能降低患者的依從性、增加其心理負(fù)擔(dān)。

1.3 孕激素類 左炔諾孕酮局部應(yīng)用于子宮內(nèi)膜可引起蛻膜樣變，使內(nèi)膜萎縮，在不抑制垂體和卵巢的情況下減少經(jīng)量，甚至閉經(jīng)。目前臨床上通過放置左旋18甲基炔諾酮宮內(nèi)節(jié)育器(LNG-IUS)，即曼月樂，治療子宮腺肌病。曼月樂每日穩(wěn)定釋放20 μg左炔諾孕酮于子宮內(nèi)膜，提高靶器官局部濃度，避免了全身用藥的不良反應(yīng)，對生殖內(nèi)分泌影響極小。盡管曼月樂在改善子宮腺肌病患者的痛經(jīng)、經(jīng)量增多等癥狀上安全有效，但中重度子宮腺肌病患者由于子宮體積明顯增大，置入曼月樂后容易脫落，癥狀改善不明顯[9]。對于有生育要求的育齡期腺肌病患者而言，曼月樂的避孕功能較難為其接受。

1.4 米非司酮(mifepristone) 米非司酮抗孕激素的作用較強(qiáng)，通過與PR結(jié)合，抑制孕激素活性，使卵巢黃體溶解，體內(nèi)雌、孕激素水平下降，降低異位的子宮內(nèi)膜活性并使其萎縮。大量報(bào)道表明，米非司酮治療子宮腺肌病不良反應(yīng)少、療效顯著，安全性高，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于孕三烯酮。

除了上述較為常見的藥物之外，藥物治療也有一些新進(jìn)展。在子宮腺肌病的病灶中，檢測到了環(huán)氧化酶2、芳香化酶等的異常表達(dá)[10]，已有研究表明，二者能促進(jìn)增高雌激素水平。因此，環(huán)氧化酶2抑制劑和芳香化酶抑制劑可能會在治療子宮腺肌病中發(fā)揮作用，但還需要循證醫(yī)學(xué)進(jìn)一步證明。子宮腺肌病的藥物治療相比手術(shù)治療具有傷害小、安全性高、接受度高等優(yōu)勢，但其存在著療效欠持久、停藥后易復(fù)發(fā)、價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)。因此，開發(fā)高效、價(jià)廉、不良反應(yīng)不明顯、療效持久的藥物將是以后工作的方向。

2 手術(shù)治療

若患者臨床癥狀較重，而藥物治療效果不明顯，則可以選擇手術(shù)治療。因手術(shù)方式眾多，故應(yīng)綜合考慮患者的年齡、生育要求、病灶位置、患者的意愿，以及醫(yī)生的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)后，選擇最合適的手術(shù)治療方式[11]。

2.1 子宮切除術(shù)(hysterectomy) 盡管目前臨床上有多種治療手段，唯一經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)有效的只有子宮切除術(shù)。該方式適用于病變廣泛、保守治療無效且年齡較大、無生育要求的患者，因?yàn)樽訉m不僅是產(chǎn)生月經(jīng)、孕育胎兒的場所，還具有復(fù)雜的內(nèi)分泌功能，即使保留雙側(cè)卵巢，全子宮切除后也可能導(dǎo)致卵巢功能衰退，影響患者的血脂代謝、全身免疫功能，并且會導(dǎo)致性欲下降、陰道干燥不適、性高潮頻率減少等[12]。經(jīng)腹子宮切除術(shù)(TAH)是應(yīng)用最廣泛的手術(shù)途徑，對于存在廣泛致密粘連的浸潤性子宮內(nèi)膜異位癥、腫瘤較大、惡性腫瘤或診斷不明等疾病，通常是最好的選擇。近年來，經(jīng)陰道子宮切除術(shù)(TVH)改良后，其適應(yīng)證范圍較廣[13]，而并發(fā)癥與經(jīng)腹及腹腔鏡子宮切除術(shù)相比明顯較低，不失為一種較好的選擇[14]。腹腔鏡子宮切除術(shù)(TLH)適用于子宮不大、無嚴(yán)重粘連、以良性子宮病變?yōu)橹鞯幕颊?，亦可替代無法行TVH而需行TAH的手術(shù)。

2.2 腺肌病病灶切除術(shù)(adenomyomectomy) 適用于診斷明確、要求保留生育功能的患者。磁共振成像(MRI)對子宮腺肌病的診斷率極高，能夠準(zhǔn)確定位病灶部位、范圍[15]，通過術(shù)前MRI和彩超檢查明確診斷并定位后，可行腺肌病病灶切除術(shù)。手術(shù)方式包括腹腔鏡手術(shù)及開腹手術(shù)，目前多選擇腹腔鏡手術(shù)切除。腺肌病病灶切除術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，在治療疾病的同時(shí)保留了患者生育功能。該術(shù)式對于子宮腺肌瘤即局限性子宮腺肌病治療效果較好；對于彌漫性子宮腺肌病的患者，由于其病變廣泛，病灶大部分切除術(shù)后妊娠率提高并不明顯，但可顯著改善痛經(jīng)、經(jīng)量增多等癥狀，仍具有治療價(jià)值[16]。有研究表明，在手術(shù)前3個(gè)月應(yīng)用GnRH-a，可使病灶體積縮小，減輕子宮充血，降低手術(shù)過程中的難度和風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 子宮內(nèi)膜及肌層切除術(shù)(resection of endometrium) 1983年，國外有作者首先報(bào)道了宮腔鏡下子宮內(nèi)膜切除術(shù)(TCRE)，該術(shù)式切除子宮內(nèi)膜全層與其深面2～3 mm的肌層組織，導(dǎo)致月經(jīng)量減少或閉經(jīng)，達(dá)到緩解痛經(jīng)、減少經(jīng)量的目的。由于切除子宮內(nèi)膜，術(shù)后可能導(dǎo)致患者喪失生育能力，即使能妊娠，術(shù)后妊娠期間流產(chǎn)、胎盤植入、胎兒生長受限、第3產(chǎn)程異常等并發(fā)癥的發(fā)生率也會升高[17]。Bratschi等[18]報(bào)道了對單獨(dú)TCRE治療的子宮腺肌病患者進(jìn)行18～90個(gè)月的隨訪，表明其中3.3%的患者在術(shù)后仍需行子宮切除術(shù)。故而TCRE更傾向用于無生育要求但又有治療需求的患者。

2.4 腹腔鏡下子宮動(dòng)脈阻斷術(shù)(uterine arterial blockage，UAB) 腹腔鏡下縫扎或電凝阻斷雙側(cè)子宮動(dòng)脈可減少子宮的血供，使異位子宮內(nèi)膜缺血、缺氧而壞死，從而達(dá)到緩解痛經(jīng)和月經(jīng)量過多等癥狀的目的。由于子宮腺肌病常合并盆腔粘連，手術(shù)過程中應(yīng)警惕輸尿管損傷。此外，子宮動(dòng)脈上行支是卵巢的部分血供來源，且有7%～10%的人群卵巢的血供完全依靠子宮動(dòng)脈[19]，UAB術(shù)后可能會對卵巢血供造成一定影響，降低卵巢功能，嚴(yán)重者導(dǎo)致卵巢早衰影響生育功能，故對于要求保留生育功能的年輕患者應(yīng)慎重選擇UAB治療。

2.5 盆腔去神經(jīng)支配治療(pelvicdenervation therapy) 阻斷支配子宮的交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)通路可使痛覺信號無法傳導(dǎo)至中樞，從而緩解子宮腺肌病所致的痛經(jīng)等癥狀。目前通常采用腹腔鏡下子宮神經(jīng)阻斷術(shù)(UNA)，以及骶前神經(jīng)切斷術(shù)(PSN)，多用于藥物治療效果差且要求保留子宮的患者。有報(bào)道表明，UNA與PSN緩解中線部位疼痛的近期有效率在80%以上，但1年后的遠(yuǎn)期有效率PSN高于UNA[20]。當(dāng)然，PSN手術(shù)難度與風(fēng)險(xiǎn)均高于UNA，對手術(shù)醫(yī)生的要求更高。

3 非侵入性治療

3.1 子宮動(dòng)脈介入栓塞治療(uterine arterial embolization，UAE) UAE是通過雙子宮動(dòng)脈或雙髂內(nèi)動(dòng)脈前干超選擇插管后，向其內(nèi)注入適量的栓塞劑(通常為明膠海綿)，使腺肌病病灶缺血、缺氧、壞死，溶解吸收，達(dá)到治療目的。隨著側(cè)枝循環(huán)的建立，正常肌層逐漸恢復(fù)血運(yùn)，缺乏基底膜支持的異位內(nèi)膜則發(fā)生不可逆性壞死，療效的穩(wěn)定性得到提高。UAE治療子宮腺肌病短期效果較為顯著，但效果一般持續(xù)至1年左右，2年后復(fù)發(fā)率通常較高，對于有生育要求的年輕患者，應(yīng)在知情自愿的前提下選擇該種治療方法[21]。

3.2 高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU) HIFU作為近年來發(fā)展較快的非侵入性腫瘤消融技術(shù)，其治療原理是在機(jī)載超聲或磁共振的實(shí)時(shí)監(jiān)控下，將體外發(fā)射的高強(qiáng)度超聲波聚焦到體內(nèi)的病灶，瞬間在焦點(diǎn)(靶點(diǎn))產(chǎn)生60 ℃及以上的高溫，使病灶凝固性壞死。通過移動(dòng)治療頭位置，以“點(diǎn)-線-面”的方式逐步將病灶消融。在實(shí)時(shí)監(jiān)控下可保證焦點(diǎn)始終處于病灶范圍內(nèi)，而不對周圍正常組織及超聲波通道上的組織產(chǎn)生損傷。消融后凝固性壞死的腺肌病灶逐漸被吸收，從而使子宮及腺肌病灶體積縮小，月經(jīng)周期及月經(jīng)量基本恢復(fù)正常，痛經(jīng)癥狀得到緩解，達(dá)到治療腺肌病的目的。HIFU僅針對腺肌病病灶進(jìn)行處理，對于病灶外的正常組織不產(chǎn)生傷害，不僅保留了子宮，也不影響其功能。目前已有大量臨床研究結(jié)果表明HIFU治療子宮腺肌病具有安全性及有效性。魏佑榮等[22]報(bào)道了HIFU消融34例子宮腺肌病，隨訪6個(gè)月，其中25例(73.5%)痛經(jīng)完全緩解，7例(20.6%)部分緩解，2例無變化，表明HIFU治療可明顯改善患者的痛經(jīng)癥狀。HIFU治療所致的不良反應(yīng)主要為術(shù)區(qū)疼痛、皮膚灼傷、神經(jīng)損傷等[23]，但治療前遵循嚴(yán)格的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，做好相應(yīng)術(shù)前準(zhǔn)備工作及醫(yī)患溝通后，可避免術(shù)中發(fā)生不良反應(yīng)。UAE治療單純子宮腺肌病與合并有子宮肌瘤的子宮腺肌病的術(shù)后療效有顯著差異，后者的長期療效優(yōu)于前者[24]，這是由于兩者的血供特點(diǎn)不同所致。前者的血供細(xì)小、密集、彌散，而后者的血供來源于粗大的肌瘤血管網(wǎng)，因此受到栓塞劑的直徑、栓塞力度的影響[25]。HIFU治療則不受此影響，在單純子宮腺肌病的應(yīng)用上更具優(yōu)勢。目前已有大量臨床研究結(jié)果表明HIFU治療子宮腺肌病具有相對較高的安全性及有效性，有臨床推廣的價(jià)值，但由于其臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，遠(yuǎn)期療效有待于進(jìn)一步探討。

綜上所述，子宮腺肌病因其發(fā)病率高、臨床癥狀較重，常對患者的工作和生活造成較大影響。隨著生活水平的提高，患者對切除子宮等傳統(tǒng)治療方式接受度越來越低，臨床醫(yī)生應(yīng)追求降低不良反應(yīng)、減少創(chuàng)傷、保留子宮并保持低復(fù)發(fā)率等目標(biāo)，提高患者的生命質(zhì)量。

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述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.23.042

2011年高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專向科研基金聯(lián)合資助課題(20115503110014)；十二五國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2011BAI14B01)。

朱書铔(1988-),在讀碩士,主要從事高強(qiáng)度聚焦超聲方向研究。

△通訊作者，E-mail:delian713@sina.com。

R713.8

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1671-8348(2015)23-3278-03

2015-03-15

2015-07-15)