劉名昆綜述；李國(guó)慶審校

（南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南衡陽(yáng)421001）

石斛提取物抗腫瘤作用研究進(jìn)展

劉名昆綜述；李國(guó)慶審校

（南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南衡陽(yáng)421001）

石斛提取物； 毛蘭素； 腫瘤； 凋亡； 綜述

腫瘤是臨床中常見(jiàn)但治療十分棘手的疾病之一。藥物治療在某些腫瘤治療中取得較好的療效，但臨床可供選擇藥物種類(lèi)有限，且易產(chǎn)生各種不良反應(yīng)，因此尋找更多不良反應(yīng)小且療效肯定的藥物極其重要。石斛為蘭科植物一個(gè)品系，在我國(guó)主要分布于南方地區(qū)，國(guó)內(nèi)常見(jiàn)石斛品種包括鐵皮石斛、霍山石斛、金釵石斛、紫皮石斛、美花石斛等。石斛提取物有效成分多，大致包括多糖、生物堿、氨基酸、菲醌類(lèi)物質(zhì)、微量元素等幾大類(lèi)[1]。以往研究者青睞探索石斛提取物對(duì)免疫系統(tǒng)的作用，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)石斛提取物如毛蘭素等具有抗腫瘤作用，對(duì)不同腫瘤可出現(xiàn)不同的抗癌機(jī)制，因此，其可能是一種極具前景的抗腫瘤藥物?，F(xiàn)就近年關(guān)于石斛提取物抗多種腫瘤的研究作一綜述，以期為尋找新的抗腫瘤藥物指明方向。

1 石斛提取物與消化道腫瘤的研究

1.1 食管癌 食管癌是上消化道較為常見(jiàn)的腫瘤之一，臨床中診斷為中晚期食管癌患者所占比例較大，化療對(duì)改善患者預(yù)后有一定作用。美花石斛是蘭科石斛中的一種，常被當(dāng)做觀(guān)賞花木。Chen等[2]發(fā)現(xiàn)，美花石斛提取物——杓唇石斛素對(duì)食管癌細(xì)胞株CE81T/VGH和BE3有明顯抑制作用，并且呈濃度依賴(lài)性，杓唇石斛處理后的上述2株細(xì)胞其絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶polo樣激酶1（polo-like kinase 1，Plk1）及細(xì)胞周期蛋白B1（cyclin B1）蛋白表達(dá)明顯升高，提示杓唇石斛素抗食管癌作用可能是通過(guò)改變癌細(xì)胞中Plk1的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。Plk1在細(xì)胞有絲分裂中具有調(diào)節(jié)中心體成熟及紡錘體形成等作用，并能調(diào)控cyclin B1形成而促使細(xì)胞出現(xiàn)G2/M期轉(zhuǎn)化，但過(guò)多的Plk1及cyclin B1蛋白表達(dá)卻延遲有絲分裂進(jìn)程，并阻礙正常有絲分裂，最終因不成熟的有絲分裂而形成多核細(xì)胞使細(xì)胞染色體損壞導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這使作者思考石斛提取物可能是一種極具前景的治療食管癌的藥物。

1.2 胃癌 胃癌是消化道常見(jiàn)腫瘤之一，胃癌術(shù)前新輔助化療或單純化療在臨床中常用，但目前化療方案常選用幾種藥物聯(lián)用，使用劑量大，往往產(chǎn)生較多不良反應(yīng)，因此研發(fā)一種高效、低毒的化療藥物具有重要現(xiàn)實(shí)意義。p53基因是公認(rèn)的能夠抑制細(xì)胞癌變的基因，而c-myc基因能促進(jìn)細(xì)胞癌變，許多腫瘤的發(fā)生均與p53/c-myc表達(dá)異常有關(guān)。張丹丹等[3]研究發(fā)現(xiàn)，霍山石斛多糖對(duì)胃癌細(xì)胞有明顯抑制作用，霍山石斛多糖抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)的能力呈時(shí)間及濃度依耐性，RT-PCR實(shí)驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)p53基因表達(dá)明顯上升，c-myc基因顯著下調(diào)，說(shuō)明霍山石斛多糖很可能通過(guò)增加p53表達(dá)，減少c-myc表達(dá)發(fā)揮抗癌作用。端粒酶能修復(fù)端粒缺損結(jié)構(gòu)使細(xì)胞具備無(wú)限增殖功能，許多腫瘤的發(fā)生均與端粒酶異常激活有關(guān)，降低端粒酶活性甚至使其滅活可能成為抗癌治療的一種新的策略。洪衛(wèi)等[4]發(fā)現(xiàn)，石斛提取物成分毛蘭素可大幅降低胃癌細(xì)胞端粒酶活性，并可促進(jìn)其凋亡，還發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞端粒酶活性受抑早于細(xì)胞發(fā)生凋亡，提示毛蘭素可能通過(guò)抑制端粒酶活性而繼發(fā)凋亡?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）家族龐大，MMP-2及MMP-9是MMPs中Ⅳ型膠原酶的2種形式，其激活后可作用間質(zhì)膠原使細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）降解而破壞基底膜使腫瘤細(xì)胞易發(fā)生侵襲，這在胃癌等腫瘤的侵襲中至關(guān)重要[5]。Song等[6]觀(guān)察到，金釵石斛提取物石斛菲醌作用于胃癌細(xì)胞SNU-484后，細(xì)胞中MPP-2及MPP-9表達(dá)明顯減少，提示金釵石斛可能通過(guò)下調(diào)MPP-2及MPP-9而發(fā)揮抑制腫瘤侵襲作用，為臨床研制有效抑制胃癌轉(zhuǎn)移藥物提供新的思路。

1.3 肝癌 肝癌嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康，其病因較多。盡管目前已有多種方法及途徑治療肝癌，但總療效并不理想?；熓歉伟┛蛇x的治療方法之一，但目前臨床運(yùn)用的肝癌化療藥物種類(lèi)有限，尋找更多有效的藥物是研究者的目的。蘇鵬等[7]發(fā)現(xiàn)，鼓槌石斛提取物毛蘭素在抗肝癌方面作用優(yōu)越，證明毛蘭素能阻滯肝癌Huh7細(xì)胞于G2/M期，并可抑制蛋白激酶Akt活性、下調(diào)Mcl-1蛋白表達(dá)及使細(xì)胞DNA聚合酶（PARP）激活，抑制Akt活性及下調(diào)Mcl-1蛋白表達(dá)是誘導(dǎo)凋亡的重要因素，而PARP的過(guò)度活化使線(xiàn)粒體釋放多個(gè)凋亡誘導(dǎo)因子誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。鮑麗娟等[8]研究發(fā)現(xiàn)，石斛水提取物對(duì)肝癌細(xì)胞有明顯濃度依賴(lài)抑制現(xiàn)象，其作用后，肝癌細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞核及染色質(zhì)均出現(xiàn)典型凋亡特征性改變，但其中確切的分子機(jī)制需進(jìn)一步探索。

2 石斛提取物與呼吸道腫瘤的研究

2.1 肺癌 肺癌是呼吸系統(tǒng)中最常見(jiàn)腫瘤之一，預(yù)后一般較差。雖然手術(shù)是肺癌治療的首選方法之一，但化療對(duì)某些失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者仍具有價(jià)值，甚至成為小細(xì)胞肺癌治療的核心措施。腫瘤組織微血管密度（microvesseldensity，MVD）反映腫瘤中血管生成情況，腫瘤生長(zhǎng)越快，新生血管越多。腫瘤血管的生成受血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等的調(diào)控。王杰等[9]發(fā)現(xiàn)，鮮鐵皮石斛提取物石斛堿及石斛多糖可明顯降低Lewis肺癌小鼠瘤塊VEGF表達(dá)，MVD也有降低，同時(shí)增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antige，PCNA）表達(dá)亦下調(diào)，PCNA在調(diào)控細(xì)胞有絲分裂時(shí)具有重要作用，能間接反映細(xì)胞增殖及染色質(zhì)合成情況，結(jié)果提示石斛堿及石斛多糖可通過(guò)下調(diào)荷瘤小鼠VEFG、MVD、PCNA表達(dá)而抑制肺癌血管形成、阻遏細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗肺癌作用，但上述物質(zhì)作用人體和作用小鼠是否具有同樣的抗肺癌效果還需更多證據(jù)證實(shí)。

肺瘤患者往往免疫功能較差，癌細(xì)胞能多途徑躲避機(jī)體細(xì)胞及體液免疫監(jiān)視，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能具有抗腫瘤作用。王杰等[10]報(bào)道，鮮鐵皮石斛中生物堿及多糖能使Lewis肺癌小鼠脾臟中主要介導(dǎo)體液免疫的B細(xì)胞生成增多，使血清中主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫的IL-2、TNF-α表達(dá)升高，Lewis肺癌小鼠瘤塊受抑制程度與IL-2、TNF-α及B淋巴細(xì)胞升高程度成反比，有力證明石斛提取物通過(guò)增加免疫細(xì)胞數(shù)量、相關(guān)介質(zhì)和因子發(fā)揮抗肺癌作用。研究證實(shí)，龍石斛提取的聯(lián)芐類(lèi)化合物使肺癌細(xì)胞質(zhì)膜微囊蛋白Cav-1表達(dá)下調(diào)，Cav-1下調(diào)可使ATP依賴(lài)?yán)野彼崦讣凹?xì)胞分裂周期蛋白表達(dá)減少，并可抑制絲狀偽足形成影響肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，石斛提取物可能通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞多種蛋白表達(dá)而起到抑制細(xì)胞增殖的作用，有望成為肺癌化療的新藥物[11]。

2.2 鼻咽喉部腫瘤 鼻咽喉部常見(jiàn)腫瘤主要有鼻咽癌和喉癌，研究發(fā)現(xiàn)，石斛提取物對(duì)前述CE81T/VGH和BE3 2種癌細(xì)胞均具有抑制作用。鄧鵬等[12]發(fā)現(xiàn)，鐵皮石斛酒精浸泡液作用鼻咽癌細(xì)胞CNE2后Mcl-1、Bcl-xl表達(dá)下調(diào)，caspase 3、caspase 8、caspase 9表達(dá)上調(diào)，并觀(guān)察到癌細(xì)胞典型凋亡現(xiàn)象。Ca2+在線(xiàn)粒體凋亡途徑中有重要作用，線(xiàn)粒體攝取過(guò)多Ca2+后發(fā)生鈣超載導(dǎo)致自身?yè)p傷，并釋放細(xì)胞色素C，進(jìn)而促發(fā)細(xì)胞凋亡。張靜等[13]發(fā)現(xiàn)，霍山石斛提取物能使人喉癌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度明顯升高，分光光度法檢測(cè)到caspase 3酶活性高，癌細(xì)胞出現(xiàn)明顯凋亡，說(shuō)明喉癌細(xì)胞發(fā)生凋亡與鈣超載有關(guān)，鈣超載后喉癌細(xì)胞線(xiàn)粒體受損并釋放細(xì)胞色素C進(jìn)而啟動(dòng)線(xiàn)粒體凋亡途徑使腫瘤細(xì)胞凋亡，但除與鈣超載有關(guān)外，是否還激活其他信號(hào)通路仍不清楚。

3 石斛提取物與血液系統(tǒng)腫瘤

3.1 白血病 白血病為起源于造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞突變的造血系統(tǒng)凋亡途徑腫瘤?；熢诎籽≈委熤杏信e足輕重的地位，某些白血病甚至可通過(guò)化療獲得治愈。長(zhǎng)春新堿是中藥提取物治療白血病的實(shí)例，中藥種類(lèi)較多，資源豐富，為抗腫瘤新藥研發(fā)提供物質(zhì)基礎(chǔ)。腎母細(xì)胞瘤WT1基因?yàn)橐环N抑癌基因，其編碼的轉(zhuǎn)錄因子可調(diào)控造血細(xì)胞凋亡等眾多生理現(xiàn)象。研究表明，當(dāng)WT1異常表達(dá)時(shí)，造血功能出現(xiàn)異常而導(dǎo)致白血病發(fā)生[14]。葛曉軍等[15]觀(guān)察到，金釵石斛多糖能使髓性白血病細(xì)胞WT1蛋白表達(dá)減少，p53、Bax表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞發(fā)生凋亡，但其減少WT1表達(dá)與上調(diào)p53、Bax之間的關(guān)系尚不明確。張潔等[16]研究發(fā)現(xiàn)，銅皮石斛水提液對(duì)人早幼粒白血病細(xì)胞HL-60有顯著影響，可抑制HL-60細(xì)胞增殖，上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2的表達(dá)。Li等[17]也發(fā)現(xiàn)，毛蘭素能誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡，其促凋亡作用是通過(guò)下調(diào)Bcl-2，上調(diào)Bax表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）是一類(lèi)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其能介導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)至細(xì)胞核內(nèi)參與調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡現(xiàn)象等。Sanchez-Duffhues等[18]發(fā)現(xiàn)，石斛菲醌可上調(diào)HL-60細(xì)胞中MAPK蛋白類(lèi)（包括JNK、ERKs和p38）的表達(dá)，以上蛋白表達(dá)改變可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡。綜上所述，石斛中有多種提取物對(duì)體外培養(yǎng)的HL-60細(xì)胞有抑制作用，且作用分子機(jī)制復(fù)雜，為抗白血病新藥的研發(fā)提供更多的選擇。

3.2 石斛提取物與淋巴瘤 淋巴瘤是一組異質(zhì)性腫瘤性疾病，根據(jù)其細(xì)胞來(lái)源分類(lèi)較復(fù)雜?；熓窃S多種淋巴瘤的首選治療方法。許多研究證實(shí)，中藥提取物具有抗淋巴瘤作用，Prasad等[19]在研究T細(xì)胞淋巴瘤小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，石斛乙醇提取物具有較好地抗T細(xì)胞淋巴瘤作用，但不影響正常細(xì)胞的生長(zhǎng)，其提取物可明顯使T細(xì)胞淋巴瘤阻滯于G2/M期，且荷瘤小鼠給藥后中位生存期延長(zhǎng)。任志國(guó)[20]觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，石斛多糖對(duì)人Burkitt淋巴瘤Raji細(xì)胞的影響也發(fā)現(xiàn)，鐵皮石斛多糖誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞凋亡也是通過(guò)激活caspase 3發(fā)生。石斛提取物已顯現(xiàn)出明顯抗淋巴瘤作用，但能否真正成為臨床藥物仍需進(jìn)一步研究。

4 石斛提取物與其他腫瘤的研究

4.1 前列腺癌 前列腺癌特點(diǎn)之一是其易發(fā)生轉(zhuǎn)移。許多報(bào)道稱(chēng)，小G蛋白超家族的亞家族成員Rac1與細(xì)胞骨架的重建、腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移等有關(guān)，Rac1能調(diào)控腫瘤細(xì)胞肌動(dòng)蛋白聚合及層狀偽足形成，其是腫瘤細(xì)胞發(fā)生遷移的基礎(chǔ)[21-22]。Lu等[23]發(fā)現(xiàn)石斛菲醌能夠明顯下調(diào)前列腺癌中Rac1的表達(dá)，并抑制細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（CXCL12）表達(dá)，CXCL12能促進(jìn)細(xì)胞MMPs的分泌而有利于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。從上述研究中發(fā)現(xiàn)，石斛菲醌通過(guò)影響多因子表達(dá)而發(fā)揮抗癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用，為今后研究石斛提取物在其他腫瘤中的抗轉(zhuǎn)移作用及研制抗腫瘤轉(zhuǎn)移新靶向藥物提供另一條途徑。

4.2 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM） 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是起源于神經(jīng)系統(tǒng)惡性度極高腫瘤。目前，各種治療手段對(duì)GBM效果甚微，研發(fā)一種高效藥物具有里程碑意義。Weng等[24]研究發(fā)現(xiàn)，石斛菲醌能誘導(dǎo)GBM細(xì)胞發(fā)生凋亡，且作用于GBM時(shí)間越長(zhǎng)，濃度越高，腫瘤凋亡率越高，其可能是通過(guò)下調(diào)IKKa（一種核轉(zhuǎn)錄因子）和Akt表達(dá)，使橫紋肌肉瘤叉頭蛋白（forkhead in rhabdomyosarcoma，F(xiàn)KHR-p）去磷酸化，最終激活caspase 3促發(fā)凋亡[24]。石斛提取物能為GBM化療患者帶來(lái)新的希望。

4.3 乳腺癌 乳腺癌在女性腫瘤發(fā)病率較高，化療在乳腺癌治療中地位突出。Chen等[25]在體內(nèi)及體外小鼠荷瘤實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，石斛菲醌對(duì)乳腺癌細(xì)胞有抑制作用，石斛菲醌能夠明顯抑制Src激酶（酪氨酸蛋白激酶一種）活性，并可阻滯Src激酶介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，最終促發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡。目前已有許多研究表明，Src酶在乳腺癌、結(jié)腸癌等腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，但其能否真正運(yùn)用于臨床需繼續(xù)探究[26-27]。

5 小結(jié)與展望

腫瘤的治療一直是困擾醫(yī)學(xué)界的難題，目前化療藥物種類(lèi)有限，且總體療效并不理想，尋找安全、高效、特異、低毒的腫瘤藥物是科研者的目標(biāo)。多種石斛提取物對(duì)消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等腫瘤具有明顯的抑制作用，且作用機(jī)制多、靶點(diǎn)廣，石斛藥材來(lái)源廣，其抗癌前景十分樂(lè)觀(guān)，但同時(shí)也存在許多挑戰(zhàn)。

石斛提取物成分復(fù)雜，其抗某些腫瘤的確切分子機(jī)制仍不十分明確，且研究抗腫瘤細(xì)胞作用多為體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，而腫瘤細(xì)胞在人體內(nèi)生存環(huán)境復(fù)雜，影響其生存因素多，同時(shí)人與其他動(dòng)物有種屬差異性，石斛提取物對(duì)體外腫瘤細(xì)胞或患瘤動(dòng)物有抗癌作用并不能說(shuō)明其在人體內(nèi)同樣有抗腫瘤作用，所以其真正成為抗癌藥物仍任重而道遠(yuǎn)。

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1009-5519（2015）23-3571-04

2015-07-27）

劉名昆（1989-），男，湖南益陽(yáng)人，碩士研究生，主要從事胃腸道腫瘤相關(guān)臨床研究；E-mail：lmkhao@126.com。

李國(guó)慶（E-mail：ligq1970@163.com）。