張夢(mèng)霓綜述，鄒建中審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地——重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016）

超聲在缺血性腦卒中治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

張夢(mèng)霓綜述，鄒建中審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地——重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016）

卒中；缺血；超聲檢查，多普勒；顱內(nèi)栓塞；綜述

缺血性腦卒中目前已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，引起神經(jīng)功能缺失、殘疾甚至死亡。由于缺血性腦卒中對(duì)治療時(shí)間窗的限制，到目前為止，在發(fā)病的3 h內(nèi)重組組織型纖溶酶原（rtPA）仍是急性缺血性腦卒中唯一有循證醫(yī)學(xué)根據(jù)的治療方法，而且只有不到50%患者能夠達(dá)到完全的血管再通，同時(shí)，溶栓后還具有較大的出血風(fēng)險(xiǎn)。超聲作為一種成熟的診斷技術(shù)已經(jīng)滲透到醫(yī)學(xué)的眾多領(lǐng)域，超聲治療技術(shù)也在不斷地發(fā)展。超聲是一種新型的溶栓方式，在20世紀(jì)70年代就已經(jīng)有了血管內(nèi)高頻超聲照射溶栓的報(bào)道。近年來，超聲在缺血性腦卒中的研究取得了一些新進(jìn)展，超聲聯(lián)合藥物、超聲造影劑聯(lián)合溶栓，甚至單獨(dú)運(yùn)用高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）等不同方式均成為超聲溶栓的研究熱點(diǎn)。但在研究過程中各研究學(xué)者觀點(diǎn)不一。本文希望通過對(duì)目前超聲在缺血性腦卒中治療研究成果的展示，為臨床研究提供一定的參考，為廣大缺血性腦卒中患者帶來希望。

1 低頻低強(qiáng)度超聲在溶栓中的應(yīng)用

1.1 輔助藥物溶栓超聲聯(lián)合藥物輔助溶栓技術(shù)是最早研究的超聲溶栓方式，主要機(jī)制是利用超聲輻照提高纖溶酶原激活物在血凝塊部位的滲透性，并直接通過機(jī)械效應(yīng)導(dǎo)致纖維蛋白結(jié)構(gòu)的破壞，同時(shí)增加血凝塊表面與溶栓藥物的結(jié)合酶，已有研究證實(shí)，超聲聯(lián)合輔助溶栓不僅提高血管再通率，對(duì)臨床癥狀的改善也有明顯改善[1-2]。

目前，超聲聯(lián)合藥物輔助溶栓的大量動(dòng)物及人體臨床試驗(yàn)都證明，超聲聯(lián)合溶栓藥物對(duì)缺血性腦卒中的治療作用以及安全性較單獨(dú)運(yùn)用溶栓藥物更具促進(jìn)作用。19世紀(jì)70年代，有研究發(fā)現(xiàn)超聲可以穿透顱骨，為以后超聲在顱內(nèi)疾病的研究奠定了基礎(chǔ)。隨后大量科研工作者發(fā)現(xiàn)低頻超聲更容易穿透顱骨，并開啟了超聲輔助溶栓技術(shù)的研究；經(jīng)顱多普勒超聲目前在臨床上不僅對(duì)診斷缺血性腦卒中及適時(shí)監(jiān)控血栓溶解情況有重要作用[3]，而且近幾年來許多學(xué)者也將超聲聯(lián)合tPA與單獨(dú)運(yùn)用tPA的溶栓效果進(jìn)行了比較研究。Alexandrov[4]在2009年進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)顱多普勒超聲聯(lián)合tPA的溶栓率較單獨(dú)運(yùn)用tPA溶栓率更高。2011年趙斌等[5]對(duì)60例腦梗死患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不僅得出超聲輔助溶栓率提高，而且監(jiān)測(cè)治療后7 d及14 d超聲組的血漿二聚體及血漿纖維蛋白原下降較單獨(dú)使用尿激酶更明顯，證實(shí)超聲可能在改善患者預(yù)后方面有顯著作用。在最近的一個(gè)臨床三期療效研究中，Andrew等[6]選取20例近端顱內(nèi)栓塞患者，靜脈注射tPA不久后給予2 MHz的脈沖超聲輻照2 h，結(jié)果表明，在超聲輻照停止后未出現(xiàn)不良反應(yīng)及出血癥狀，40%患者完全再通，10%患者部分再通；90 d后再次觀察發(fā)現(xiàn)25%患者改良Pankin量表達(dá)到了0～1分。我國學(xué)者張文君等[7]在治療后1、2、3、10、21、28 d連續(xù)評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損評(píng)分發(fā)現(xiàn)，超聲（800 kHz）輔助尿激酶組得分均較高，明顯改善腦梗死的預(yù)后。2012年Ricci等[8]通過選取5個(gè)合適的超聲溶栓研究并加以分析，也得出超聲溶栓技術(shù)降低了術(shù)后3個(gè)月的病死率，并未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)的結(jié)論。以上學(xué)者的研究結(jié)果均提示，超聲不僅具有輔助溶栓的作用，對(duì)患者預(yù)后也產(chǎn)生了重要影響，且降低了大量應(yīng)用溶栓藥物后所引起的出血風(fēng)險(xiǎn)。Barlinn等[9]的研究表明，超聲輻照可以保存血-腦脊液屏障的完整性，對(duì)降低術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)起著重要作用。

超聲聯(lián)合藥物溶栓是否會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)目前尚有爭(zhēng)議。Eggers等[10]通過對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用治療的部分血管再通率及完全血管再通率均明顯高于單獨(dú)運(yùn)用tPA，但同時(shí)藥物聯(lián)合超聲組的出血率增加。然而我國學(xué)者宋玉強(qiáng)等[11]觀察低頻超聲（800 kHz）聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療大鼠腦梗死的療效，結(jié)果顯示，尿激酶治療組和非尿激酶治療組大鼠腦出血發(fā)生率分別為20.00%和3.75%；低頻超聲治療組和非低頻超聲治療組，腦出血發(fā)生率分別為12.50%和11.25%，提示超聲輔助溶栓組的術(shù)后出血率明顯降低，但上述2項(xiàng)研究分別使用的是tPA和尿激酶（UK），且我國學(xué)者是在大鼠中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，使用的超聲頻率、時(shí)間、方式均有差別，還需要更多基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究來進(jìn)一步探討低頻超聲輔助溶栓后的出血風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 聯(lián)合微泡造影劑雖然超聲聯(lián)合藥物溶栓在經(jīng)過多年的動(dòng)物及人體研究后發(fā)現(xiàn)有良好的效果，但由于其有創(chuàng)性、不宜操作性及時(shí)間限制性等特點(diǎn)，使得這種傳統(tǒng)的超聲溶栓技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。近年來超聲微泡造影劑的廣泛應(yīng)用已證實(shí)微泡造影劑能提高超聲對(duì)溶栓劑的助溶作用，表明空化效應(yīng)可能與超聲溶栓[12-13]有關(guān)，且單獨(dú)運(yùn)用超聲聯(lián)合造影劑也有溶栓效果，可能與超聲造影劑降低空化閾值有關(guān)。

2007年于銳等[14]進(jìn)行了低頻超聲聯(lián)合微泡造影劑的體外溶栓研究，將實(shí)驗(yàn)分成對(duì)照組（生理鹽水）、UK組、體外治療超聲組（ETUS）、超聲聯(lián)合尿激酶組（ETUS聯(lián)合UK）、超聲聯(lián)合微泡組[ETUS聯(lián)合微泡造影劑（MB）]、ETUS聯(lián)合UK和MB，術(shù)后根據(jù)血栓體積減小量得出溶栓率。結(jié)果提示，單純ETUS無明顯溶栓作用，超聲（US）聯(lián)合MB的溶栓作用要高于單獨(dú)UK，ETUS聯(lián)合UK和MB可獲得最佳的溶栓效果，且通過聯(lián)合使用MB可以大大降低溶栓劑的使用劑量，同時(shí)降低助溶超聲的強(qiáng)度，比單獨(dú)運(yùn)用超聲或聯(lián)合應(yīng)用藥物更加安全有效。Flores等[15]分別進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)及兔體內(nèi)溶栓實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明微泡聯(lián)合超聲可以促進(jìn)溶栓效果。體外溶栓實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，加入MB的實(shí)驗(yàn)組血栓體積縮小量大于同等條件下未加入MB的實(shí)驗(yàn)組。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)將120只兔子分為五組，分別給予1 MHz US，tPA，tPA聯(lián)合US，MB聯(lián)合US，MB聯(lián)合US及tPA進(jìn)行溶栓，結(jié)果顯示，tPA和tPA聯(lián)合US兩組組織的不完整性高于MB聯(lián)合US及tPA組，而MB聯(lián)合US組的出血風(fēng)險(xiǎn)也低于單獨(dú)運(yùn)用超聲組，加入MB降低術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)可能與用藥劑量降低有關(guān)或者與超聲在穿透顱骨時(shí)可以對(duì)額外的超聲及散射進(jìn)行吸收，從而減少駐波以降低出血風(fēng)險(xiǎn)，但具體機(jī)制尚未明確。此外，Culp等[16]也通過實(shí)驗(yàn)表明，單獨(dú)運(yùn)用MB聯(lián)合超聲（1 MHz）在體內(nèi)及體外均具有溶栓作用，且沒有明顯的出血不良反應(yīng)。

MB在溶栓過程中可能與空化效應(yīng)有關(guān)，但詳細(xì)的機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。于銳等[14]觀察到通過HE，ETUS聯(lián)合MB溶栓后的血栓仍較堅(jiān)實(shí)，而ETUS聯(lián)合UK和MB溶栓后的血栓則較松軟。光鏡下觀察到ETUS聯(lián)合UK和MB處理后的血栓結(jié)構(gòu)疏松，血小板小梁斷裂，在疏松的纖維蛋白中可見很多小孔，推測(cè)ETUS聯(lián)合MB處理主要是對(duì)血栓外層起到粉碎作用，而ETUS聯(lián)合UK和MB則可使UK深入血栓內(nèi)部進(jìn)行溶栓，從而大大提高溶栓率并減少了對(duì)周圍組織的損傷。但在2009年Molina等[17]開展的經(jīng)顱多普勒超聲聯(lián)合微氣泡輔助溶栓的隨機(jī)臨床多中心試驗(yàn)中，入選了35例超急性腦梗死患者，分別用不同濃度的MB輔助溶栓，結(jié)果表明，MB的劑量太大會(huì)使發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，所以MB在應(yīng)用過程中仍然有許多問題需要深入研究和解決，未來研究學(xué)者可以從對(duì)比劑介入治療性超聲助溶的優(yōu)化條件、能否將診斷超聲這一更普及的儀器用于對(duì)比劑介導(dǎo)的溶栓治療中，以及如何增加其安全性，如何更好地使微泡靶向結(jié)合溶栓等方面進(jìn)行研究。

2 HIFU溶栓

因?yàn)槟X組織的脆弱，導(dǎo)致上述研究的超聲均為低強(qiáng)度，可能在一定程度上限制了超聲的作用效果。近年來熱點(diǎn)研究的HIFU技術(shù)作為一種無創(chuàng)性的治療手段，利用其熱效應(yīng)已經(jīng)應(yīng)用于各種實(shí)體腫瘤及婦科良性腫瘤的治療，而腦部病變一直屬于其禁忌證。最近一些學(xué)者認(rèn)為，HIFU溶栓應(yīng)主要是利用其空化效應(yīng)及機(jī)械效應(yīng)而盡量避免熱效應(yīng)，因?yàn)楦吣芰靠赡軙?huì)對(duì)周邊腦組織產(chǎn)生損傷，我國學(xué)者楊含等[18]將連續(xù)與脈沖高強(qiáng)度聚焦超聲進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)脈沖高強(qiáng)度聚焦超聲在一定條件下能于較低溫度下利用非熱效應(yīng)達(dá)到與連續(xù)波效應(yīng)相同的破壞結(jié)果，其脈沖式的輻照方式能有效降低并發(fā)癥，這是否也能適用于腦卒中領(lǐng)域也是值得思考和研究的問題。

目前利用HIFU及靶向MB在磁共振成像（MRI）引導(dǎo)下行溶栓實(shí)驗(yàn)已成為研究熱點(diǎn)，因?yàn)镠IFU聯(lián)合MB作為一種體外治療方式在缺血性腦卒中有其不可代替的優(yōu)勢(shì)。大量研究表明，MB聯(lián)合HIFU溶栓治療能夠較大限度地縮短血流再通的時(shí)間[19-21]，且該方法更有利于定向血栓治療，利于術(shù)中通過影像監(jiān)控空化效應(yīng)的產(chǎn)生。2006年Frenkel等[22]已經(jīng)開始用HIFU在體外進(jìn)行溶栓治療的實(shí)驗(yàn)，他們利用脈沖超聲輻照人工血栓，將該血凝塊置于脫氣的37℃的水中，結(jié)果表明，雖然單獨(dú)應(yīng)用HIFU（功率20～80 W）與未輻照的血栓重量變化無明顯差異，但是HIFU聯(lián)合tPA的溶栓體積隨著輸出頻率及脈沖重復(fù)頻率的增加而增加。Stone等[23]在靜脈進(jìn)行溶栓實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，利用脈沖HIFU聯(lián)合tPA比單獨(dú)應(yīng)用tPA的溶栓效果更好，所需tPA濃度更低，并且所需的功率更低。上述研究均證明了HIFU聯(lián)合MB及tPA的增強(qiáng)作用。最近的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，可以單獨(dú)在體內(nèi)外運(yùn)用HIFU溶栓而不借助tPA及MB。Burgess等[24]進(jìn)行了在MRI引導(dǎo)下利用HIFU對(duì)兔卒中模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將實(shí)驗(yàn)分為四組，分別給予對(duì)照組及不同超聲強(qiáng)度的三組（275、415、550 W），結(jié)果發(fā)現(xiàn)415 W組和550 W組均發(fā)現(xiàn)部分血管再通，且并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的組織損傷，由于各組兔子的數(shù)量較少，且強(qiáng)度不連續(xù)，并不能說明超聲強(qiáng)度和血管再通是否具有正相關(guān)，但HIFU確實(shí)令部分血管再通，這也再次說明單獨(dú)運(yùn)用HIFU是具有研究?jī)r(jià)值的。Wright等[25]分別在體外和體內(nèi)利用HIFU進(jìn)行溶栓實(shí)驗(yàn)。在體外試驗(yàn)中將能量設(shè)置從120～185 W，脈沖波給予0.1 ms到1 ms，間隔時(shí)間從5 s到20 s，通過單一變量法提示能量，在達(dá)到一定強(qiáng)度后，血栓溶解面積會(huì)隨著脈沖時(shí)間、輻照時(shí)間、能量的增加而增加。該實(shí)驗(yàn)證實(shí)了HIFU在達(dá)到一定能量或某些參數(shù)條件后具有溶栓作用。H?lscher等[26]利用磁共振引導(dǎo)下行超聲體外及體內(nèi)溶栓實(shí)驗(yàn)，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)顱骨的厚度及密度對(duì)溶栓影響很大，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中保持單一變量，從100 W到400 W，發(fā)現(xiàn)功率越大血栓重量越??；占空比和脈沖寬度越大，血栓溶解率越大，但溶栓率較低，不過仍然證明了HIFU對(duì)顱內(nèi)溶栓有一定作用。上述學(xué)者并沒有得出一個(gè)確切的HIFU強(qiáng)度與溶栓率的確切關(guān)系，但是為進(jìn)一步研究提供了依據(jù)。目前HIFU仍處于研究階段，還有許多問題需要解決，例如，如何減少超聲穿透顱骨時(shí)產(chǎn)生的衰減、扭曲；如何避免一些具有危害因素的效應(yīng)，以及怎樣設(shè)置參數(shù)使超聲在發(fā)揮作用的同時(shí)降低其風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后并發(fā)癥等。另外還需通過實(shí)驗(yàn)研究了解該技術(shù)作用于顱內(nèi)溶栓的機(jī)制。盡管如此，HIFU治療缺血性腦卒中仍然具有可能性，并且由于其無創(chuàng)性、治療時(shí)間窗可相對(duì)延長(zhǎng)等特點(diǎn)，可成為超聲溶栓技術(shù)的重要手段。

3 超聲溶栓技術(shù)展望

超聲溶栓技術(shù)從發(fā)展至今已近走過了大半個(gè)世紀(jì)，眾多學(xué)者進(jìn)行了大量的體內(nèi)及體外研究。將超聲輔助溶栓技術(shù)逐漸優(yōu)化，在增強(qiáng)溶栓效果的同時(shí)降低術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)，但仍然無法改變治療時(shí)間窗短及必須進(jìn)行侵入性操作的問題，且低頻超聲所引起的術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)還需進(jìn)一步研究。隨著MB的廣泛應(yīng)用，其增強(qiáng)超聲輔助溶栓的效果更加顯著，甚至可以單獨(dú)運(yùn)用US聯(lián)合MB進(jìn)行溶栓治療，為顱內(nèi)溶栓治療方式多樣化帶來了曙光。近年來，HIFU逐漸成為研究的熱點(diǎn)，也在顱內(nèi)溶栓的研究領(lǐng)域占有了一席之地。腦部病變作為HIFU的禁忌證，主要考慮到高能量超聲可能對(duì)腦組織產(chǎn)生不良反應(yīng)，以及在穿透顱骨的過程中可能會(huì)導(dǎo)致能量損失，這樣不僅達(dá)不到效果，反而對(duì)顱骨造成損傷。但目前許多學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，旨在尋找合適的參數(shù)（如能量、占空比、頻率，脈沖時(shí)間、間隔時(shí)間等），以期尋求一種既能降低對(duì)腦部的損傷，減少術(shù)后腦出血風(fēng)險(xiǎn)，又能最大限度地將能量沉積于病灶的顱內(nèi)溶栓治療方法。

綜上所述，盡管超聲溶栓技術(shù)在缺血性腦卒中治療領(lǐng)域并未成熟，還需要不斷研究，但從大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中得知，超聲溶栓技術(shù)運(yùn)用于缺血性腦卒中的治療仍然具有很高的可操作性，而HIFU作為非侵入性的顱內(nèi)溶栓手段，如果能夠進(jìn)一步研究提高其安全性及有效性，將會(huì)為急性腦卒中的治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

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張夢(mèng)霓（1989-），女，四川自貢人，碩士研究生，主要從事高強(qiáng)度聚焦超聲的研究；E-mail：398291320@qq.com。

鄒建中（E-mail：1109905304@qq.com）。