禹智波，李錦青

偏頭痛是腦血管性神經(jīng)功能紊亂導(dǎo)致的原發(fā)性頭痛[1]，人群發(fā)病率約為9.3%，有明顯的家族聚集性[2]，臨床特征多為一側(cè)或兩側(cè)顳部反復(fù)發(fā)作的搏動性頭痛，發(fā)作前可伴視覺、體覺先兆，發(fā)作時常伴嘔吐。目前進(jìn)行的偏頭痛神經(jīng)病學(xué)基礎(chǔ)研究雖有一些新的發(fā)現(xiàn)，但偏頭痛發(fā)作的病理生理學(xué)機(jī)制仍不明確。 近年來，隨著功能磁共振成像研究的不斷深入，對偏頭痛發(fā)病機(jī)制認(rèn)識提供了新的見解[3]。筆者就基于血氧水平依賴的功能磁共振成像（BOLD-fMRI）研究偏頭痛病理生理學(xué)機(jī)制的最新成果作一綜述。

1 BOLD-fMRI的基本原理

早前的核醫(yī)學(xué)和功能性磁共振成像（fMRI）研究，絕大部分都是對偏頭痛發(fā)病機(jī)制中所涉及到的神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行研究[4]。 基于血氧水平依賴（BOLD）信號的測量是fMRI技術(shù)中最常用的方法， 由于血液中氧合血紅蛋白（HbO2）具有抗磁性，而脫氧血紅蛋白（dHb）具有順磁性，血紅蛋白在與氧結(jié)合成HbO2時，磁矩和順磁性均下降，而脫氧后變成dHb，具有順磁效應(yīng)，可導(dǎo)致血管內(nèi)外出現(xiàn)非均勻性磁場，使T2縮短，MR 信號減小。 因而利用快速梯度掃描序列來觀察組織MR 信號變化， 可以反映血液中dHb與HbO2的比例。 當(dāng)大腦皮層受到生理刺激，局部神經(jīng)元活動增加，使其代謝率增高，局部血管擴(kuò)張，血流量增加，但在增加程度上有明顯差異， 局部組織中氧的供應(yīng)量超過代謝的耗氧量，HbO2相對增加， 順磁性的dHb 相對減少，表現(xiàn)為該腦區(qū)的T2信號強(qiáng)度相對增加。 因此，可以通過此方法來觀察神經(jīng)元活性與血流量變化以及dHb 變化的關(guān)系，此方法具有很高的時間分辨率和空間分辨率，對腦功能和連接的研究作用十分重大[5]。

2 偏頭痛任務(wù)態(tài)BOLD-fMRI的研究

組塊設(shè)計(jì)與事件相關(guān)設(shè)計(jì)是BOLD-fMRI 研究采用的兩種主要實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型。 組塊設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)的特點(diǎn)是相同試驗(yàn)類型的組塊建立一個特定任務(wù)的條件； 事件相關(guān)實(shí)驗(yàn)是基于血流動力學(xué)響應(yīng)離散事件的線性求和建模。 偏頭痛發(fā)作通常是不可預(yù)測的，而BOLD-fMRI 研究需要大量的規(guī)劃條件， 導(dǎo)致自發(fā)性偏頭痛發(fā)作時的fMRI 研究[6]基本難以實(shí)現(xiàn)。 因此，事件相關(guān)設(shè)計(jì)BOLD-fMRI 的實(shí)驗(yàn)研究一直處于主導(dǎo)地位， 如在偏頭痛發(fā)作間歇期通過相關(guān)任務(wù)事件刺激誘發(fā)偏頭痛急性發(fā)作的研究。 這些研究雖然對偏頭痛的神經(jīng)制提供了一些見解，但由于此方法給患者帶來不必要的痛苦，目前已經(jīng)很少應(yīng)用。

3 偏頭痛靜息態(tài)BOLD-fMRI的研究

近年來，開展了很多靜息狀態(tài)下磁共振成像，對全腦功能和功能性連接進(jìn)行研究。此方法不需執(zhí)行任務(wù)，也不需要給予外界刺激而給患者帶來不必要的痛苦， 讓受試者在無任務(wù)刺激的情況下進(jìn)行磁共振掃描， 使不同受試者處于條件基本一致的環(huán)境中，避免了腦激活差異，得出的結(jié)論更為可靠。 且靜息態(tài)BOLD-fMRI 可以明確反映大腦的能量代謝狀態(tài)， 因?yàn)楣δ芟嚓P(guān)的腦區(qū)其低頻血氧水平依賴信號具有同步性， 所以可以方便地觀察受試者不同腦區(qū)間的功能連接情況。 偏頭痛靜息態(tài)磁共振功能成像研究通常研究默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)、感覺運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)和視覺聽覺網(wǎng)絡(luò)[7]。

4 偏頭痛BOLD-fMRI研究新進(jìn)展

4.1 偏頭痛發(fā)作的起因 雖然偏頭痛的基礎(chǔ)研究取得了很多成果，但由Leao 在1944 年提出的偏頭痛的起因、發(fā)展、功能后果等根本性問題仍然沒有確切答案[8]。 偏頭痛分為有先兆偏頭痛(MwA)和無先兆偏頭痛(MwoA)兩種亞型，在兩種偏頭痛亞型的BOLD-fMRI 研究證實(shí)，腦網(wǎng)絡(luò)參與疼痛處理和皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制（CSD）。 傳統(tǒng)上認(rèn)為先兆偏頭痛是偏頭痛發(fā)展為皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制的一個獨(dú)特階段，Cao 等[9]在偏頭痛患者的BOLD-fMRI 研究中，首次采用視覺觸發(fā)枕葉皮質(zhì)活化誘導(dǎo)偏頭痛發(fā)作顯示， 視覺先兆之前有抑制作用活化，這種變化與血管舒張有關(guān)，然后蔓延到相鄰的枕葉皮層。在接下來的研究，他們發(fā)現(xiàn)紅核和黑質(zhì)的激活可以導(dǎo)致枕葉皮質(zhì)區(qū)的血氧水平依賴信號增加[10]。 這些結(jié)果表明，偏頭痛發(fā)作的早期階段可能與血管舒張導(dǎo)致局部腦區(qū)血流高灌注相關(guān)。 同年，Hadjikhani 等[11]研究證明，先兆偏頭痛患者的BOLD 信號增加源自于紋狀體外皮層V3A 區(qū)。 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，視覺皮層和外紋狀體區(qū)域閾值下激活是先兆性偏頭痛的重要病理生理機(jī)制[12]。 此項(xiàng)研究揭示了與皮層擴(kuò)布性抑制相對應(yīng)的枕葉皮層神經(jīng)血管性事件： 首先是有一定持續(xù)時間和速度的皮層灰質(zhì)充血，繼之發(fā)生低灌注，表現(xiàn)為對視覺活動的反應(yīng)逐漸減弱, 恢復(fù)到基線平均值，與CSD一樣，擴(kuò)布性現(xiàn)象并未跨越主要腦溝(如頂枕溝)。 上述結(jié)果支持偏頭痛先兆并非由缺血引起,而更可能是由神經(jīng)元活動異?！狢SD 引起血管的變化誘發(fā)產(chǎn)生。

4.2 偏頭痛腦功能及結(jié)構(gòu)改變 偏頭痛BOLD-fMRI 的另一個研究方向?yàn)橛邢日灼^痛（MwA）和無先兆偏頭痛（MwoA）發(fā)作期的功能改變，如對MwA 和MwoA 患者采用不同視覺刺激的方式誘導(dǎo)先兆偏頭痛， 然后對發(fā)作期的皮質(zhì)激活情況進(jìn)行評估， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MwA 患者外側(cè)膝狀體和初級視覺皮層對視覺刺激的反應(yīng)較MwoA 患者和健康對照者大，且MwA 患者激活增加僅限于枕極；與健康對照者相比，MwA 和MwoA 發(fā)作間歇期的視覺不適的發(fā)生率顯著增加[13]。 在過去的幾年中，許多BOLD-fMRI研究都是使用實(shí)驗(yàn)性疼痛刺激， 分析偏頭痛疼痛處理機(jī)制和大腦皮層激活的關(guān)系。這些研究表明，廣泛的皮質(zhì)下和皮質(zhì)腦網(wǎng)絡(luò)參與偏頭痛的疼痛處理。 這些研究的主要局限性是不能區(qū)分這些結(jié)果與一般的頭痛反應(yīng)的一致性，因而可能是特定原因引起的偏頭痛[6]。 Moulton 等[14]研究了傷害性熱刺激下偏頭痛的腦干功能磁共振成像， 顯示在楔狀核水平， 腦干疼痛調(diào)節(jié)環(huán)路組件活動減少。 在MwoA 患者發(fā)作間期與健康對照者的對照研究中發(fā)現(xiàn)，在溫和的熱刺激誘導(dǎo)反應(yīng)時，前扣帶顯著激活；而在傷害性熱刺激誘導(dǎo)反應(yīng)時，雙側(cè)軀體感覺皮層（SCC）激活減少[15]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)[16]，不同程度的疼痛刺激誘導(dǎo)，偏頭痛患者和健康對照者橋腦的一個區(qū)域顯示出不同程度的激活。 這兩個BOLD-fMRI 研究的數(shù)據(jù)合在一起，表明疼痛處理網(wǎng)絡(luò)存在代償功能重組機(jī)制，用來調(diào)節(jié)疼痛感。

Stankewitz 等[17]在偏頭痛發(fā)作期和發(fā)作間歇期同時使用三叉神經(jīng)痛刺激和嗅覺刺激檢測嗅覺刺激的神經(jīng)基質(zhì)變化，以研究偏頭痛受試者神經(jīng)元相關(guān)適應(yīng)性因素[18]。 第一項(xiàng)研究顯示，與健康對照者相比，自發(fā)偏頭痛和未經(jīng)治療偏頭痛發(fā)作患者在嗅覺刺激的反應(yīng)表現(xiàn)出邊緣結(jié)構(gòu)和延髓橋腦的激活顯著增加。另一項(xiàng)研究顯示，兩組受試者對疼痛和嗅覺刺激表現(xiàn)出不同的反應(yīng)行為， 偏頭痛受試者的雙方前腦島、中間扣帶皮層和丘腦的激活增加，而健康對照者的激活減少。這些數(shù)據(jù)明確支持偏頭痛與嗅覺、三叉神經(jīng)-痛覺通路之間有很強(qiáng)的關(guān)系，并表明只有特定形式的刺激才能使功能性腦神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)性受損， 如三叉神經(jīng)傷害性疼痛刺激。在三叉神經(jīng)傷害性疼痛刺激時，偏頭痛患者比正常對照組在前扣帶回的膝狀旁區(qū)和腦橋激活更明顯，而體感皮層激活較弱，腦橋激活與頭痛相關(guān)失能有關(guān)，提示偏頭痛患者抗頭痛系統(tǒng)活性增強(qiáng)，當(dāng)遇到與正常對照同樣的痛刺激時，就會出現(xiàn)補(bǔ)償性的重組來調(diào)節(jié)疼痛感受。

4.3 偏頭痛腦功能及結(jié)構(gòu)改變與病程及發(fā)作頻率的相關(guān)性研究 目前，偏頭痛RS-fMRI 研究主要集中在評估分析大腦基本功能和結(jié)構(gòu)變化， 以及功能和結(jié)構(gòu)的變化與偏頭痛發(fā)作頻率和病程持續(xù)時間相關(guān)性。 沿著這條研究路線，Mainero 等[19]分析了導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)( PAG)結(jié)構(gòu)和基本功能相互作用的改變，研究結(jié)果顯示，PAG 與疼痛感受和體感傳導(dǎo)通路的腦區(qū)有較強(qiáng)的聯(lián)系， 而且發(fā)作頻率越高關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)；PAG 與參與疼痛調(diào)節(jié)的腦區(qū)(前額皮層、前扣帶回、杏仁核)關(guān)聯(lián)減弱，有痛覺超敏的偏頭痛患者較無痛覺超敏的偏頭痛者減弱更明顯， 提示疼痛下行環(huán)路失抑制，疼痛感受區(qū)域高興奮性。Yu 等[20]在靜息狀態(tài)下應(yīng)用局部一致性（ReHo）方法來分析內(nèi)在波動的局部時間的均勻性，研究結(jié)果表明，先兆偏頭痛患者右前扣帶喙部、 前額葉、 眶額葉和輔助運(yùn)動區(qū)的ReHo 值顯著降低， 且右前扣帶喙部和前額葉的ReHo 值與疾病持續(xù)時間呈負(fù)相關(guān)。 最近的RS-fMRI 研究證實(shí)，MwoA 患者額頂葉網(wǎng)絡(luò)功能連接下降[21]，而額頂葉網(wǎng)絡(luò)與認(rèn)知執(zhí)行功能關(guān)系密切，這些研究結(jié)果表明，額頂葉網(wǎng)絡(luò)連接減少可導(dǎo)致偏頭痛患者常見的日常生活困難。 多個學(xué)者對偏頭痛患者的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行研究[19-22]，指出持久高頻反復(fù)偏頭痛可能引起腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的重組。

總之，偏頭痛BOLD-fMRI 的研究提高了對偏頭痛患者偏頭痛和實(shí)驗(yàn)性疼痛處理過程中潛在的先兆性偏頭痛和神經(jīng)性偏頭痛的激活機(jī)制的認(rèn)識， 下一步的研究需要更好地闡明偏頭痛發(fā)作不同階段的神經(jīng)關(guān)聯(lián)和偏頭痛復(fù)雜的病理生理機(jī)制。

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