唐傳球，孫勇，章平平　(鄖陽師范高等專科學(xué)校生物化學(xué)與環(huán)境工程系，湖北 十堰 442000)

2-芳氧基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其抑菌活性研究

唐傳球，孫勇，章平平(鄖陽師范高等?？茖W(xué)校生物化學(xué)與環(huán)境工程系，湖北 十堰 442000)

[摘要]以自制2-氨基-4-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩-3-甲酸乙酯為起始原料制得膦亞胺,膦亞胺與苯基異氰酸酯作用得到碳二亞胺,在碳酸鉀的催化下,碳二亞胺與酚反應(yīng)得到4個(gè)新型的2-芳氧基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物(3a-3d),收率為70%~86%,通過1HNMR、MS和元素分析等方法對合成化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征,并初步測定了合成化合物的生物活性。結(jié)果表明,目標(biāo)化合物對常見農(nóng)作物部分菌體均表現(xiàn)出一定的抑菌活性,其中以2-萘氧基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮活性最好,在濃度為5×10-5g/L時(shí),對蘋果輪紋菌的抑制率達(dá)到80%。

[關(guān)鍵詞]2-芳氧基;1,2,4-三氮唑;噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮;合成;抑菌活性

噻吩并嘧啶酮類雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)多變，且具有優(yōu)良的生物活性，目前在有機(jī)化學(xué)、生物有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和農(nóng)藥化學(xué)等領(lǐng)域?qū)ζ浜铣煞椒靶再|(zhì)等方面已開展了廣泛研究[1~9]，其1-取代的1，2，4三氮唑類雜環(huán)化合物也表現(xiàn)出較好的抗菌和植物生長調(diào)節(jié)活性[10~12]，但有關(guān)1H-1，2，4-三唑-1-基取代噻吩并嘧啶酮的研究報(bào)道較少。為此，筆者在文獻(xiàn)[11，12]研究的基礎(chǔ)上，通過反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高的aza-Witting反應(yīng)將1H-1，2，4-三唑-1-基引入噻吩并嘧啶環(huán)上，合成了一系列2-芳氧基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物。

1儀器及試劑

北京第三光學(xué)儀器廠X4型熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未經(jīng)校正)；美國Varian Mercury 400型400MHz核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑)；Finnigan Trace質(zhì)譜儀(70eV)；Vario EL Ⅲ型元素分析儀。

所采用試劑為國產(chǎn)(或進(jìn)口)分析純，使用前均經(jīng)常規(guī)處理。乙醇、乙醚、石油醚、二氯甲烷、三乙基胺、六氯乙烷、三苯基膦、取代酚均購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，苯基異氰酸酯購自阿拉丁試劑(上海)有限公司。

2目標(biāo)產(chǎn)物的制備

將自制的2-氨基-4-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-噻吩-3-甲酸乙酯同PPh3、C2Cl6、Et3N作用下制得中間體1膦亞胺，中間體1與苯基異氰酸酯作用制得中間體2碳二亞胺，在中間體2反應(yīng)瓶中加入無水乙腈，再加入酚衍生物和固體碳酸鉀，在室溫下攪拌反應(yīng)10~12h，過濾除去碳酸鉀同體，蒸去大部分溶劑，殘余物用無水EtOH重結(jié)晶，得到黃色目標(biāo)產(chǎn)物3固體(見圖1)。

圖1　目標(biāo)產(chǎn)物的制備過程

在制備中間體1時(shí)，反應(yīng)溫度不能太高，并且注意攪拌。制備中間體2時(shí)，反應(yīng)溫度要控制在0~5℃，產(chǎn)物不用分離，直接用于目標(biāo)化合物3的合成，在制取目標(biāo)產(chǎn)物3時(shí)，由于固體碳酸鉀在無水乙腈溶劑中溶解度較低，且以固液兩相反應(yīng)，固體碳酸鉀適當(dāng)過量沒有影響，并且反應(yīng)時(shí)間也可以長一些，一般反應(yīng)控制10~12h。

31H NMR、MS分析

3.1　目標(biāo)產(chǎn)物3a

淺黃色，收率79%，熔點(diǎn)175~177℃。

1H NMRδ：8.35(s，1H，triazolyl-3-H)，8.13(s，1H，triazolyl-5-H)，7.57~6.92(m，9H，Ar-H)，2.48(s，3H，CH3)，2.37(s，3H，CH3)。

MSm/z(%)：415(M+，7)，385(10)，343(15)，308(11)，283(100)，268(21)，249(30)，206(42)，177(40)，142(46)，106(54)，77(65)。

3.2　目標(biāo)產(chǎn)物3b

淺黃色，收率 86%，熔點(diǎn)193~195℃。

1H NMR δ：8.34(s，1H，triazolyl-3-H)，8.13(s，1H，triazolyl-5-H)，7.57~7.00(m，9H，Ar-H)，2.47(s，3H，CH3)，2.36(s，3H，CH3)。

MSm/z(%)：415(M+，100)，387(10)，361(5)，308(72)，284(73)，267 02)，249(20)，107(23)，77(34)。

3.3　目標(biāo)產(chǎn)物3c

淺黃色，收率 83%，熔點(diǎn)103~1055℃。

1H NMR δ：8.34(s，1H，triazolyl-3-H)，8.13(s，IH，triazolyl-5-H)，7.58~6.89(m，9H，Ar-H)，3.8l(s，3H，OCH3)，2.47(s，3H，CH3)。

MSm/z(%)：431(M+，5)，356(21)，328(5)，308 (8)，302(18)，284(20)，137(100)，109(80)，77(72)。

3.4　目標(biāo)產(chǎn)物3d

淺黃色，收率70%，熔點(diǎn)199~201℃。

1H NMR δ：8.35(s，1H，triazolyl-3-H)，8.13(s，1H，triazolyl-5-H)，7.90~7.26(m，12H，Ar-H)，2.48(s，3H，CH3)。

MSm/z(%)：451(M+，33)，332(13)，308(29)，277(7)，144(32)，127(43)，115(100)，77(84)，44(80)。

4目標(biāo)產(chǎn)物元素分析和波譜特征

4.1　目標(biāo)產(chǎn)物元素分析

目標(biāo)產(chǎn)物元素分析數(shù)據(jù)見表1。從表1數(shù)據(jù)可以看出，理論計(jì)算值與實(shí)驗(yàn)測試值相接近。

表1　目標(biāo)產(chǎn)物元素分析

4.2　目標(biāo)化合物的波譜特征

1H NMR分析表明，目標(biāo)化合物3中1，2，4-三唑-1-基的3-H和5-H的化學(xué)位移分別在8.38~8.34和8.15~8.13，各自呈一單峰；ArH的化學(xué)位移值在7.90~6.89，表現(xiàn)為較復(fù)雜的多重峰：芳環(huán)上CH3的單峰化學(xué)位移均在2.48~2.36，都呈一單峰；側(cè)鏈烷基R上氫的化學(xué)位移與分子結(jié)構(gòu)吻合。從MS分析可以看出,目標(biāo)化合物3的分子離子峰都很強(qiáng)，有的甚至達(dá)到了100%；M+-X、M+-CH3、M+-R、M+-Ar、M+-三唑基及芳香環(huán)的特征碎片離子峰都很明顯；其他的噻吩環(huán)和嘧啶環(huán)破裂碎片離子峰與預(yù)期結(jié)構(gòu)相符合。

5目標(biāo)化合物的抑菌活性

將目標(biāo)化合物配制成濃度為5×10-5g/L的試樣，采用含毒介質(zhì)法對目標(biāo)化合物3的抑菌活性進(jìn)行初步測試，所采用的菌種為棉花枯萎菌(Fusarium oxysporum，Ⅰ)、水稻紋枯菌(Rhizoctonia solani，Ⅱ)、黃瓜灰霉菌(Botrytis cinereapers，Ⅲ)、小麥赤霉菌(Gibberella zeae，Ⅳ)、蘋果輪紋菌(Dothiorella gregaria，Ⅴ)及棉花炭疽(Colletotrichum gossypii，Ⅵ)，結(jié)果見表2。測試結(jié)果表明，目標(biāo)化合物具有一定的抑菌活性，其中以3d活性最好，在5×10-5g/L時(shí)，對蘋果輪紋菌的抑制率達(dá)到80%。

表2　目標(biāo)化合物抑菌活性

6結(jié)語

合成了4個(gè)新型的2-芳氧基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮化合物。初步的生物活性測試結(jié)果表明，含芳氧基三氮唑取代噻吩并嘧啶酮類衍生物對常見農(nóng)作物病菌的部分菌體具有較好的抑制作用，目前正在對目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Jennings L D,Kincaid S L, Wang Y D, et al. Parallel synthesis and biological evaluation of 5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one cytotoxic agents selective for p21-deficient cells[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005,15:4731~4735.

[2]Hesse S,Perspicace E, Kirsch G, et al. Microwave-assisted synthesis of 2-aminothiophene-3-carboxylic acid derivatives, 3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one and 4-chlorothieno[2,3-d]pyrimidine[J]. Tetrahedron Letters, 2007,48:5261~5264.

[3]Mavrova A T, Vuchev D, Anichina K, et al. Synthesis, antitrichinnellosis and antiprotozoal activity of some novel thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones containing benzimidazole ring[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2010,45:5856~5861.

[4]Narasimhan B,Kumari M,Jain M, et al. Correlation of antibacterial activity of some N-[5-(2-furanyl)-2-methyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl]-carboxamide and 3-substituted-5-(2-furanyl)-2-methyl-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ones with topological indices using Hansch analysis[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16:4951~4958.

[5]Hafez H N,Hussein H A R, Abdel-Rahman B A E, et al. Synthesis of substituted thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dithiones and their S-glycoside analogues as potential antiviral and antibacterial agents[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2010,45:4026~4034.

[6]Alagarsamy V, Meena S,Ramseshu K V, et al. Synthesis, analgesic, anti-inflammatory, ulcerogenic index and antibacterial activities of novel 2-methylthio-3-substituted-5,6,7,8-tetrahydrobenzo (b) thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones[J]. European Journal of Medicinal Chemistry ,2006,41:1293~1300.

[7]Wang Y D, Johnson S, Powell D, et al. Inhibition of tumor cell proliferation by thieno[2,3- d]pyrimidin-4(1H)-one-based analogs[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15:3763~3766.

[8]Kikuchi H，Yamamoto K, Horoiwa S, et al. Exploration of a new type of antimalarial compounds based on febrifugine[J]. J Med Chem, 2006,49:4698~4706．

[9]Cohen A, Suzanne P,Lancelot J C, et al. Discovery of new thienopyrimidinone derivatives displaying antimalarial properties toward both erythrocytic and hepatic stages of Plasmodium[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2015,95:16~28.

[10]Mavrova A T,Wesselinova D,Tsenov J A, et al. Synthesis and antiproliferative activity of some new thieno[2,3-d] pyrimidin-4(3H)-ones containing 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole moiety[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2014,86:676~683.

[11]孫勇，丁明武. 2-二烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其殺菌活性[J].合成化學(xué)，2009，17(5)：548-552.

[12]孫勇，潘坤，曾沽瓊. 新型的2-烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-l-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其抑菌活性[J]. 合成化學(xué)，2010，18(6)：721~724.

[編輯]洪云飛

[引著格式]唐傳球，孫勇，章平平.2-芳氧基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其抑菌活性研究[J].長江大學(xué)學(xué)報(bào)(自科版)，2015,12(28)：47~50.

[中圖分類號]O621;TQ226.34

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1673-1409(2015)28-0047-04

[作者簡介]唐傳球(1980-)，男，碩士，講師，現(xiàn)主要從事有機(jī)中間體合成方面的教學(xué)與研究工作；

通信作者：章平平，zpp34@163.com。

[基金項(xiàng)目]湖北省教育廳自然科學(xué)基金項(xiàng)目(Q20135001)。

[收稿日期]2015-06-17