黃遠(yuǎn)軍，李 琦綜述,謝 鵬△審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400016;2.重慶醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)科學(xué)中心，重慶 400016)

腦出血早期血腫擴(kuò)大的診治進(jìn)展

黃遠(yuǎn)軍1,2，李 琦1綜述,謝 鵬1,2△審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400016;2.重慶醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)科學(xué)中心，重慶 400016)

腦出血；血腫；神經(jīng)系統(tǒng)；預(yù)后

自發(fā)性腦出血(intracerebral haemorrhage，ICH)約占所有急性卒中的15%[1]，其治療對(duì)于全世界來(lái)說(shuō)都是一個(gè)重大的公共健康負(fù)擔(dān)。早期血腫擴(kuò)大在ICH患者中占有顯著比例[2]，其與ICH患者的預(yù)后不良有著密切關(guān)聯(lián)。顱腦CT掃描作為評(píng)價(jià)ICH治療效果的首選方法，應(yīng)盡可能早地進(jìn)行檢查。CT血管造影術(shù)(CTA)是用于早期血腫擴(kuò)大預(yù)測(cè)的一個(gè)可靠影像學(xué)手段[3]。血壓的管理在理論上可以限制血腫增長(zhǎng)，是目前被循證醫(yī)學(xué)證明的治療方式。本文就國(guó)內(nèi)外近年來(lái)對(duì)有關(guān)于早期血腫擴(kuò)大的評(píng)估、發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素、治療等方面的研究進(jìn)行如下綜述。

1 早期血腫擴(kuò)大的定義

目前對(duì)于早期血腫擴(kuò)大的定義主要基于最初的CT掃描測(cè)量基線血腫體積(V1)和隨后24～72 h的CT掃描測(cè)量隨訪血腫體積(V2)的比較。通過(guò)對(duì)103例ICH患者的研究，Brott等[2]將 (V2-V1)/V1 >33%視為早期血腫擴(kuò)大。根據(jù)這個(gè)定義，在他們的研究中有38%的ICH患者在發(fā)病后的第1個(gè)24 h血腫擴(kuò)大超過(guò)33%。對(duì)817例ICH患者的研究后，Brouwers等[4]定義早期血腫擴(kuò)大為(V2-V1)≥6 mL或V2/V1≥1.4。根據(jù)他們的定義，在他們的研究中有20%患者出現(xiàn)早期血腫擴(kuò)大。這兩種定義目前已經(jīng)得到了全世界的普遍認(rèn)可，在許多大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，均使用24 h內(nèi)血腫增加體積大于33%或超過(guò)6 mL為早期血腫擴(kuò)大的定義。

2 血腫擴(kuò)大的影像學(xué)診斷

2.1 ICH的常用檢查 ICH是一種有著高發(fā)病率和病死率的常見疾病[1]。早期的診斷和治療極其重要，僅靠臨床癥狀和體征很難和缺血性腦卒中及時(shí)鑒別。CT是區(qū)分缺血性與出血性卒中和治療ICH的效果評(píng)價(jià)的首選方法，已經(jīng)成為常用的急性ICH的檢測(cè)方法。磁共振成像(MRI)也能進(jìn)行合理的初步評(píng)估，MR序列可用于早期鑒定出血，且T2加權(quán)梯度回波和磁敏感成像序列(SWI)檢測(cè)腦微出血比CT更為敏感，MRI與CT相比能夠更為敏感地了解繼發(fā)性ICH的原因，包括動(dòng)靜脈畸形、腦淀粉樣變性和腫瘤卒中[5]。然而，因MRI成本、檢查所費(fèi)時(shí)間和可用性，限制了其在緊急ICH時(shí)的使用。最初的血腫量是30 d病死率最重要的預(yù)測(cè)因子[6]，CT廣泛用于評(píng)估血腫的體積。迄今為止，有許多種方法被用來(lái)測(cè)量血腫體積，其中臨床上最常用的是ABC/2法[7]。

2.2 CTA和CT增強(qiáng)掃描 CTA被越來(lái)越多地用于ICH的診斷和預(yù)后判斷。它可便利地用于發(fā)現(xiàn)ICH有無(wú)血管異常，如動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤、煙霧病等[8]。Romero等[3]研究發(fā)現(xiàn)血腫擴(kuò)大的ICH患者的CTA更易出現(xiàn)“CTA點(diǎn)征”,即血腫內(nèi)可見單一或多發(fā)的點(diǎn)狀或線狀增強(qiáng)密度影。與之相關(guān)的評(píng)分稱為“CTA點(diǎn)征評(píng)分”，評(píng)分方法為：將所有圖像設(shè)定寬度為200，窗位為110，判定有無(wú)CTA點(diǎn)征及其得分；腦實(shí)質(zhì)內(nèi)至少一個(gè)最大直徑大于或等于1 cm的對(duì)比劑濃聚點(diǎn)時(shí)為CTA點(diǎn)征陽(yáng)性，根據(jù)CTA點(diǎn)征的數(shù)目、最大直徑和最大CT值等特點(diǎn)進(jìn)行計(jì)分[3]。CTA點(diǎn)征評(píng)分與發(fā)病到CTA檢查的時(shí)間成負(fù)相關(guān)[9]。檢查進(jìn)行越早，CTA點(diǎn)征評(píng)分趨于越高。其跟血腫擴(kuò)大與預(yù)后不良相關(guān)[3,9]。CT增強(qiáng)掃描時(shí)造影劑外溢對(duì)于預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大具有較高的敏感性和特異性[9]。

3 早期血腫擴(kuò)大的預(yù)測(cè)因素

在過(guò)去的十多年中，通過(guò)多項(xiàng)研究的努力，已經(jīng)找出了幾種預(yù)測(cè)早期血腫擴(kuò)大的方法，歸納分析如下，(1)初始的血腫體積：此因素與血腫擴(kuò)大密切相關(guān)，較大血腫更容易擴(kuò)大，而非常小的血腫不可能擴(kuò)大[4]。(2)首次CT掃描的時(shí)間：首次CT掃描距離發(fā)病時(shí)間的長(zhǎng)短可能會(huì)影響血腫擴(kuò)大發(fā)生的概率，多項(xiàng)研究顯示首次CT距離ICH發(fā)病越久，血腫擴(kuò)大的概率越小[2,4]。(3)血腫的密度和形狀：這是一種新的預(yù)測(cè)早期血腫擴(kuò)大的方法，密度不均、不規(guī)則形、邊緣粗糙的血腫明顯比密度均勻、形狀規(guī)則、邊緣光滑的血腫更容易擴(kuò)大[10]。(4)出血部位：Brott等[2]研究認(rèn)為靠近外囊的血腫不易擴(kuò)大，而丘腦、殼核區(qū)域的血腫擴(kuò)大概率較高。這可能跟該部位的腦組織順應(yīng)性及位置鄰近腦室有關(guān)。(5)生化指標(biāo)：Brouwers等[11]發(fā)現(xiàn)含APOE ε2等位基因的ICH患者更易發(fā)生血腫擴(kuò)大。(6)CTA點(diǎn)征及其評(píng)分：多項(xiàng)研究表明約有24%(范圍從18%～41%不等)的ICH患者可見CTA點(diǎn)征[12]。CTA點(diǎn)征可提示活動(dòng)性出血，被認(rèn)為是早期血腫擴(kuò)大重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3,9]。CTA點(diǎn)征評(píng)分可評(píng)估血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)且具有極高的敏感性和特異性[9]。(7)CTP點(diǎn)征：Koculym等[13]研究認(rèn)為，CT灌注成像(CTP)點(diǎn)征被認(rèn)為是血腫擴(kuò)大或預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其相較于CTA或增強(qiáng)CT具有更高的敏感性。

4 早期血腫擴(kuò)大的發(fā)生機(jī)制

目前對(duì)于血腫擴(kuò)大的機(jī)制尚不明確，由于缺乏直接的病理學(xué)依據(jù)，且血腫擴(kuò)大很可能是在發(fā)病后極短時(shí)間內(nèi)發(fā)生，之后所檢測(cè)到的擴(kuò)大值很可能是先擴(kuò)大后吸收的結(jié)果，故很難通過(guò)臨床觀察到具體的過(guò)程及開展相應(yīng)的研究。以前認(rèn)為ICH血腫擴(kuò)大是單一出血點(diǎn)的持續(xù)性出血或再出血造成，而Mayer[14]觀察血腫擴(kuò)大的ICH患者的病理切片時(shí)發(fā)現(xiàn)出血灶周圍有散在多個(gè)小出血點(diǎn)，認(rèn)為早期血腫擴(kuò)大是由于血腫周圍多個(gè)部位的再出血造成?！把┍馈蹦Ｐ驮噲D闡釋其機(jī)制，認(rèn)為血腫牽拉周圍腦組織導(dǎo)致周圍多個(gè)小血管破裂出血，血腫隨之?dāng)U大，而后擴(kuò)大的血腫壓迫破裂小血管，出血終止[15]。該模型不僅可解釋血腫擴(kuò)大患者多出現(xiàn)血腫不規(guī)則、CTA點(diǎn)征，亦與Brouwers等[11]的發(fā)現(xiàn)吻合，APOE ε2能加速淀粉樣變血管壁的衰老，使患者血管的機(jī)械脆性高，易被牽拉破裂。

5 早期血腫擴(kuò)大影響預(yù)后

在ICH患者預(yù)后影響的眾多因素中，早期血腫擴(kuò)大被認(rèn)為是非常重要的、獨(dú)立的決定因素。研究發(fā)現(xiàn)早期血腫擴(kuò)大直接影響病死率，出血量每增加10%，死亡的危險(xiǎn)比上升5%；血腫體積每個(gè)毫升的絕對(duì)增加使患者改良的Rankin量表(MRS)評(píng)分增加約7%[16]。INTERACT1試驗(yàn)表明早期血腫擴(kuò)大的程度與預(yù)后、病死率有密切關(guān)系[6]。

6 早期血腫擴(kuò)大的治療

6.1 血壓管理 高血壓被認(rèn)為是ICH的最重要原因之一，ICH患者的收縮壓通常是升高的，收縮壓明顯升高提示預(yù)后不良[1]。但I(xiàn)CH急性期的降壓可能引起缺血性腦損傷影響預(yù)后，故目前對(duì)于降壓的時(shí)機(jī)、強(qiáng)度、目標(biāo)值仍有爭(zhēng)議。為了評(píng)估嚴(yán)格控制血壓對(duì)ICH的療效，急性腦出血強(qiáng)化降壓試驗(yàn)(INTERACT)結(jié)果發(fā)現(xiàn)：強(qiáng)化降壓組(目標(biāo)收縮壓小于140 mm Hg)相對(duì)于對(duì)照組(目標(biāo)收縮壓小于180 mm Hg)血腫擴(kuò)大的相對(duì)危險(xiǎn)度顯著降低[17]。但是，強(qiáng)化降壓的治療卻并沒有改變不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。最近公布的INTERACT 2試驗(yàn)隨機(jī)分配2 839例 ICH患者接受強(qiáng)化降壓治療或指南推薦的降壓治療，結(jié)果也表明強(qiáng)化降壓并沒有顯著降低病死率或重度殘疾率[18]。然而，通過(guò)對(duì)MRS評(píng)分的分析發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降壓有助于改善功能預(yù)后。上述兩期試驗(yàn)均表明快速?gòu)?qiáng)化降低收縮壓至140 mm Hg對(duì)患者可能是安全有益的。急性腦出血降壓治療試驗(yàn)(ATACH)是另一個(gè)評(píng)估ICH降壓治療的隨機(jī)試驗(yàn)[19]。該試驗(yàn)共列入60例ICH患者，在發(fā)病6 h內(nèi)靜脈注射尼卡地平使血壓在18～24 h達(dá)到3個(gè)不同的目標(biāo)。通過(guò)對(duì)早期(24 h內(nèi))血腫擴(kuò)大的速率、MRS和Barthel指數(shù)進(jìn)行評(píng)估，同樣也證實(shí)了ICH患者降低收縮壓是安全可行的。美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(ASA)指南建議收縮壓升高的急性ICH患者應(yīng)將收縮壓降低至140 mm Hg[20]。

6.2 止血 抗凝劑在臨床的廣泛使用導(dǎo)致了越來(lái)越多的ICH的發(fā)生，口服抗凝劑的患者在ICH患者中占有一定比例。對(duì)于這類患者，應(yīng)盡早停用華法林以避免血腫進(jìn)一步的擴(kuò)大。通常選用靜脈注射維生素K、新鮮冰凍血漿、重組活化凝血因子Ⅶa(rFⅦa)來(lái)逆轉(zhuǎn)凝血功能障礙。最近，凝血酶原復(fù)合物濃縮劑成為一種新的治療選擇用來(lái)逆轉(zhuǎn)凝血功能障礙[21]，相比新鮮冰凍血漿，它可使血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)更低。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示發(fā)病后靜注rFⅦa可限制血腫的增長(zhǎng)、降低病死率和改善高90 d時(shí)功能預(yù)后，盡管血栓不良事件的風(fēng)險(xiǎn)略有增加[22]。而rFⅦa治療急性出血性中風(fēng)(FAST)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)rFⅦa可減輕血腫的擴(kuò)大，但并不能提高生存率及改善功能預(yù)后[23]。由于缺乏更多有關(guān)于rFⅦa治療ICH的適應(yīng)證的研究，其目前并不推薦用于臨床[22]。

6.3 外科治療 目前外科干預(yù)ICH的療效尚待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。理論上，手術(shù)清除血腫可以減輕血腫后續(xù)的增長(zhǎng)、減輕其占位效應(yīng)及減少降解產(chǎn)物的神經(jīng)毒性。然而，開放的開顱手術(shù)可能會(huì)損傷正常腦組織而導(dǎo)致顱腦損傷，亦存在術(shù)后再出血風(fēng)險(xiǎn)。為對(duì)比手術(shù)相對(duì)于藥物對(duì)ICH患者的治療效果，腦出血手術(shù)試驗(yàn)(STICH)通過(guò)在6個(gè)月后隨訪格拉斯哥結(jié)局量表(GOS)作為主要測(cè)量結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期的神經(jīng)外科干預(yù)并不優(yōu)于保守治療[24]。2013年最新公布的STICH Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示手術(shù)治療組和藥物治療組間并沒有顯著的差異[25]。STICHⅠ、Ⅱ期試驗(yàn)均指出早期手術(shù)可能對(duì)自發(fā)性淺表性ICH無(wú)腦室出血的患者有些許益處?；谶@些結(jié)果，ASA認(rèn)為外科干預(yù)可能有益于出血大于30 mL且距離皮下1 cm的腦葉 ICH患者[20]。早期血腫擴(kuò)大發(fā)生機(jī)制并不十分清楚，醫(yī)學(xué)工作者已經(jīng)逐漸認(rèn)識(shí)到預(yù)測(cè)、預(yù)防、治療早期血腫擴(kuò)大的重要性，早期血腫擴(kuò)大成為ICH治療的一個(gè)靶點(diǎn)，且已經(jīng)取得一定程度的進(jìn)展，但治療效果仍不是十分理想。如何有效預(yù)測(cè)及治療早期血腫擴(kuò)大仍是一個(gè)值得探索的課題。

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述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.23.044

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81200899)。

黃遠(yuǎn)軍(1988-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事腦血管病研究。

△通訊作者，E-mail:xiepeng@cqmu.edu.cn。

R743.34

A

1671-8348(2015)23-3283-03

2015-02-08

2015-07-16)