蔣 真綜述，余更生審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心臟中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400014）

川崎病合并冠狀動(dòng)脈病變的演變及隨訪

蔣 真綜述，余更生審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心臟中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400014）

冠狀動(dòng)脈瘤； 黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征； 預(yù)后； 隨訪研究； 綜述

川崎病（Kawasakidisease，KD）是以全身血管炎為主要病理特征的急性發(fā)熱出疹性疾病，多發(fā)生于5歲以下兒童，男童多見(jiàn)，易累及冠狀動(dòng)脈，形成冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張（coronary artery dilation，CAD）或冠狀動(dòng)脈瘤（coronary artery aneurysm，CAA），最常累及冠狀動(dòng)脈主干，其次是左前降支。由此引起的心血管損害已取代風(fēng)濕性心臟病，成為兒童后天性心臟病的首要病因。流行病學(xué)調(diào)查顯示，KD發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)。Nakamura等[1]對(duì)日本2009~2010年23 730例KD患兒調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2010年KD發(fā)病率達(dá)239.6/10萬(wàn)。在KD急性期，9.3%患兒發(fā)生至少1種心血管病變，巨大冠脈瘤（giant coronary artery aneurysm，GCAA）的發(fā)生率約為0.24%，中小CAA為1.04%，CAD為7.26%，0.03%有冠狀動(dòng)脈狹窄，0.01%發(fā)生心肌梗死，1.19%患兒合并有瓣膜病變。本文就KD合并冠狀動(dòng)脈病變的預(yù)后作一綜述，為臨床提供信息咨詢(xún)及隨訪依據(jù)。

1 KD冠狀動(dòng)脈異常的診斷

日本衛(wèi)生部1984年制定了冠狀動(dòng)脈異?；緲?biāo)準(zhǔn)[2]：＜5歲患兒冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑大于3.0mm，≥5歲大于4.0mm，或任一段冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑是臨近段的1.5倍。但由于小兒冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑受年齡、體質(zhì)量、體表面積等影響，目前我國(guó)在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步更改為：＜3歲患兒冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑大于2.5mm，3～9歲大于3.0mm，＞9～14歲大于3.5mm均為冠狀動(dòng)脈異常。其中，≤4mm為CAD，CAA內(nèi)徑小于5mm為小型動(dòng)脈瘤，5～8mm為中型動(dòng)脈瘤，＞8mm為巨大型動(dòng)脈瘤。部分患兒采用冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑與主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑的比值（CA/AO）作為劃分標(biāo)準(zhǔn)：CA/AO≥0.16為CAD，CA/AO≥0.30為中小CAA，CA/AO≥0.60為GCAA。

2 KD冠狀動(dòng)脈病變的演變

2.1 冠狀動(dòng)脈病變的近期演變

2.1.1 病變恢復(fù) KD是一種自限性疾病，約55%冠狀動(dòng)脈病變可在 1～2年內(nèi)恢復(fù)正常[3]。閔杰青等[4]對(duì) 254例KD合并冠狀動(dòng)脈損害患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，單側(cè)CAD約47.14%在3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常，17.5%患兒可延遲到6～12個(gè)月；雙側(cè)CAD恢復(fù)時(shí)間較單側(cè)長(zhǎng)，但隨訪1～3年均能恢復(fù)。80%輕度CAA在隨訪中可逐漸回縮，且在12～36個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常；而GCAA恢復(fù)較差，24～36個(gè)月后仍遺留不同程度的冠狀動(dòng)脈損害。因此，急性期CAD多可恢復(fù)，大部分中小CAA在3年內(nèi)可恢復(fù)正常，GCAA預(yù)后欠佳。

2.1.2 血栓形成 血栓形成是KD患兒冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重并發(fā)癥，可進(jìn)一步導(dǎo)致心肌缺血或梗死。形成原因與CAA出入口產(chǎn)生的管壁切應(yīng)力損傷內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)膜增生、KD血液高凝狀態(tài)、瘤內(nèi)血流速度低有關(guān)。其多見(jiàn)于大于或等于5 cm的CAA，尤其是GCAA，合并CAA瘤徑越大，風(fēng)險(xiǎn)越高。血栓形成可發(fā)生在KD急性期，也可在后遺癥期發(fā)生，但多在2年內(nèi)發(fā)生[5]。早期正規(guī)抗凝、溶栓等治療，大多數(shù)可以消退；若血栓機(jī)化，則消退困難。故早期發(fā)現(xiàn)CAA血栓形成及早期治療可以提高KD患兒總體預(yù)后。

2.1.3 瘤體破裂 KD是一種全身性血管炎，急性期炎癥持續(xù)進(jìn)展，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈迅速擴(kuò)張，形成GCAA；在各種因素作用下進(jìn)一步導(dǎo)致瘤體破裂，是一種罕見(jiàn)而致命的CAA并發(fā)癥。但其具體潛在危險(xiǎn)因素尚不十分明確，目前認(rèn)為男孩、年長(zhǎng)兒、持續(xù)發(fā)熱等對(duì)其可能有影響，另有報(bào)道稱(chēng)血壓升高在CAA破裂中扮演重要角色[6]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，部分早期發(fā)現(xiàn)的瘤體破裂，緊急行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)可搶救成功。但目前CAA破裂仍是急性期KD患兒死亡的主要原因之一。

2.2 冠狀動(dòng)脈病變的遠(yuǎn)期演變

2.2.1 動(dòng)脈瘤持續(xù)存在 Holve等[7]研究顯示，約5%患兒可有持續(xù)CAA，甚至可持續(xù)存在至成人期，多發(fā)生在GCAA，可無(wú)任何臨床癥狀，部分多年持續(xù)存在的CAA，其內(nèi)膜高度增殖，管壁仍處于積極重建狀態(tài)，可導(dǎo)致一系列冠狀動(dòng)脈不良事件如心肌缺血發(fā)生。

2.2.2 冠狀動(dòng)脈鈣化和狹窄 冠狀動(dòng)脈鈣化和狹窄多見(jiàn)于GCAA，是KD的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。鈣化多在KD發(fā)病5年后發(fā)生，主要包括瘤壁鈣化和瘤腔內(nèi)血栓鈣化。Kaichi等[8]對(duì)141例KD患兒進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，初始CAA大于或等于6 cm的患兒易發(fā)生冠狀動(dòng)脈鈣化，5、10、20年后其發(fā)生率分別為12%、44%、94%。冠狀動(dòng)脈鈣化的出現(xiàn)對(duì)冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)分層發(fā)揮重要作用，影響KD患兒的長(zhǎng)期治療[9]。而冠狀動(dòng)脈狹窄常出現(xiàn)在發(fā)病2年后或更遠(yuǎn)期，＞5 cm的CAA多見(jiàn)[10]。Samada等[11]對(duì)48例KD并發(fā)GCAA患兒隨訪10～31年發(fā)現(xiàn)，34例（70.8%）出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈狹窄和（或）完全閉塞，14例（29.2%）出現(xiàn)心肌梗死。Tsuda等[12]研究也發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈狹窄發(fā)生率與CAD的直徑有關(guān)，在并發(fā)GCAA的121例KD患兒中，5、10、15年冠狀動(dòng)脈狹窄發(fā)生率分別為44%、62%、74%，而CAA直徑為6～8 cm的85例患兒中，其發(fā)生率分別為6%、20%、58%，CAA＜6 cm的77例患兒未發(fā)生冠狀動(dòng)脈狹窄。國(guó)內(nèi)學(xué)者也有報(bào)道，恢復(fù)期對(duì)6例GCAA行冠狀動(dòng)脈造影，5例出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈狹窄和（或）閉塞[13]。綜上所述，冠狀動(dòng)脈鈣化和狹窄的發(fā)生率與CAD直徑有關(guān)，并隨著時(shí)間推移，其發(fā)生概率增加。

2.2.3 動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是KD合并冠狀動(dòng)脈病變的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，該類(lèi)患兒血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等，均是后期動(dòng)脈粥樣硬化形成的高危因素。Cho等[14]研究也指出，學(xué)齡期KD患兒合并有冠狀動(dòng)脈病變者，其總膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白B血漿水平較無(wú)冠狀動(dòng)脈病變者高，更易發(fā)生早期動(dòng)脈粥樣硬化。

2.2.4 側(cè)支血管形成或再通 在KD遠(yuǎn)期治療方面，仍可存在冠狀動(dòng)脈血管重塑或再通[15]，張麗等[13]隨訪5例出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈狹窄的KD患兒發(fā)現(xiàn)，1例閉塞后再通，1例合并側(cè)支血管形成。大多數(shù)情況下，心肌缺血表現(xiàn)與冠狀動(dòng)脈狹窄程度成正相關(guān)。Fukuda等[16]通過(guò)單光子放射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在7例出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈狹窄的患兒中6例存在心肌缺血，其中5例隨訪過(guò)程中缺血程度變化不大，1例隨著側(cè)支循環(huán)的形成其缺血程度也發(fā)生變化，而1例正向冠狀動(dòng)脈狹窄進(jìn)展的KD患兒，其心肌缺血程度隨狹窄程度而變化，1例患兒接受了冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，術(shù)后心肌缺血消失。但由于兒童時(shí)期血管再生能力較強(qiáng)，側(cè)支循環(huán)豐富，部分KD患兒并發(fā)CAL即使冠狀動(dòng)脈閉塞仍無(wú)任何心肌缺血表現(xiàn)。

2.3 心肌損害 心肌損害主要包括心肌缺血和心肌梗死。Kato等[17]通過(guò)對(duì)594例KD進(jìn)行10～21年隨訪發(fā)現(xiàn)，約4.7%出現(xiàn)缺血性心肌病，而心肌梗死發(fā)生率約為1.9%。小兒早期心肌缺血常缺乏典型臨床癥狀，可表現(xiàn)為無(wú)癥狀性心肌缺血，后期可演變?yōu)槿毖孕募〔。霈F(xiàn)心臟器質(zhì)性病變，如房室擴(kuò)大，心功能下降。心肌梗死是KD主要死亡原因之一，發(fā)病隱匿但兇險(xiǎn)，約63%在睡眠或休息時(shí)發(fā)病，主要表現(xiàn)為心悸、嘔吐、腹痛、胸痛等，但有約37%的患兒可無(wú)臨床癥狀。急性期、恢復(fù)期均可發(fā)生心肌梗死，但多發(fā)生在起病后1年內(nèi)，部分患兒可能在成人期才出現(xiàn)[18]。在KD發(fā)生心肌梗死的患兒中，19%為單支冠狀動(dòng)脈病變，49%為雙支病變，21%為三支病變，主要梗死部位在前間壁和下壁，隨著發(fā)生心肌梗死次數(shù)的增多，其病死率越高[19]。而急性期心肌梗死可進(jìn)一步發(fā)展為心力衰竭[20]或心源性休克[21]，部分可因此而死亡。但湯昔康等[22]報(bào)道5例KD并發(fā)心肌梗死，其中2例合并CAA形成，2例CAD，1例未發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變，5例均未發(fā)生死亡，提示目前隨著抗凝、溶栓藥物的正確、合理應(yīng)用，心肌梗死發(fā)生率及病死率均有所下降?？傮w來(lái)說(shuō)，KD合并心肌梗死的預(yù)后較差。研究表明，梗死后30年生存率為62.7%，梗死后并發(fā)室性心動(dòng)過(guò)速的25年存活率為28.5%，其中伴有左室射血分?jǐn)?shù)降低的患兒其存活率極差。另外，Subramanian等[23]發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈痙攣但無(wú)CAA形成也可導(dǎo)致心肌梗死發(fā)生。

總之，單純KD不合并冠狀動(dòng)脈損傷的患兒預(yù)后良好，而KD合并冠狀動(dòng)脈損傷的預(yù)后取決冠狀動(dòng)脈受損的嚴(yán)重程度，以GCAA預(yù)后最差。KD的病死率在20世紀(jì)末為1%～3%[24]，急性期病死率較高，到21世紀(jì)初，Nakamura等[25]對(duì)6 576例KD患兒隨訪12~22年發(fā)現(xiàn)，其病死率為0.55%，且多數(shù)死于恢復(fù)期反復(fù)發(fā)生的心肌梗死，少數(shù)死于急性期GCAA破裂或急性心力衰竭。因此，對(duì)KD合并冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)行長(zhǎng)期、分層隨訪至關(guān)重要。根據(jù)2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)上海兒科分會(huì)心血管學(xué)組發(fā)布的KD隨訪方案[26]，主要隨訪內(nèi)容包括超聲心動(dòng)圖、心電圖、冠狀動(dòng)脈造影、心肌灌注放射性核素檢查、血清學(xué)指標(biāo)，根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變程度隨訪內(nèi)容也相應(yīng)改變。目前，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，一些無(wú)創(chuàng)而有效的方法，如CT血管造影（CTangiography，CTA）、MRI[27-28]、負(fù)荷超聲心動(dòng)圖等也逐步應(yīng)用于臨床。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.09.014

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1009-5519（2015）09-1319-03

2014-11-21

2015-02-11）

蔣真（1991-），女，四川達(dá)州人，在讀碩士研究生，主要從事小兒心血管疾病的研究；E-mail：604712089@qq.com。

余更生（E-mail：yugengsheng@163.com）。