楊心治，鐘 警綜述，文格波審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院：1.內(nèi)分泌科；2.臨床研究所，湖南衡陽421001）

E-cadherin在黏附連接的調(diào)控機制及腫瘤EMT中的作用研究進展

楊心治1，鐘 警2綜述，文格波1審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院：1.內(nèi)分泌科；2.臨床研究所，湖南衡陽421001）

鈣黏著糖蛋白類，黏著連接； 綜述； 上皮細胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化

上皮組織中細胞間連接主要由3種基本結(jié)構(gòu)構(gòu)成并維持穩(wěn)定：（1）緊密連接；（2）黏附連接；（3）橋粒體[1]。黏附連接的形成主要包括以下幾個步驟：（1）鈣離子介導(dǎo)的上皮型鈣黏蛋白（E-cadherin）胞外段發(fā)生同嗜性結(jié)合；（2）連環(huán)蛋白（catenin，主要包括β-catenin和p120-catenin）被招募至 E-cadherin的細胞質(zhì)段；（3）借助catenin，E-cadherin最終連接到肌動蛋白細胞骨架形成結(jié)構(gòu)和功能完整的黏附連接。而由鈣離子介導(dǎo)的E-cadherin的嗜同性結(jié)合是整個過程中的關(guān)鍵步驟。有學(xué)者認(rèn)為，E-cadherin與骨架蛋白連接的過程極可能由鈣粘素/連環(huán)蛋白復(fù)合物調(diào)節(jié)，復(fù)合物形成后大量匯聚α-catenin，而α-catenin的大量匯聚間接促使E-cadherin與細胞骨架蛋白——肌動蛋白（actin）連接。

細胞間的連接缺失是腫瘤進展的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。單個腫瘤細胞脫離原發(fā)灶侵入間質(zhì)后間充質(zhì)標(biāo)志物蛋白——波形蛋白（vimentin）、細胞間基質(zhì)降解蛋白——基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）和調(diào)控細胞運動的蛋白表達均上調(diào)。腫瘤細胞發(fā)生的上皮細胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT）與胚胎發(fā)育和神經(jīng)嵴細胞移行過程中的間充質(zhì)轉(zhuǎn)化性質(zhì)極為相似。腫瘤細胞EMT過程涉及E-cadherin的表達抑制及間質(zhì)性鈣黏素，如神經(jīng)鈣黏素（N-cadherin）和鈣黏素-11（cadherin-11）的表達增加[2]。E-cadherin的抑制，是整個EMT的核心環(huán)節(jié)。目前，已明確E-cadherin的調(diào)控涉及轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平，而且在EMT過程中，除黏附連接外往往還伴隨其他連接復(fù)合體的缺失或解體，這一現(xiàn)象的背后究竟是基因抑制的直接效應(yīng)還是細胞間連接弱化的連鎖事件，目前尚無定論。

1 E-cadherin的轉(zhuǎn)錄調(diào)控和遺傳表觀沉默

目前，大量研究證實，在EMT過程中轉(zhuǎn)錄因子可通過與E-cadherin啟動子區(qū)域的E-box增強子盒結(jié)合在轉(zhuǎn)錄水平對E-cadherin進行調(diào)控。在眾多轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子中，鋅指轉(zhuǎn)錄因子 1（zinc finger transcription factor 1，Snail1）和Twist被認(rèn)為是目前主要的調(diào)控因子。除組蛋白去乙?；?，Snail和 Twist還能通過蛋白激酶 B2（protein kinase B2，AKT2）調(diào)控蘇氨酸殘基磷酸化來完成對E-cadherin啟動子的抑制[3]。

目前，有研究表明，E-cadherin在上皮源性的腫瘤中的缺失機制可能與腫瘤細胞干細胞轉(zhuǎn)化有關(guān)。據(jù)文獻報道，EMT過程也可誘導(dǎo)普通腫瘤細胞獲得腫瘤干細胞的某些表觀遺傳特性，表示誘導(dǎo)EMT發(fā)生的轉(zhuǎn)錄因子可能協(xié)同表觀遺傳調(diào)控因子參與了調(diào)控腫瘤細胞向腫瘤干細胞的轉(zhuǎn)化[4]。近年來的研究成果進一步證明，誘導(dǎo)EMT的轉(zhuǎn)錄因子可以與表觀遺傳調(diào)控因子——DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase，DNMTs）、polycomb及組蛋白H3賴氨酸9甲基轉(zhuǎn)移酶等相互作用，共同調(diào)節(jié)腫瘤細胞干細胞化，因而為上皮性腫瘤中E-cadherin的沉默缺失機制提供了更為完整的闡述。

1.1 啟動子甲基化 腫瘤細胞中E-cadherin啟動子的過甲基化是其表達沉默的常見原因。有研究發(fā)現(xiàn)，在正常組織和腫瘤細胞中DNMTs均能抑制E-cadherin的表達。許多信號通路參與了EMT誘導(dǎo)及正常組織成瘤過程中的DNMTs激活過程，如上游激活蛋白——Ras信號通路、轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號通路等。DNMTs能與不同組蛋白重組酶結(jié)合，如MMP8、NAD依賴性蛋白脫乙酰酶和常染色質(zhì)組蛋白賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶2——G9a[5]。2011年Espada等[6]發(fā)現(xiàn)，DNMT1不僅能與Snail1共同抑制E-cadherin的表達，其本身還參與調(diào)控Snail1的表達[6]。隨后，有研究進一步表明，Snail1協(xié)同G9a和組蛋白甲H3-K9甲基轉(zhuǎn)移酶1（histone H3-K9 methyltransferase 1，Suv39H1）促進過甲基化的發(fā)生[7-8]。早在2006年就有研究發(fā)現(xiàn)，polycomb能招募DNMT完成DNA的過甲基化，因此，推測Snail1促進啟動子甲基化這一事件與組蛋白重組酶（如G9a、Suv39H1和polycomb）導(dǎo)致的DNA甲基化可能存在未被證實的關(guān)聯(lián)性。

1.2 polycomb與EMT誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同作用 polycomb是構(gòu)成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物的蛋白之一，其通過染色質(zhì)重組抑制基因表達。這種polycomb調(diào)控的基因表達對胚胎干細胞維持干細胞特性至關(guān)重要，而且還同時參與了胚胎發(fā)育和腫瘤抑制[9]。通過與polycomb抑制復(fù)合物1中的B細胞特異性Moloney鼠白血病病毒插入位點1（B cell specific Moloney murine leukemia virus insertion site-1，Bmi-1）相互作用，Snail1變得更加穩(wěn)定，并進一步與Zeste增強子同源類似物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）和Suz12（Zeste12）作用抑制E-cadherin的表達[10]。值得一提的是，EZH2通過參與TGF-β1信號通路，間接調(diào)控EMT的發(fā)生。而Bmi-1在Twist誘導(dǎo)EMT的過程中也具有重要作用。因此，關(guān)于EMT誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子與染色質(zhì)重組復(fù)合物間相互作用的進一步研究，有望在表觀遺傳學(xué)水平為逆轉(zhuǎn)甚至遏制EMT的發(fā)生提供新思路。

2 E-cadherin的內(nèi)吞

黏附連接是一種處于高度動態(tài)變化的結(jié)構(gòu)，黏附連接的形成及相關(guān)蛋白的重組主要通過內(nèi)吞和復(fù)合體成分循環(huán)利用而實現(xiàn)。腫瘤細胞中的黏附連接內(nèi)吞調(diào)控常處于異常狀態(tài)，而且復(fù)合物的循環(huán)與降解一旦失衡，將導(dǎo)致E-cadherin的降解和細胞運動能力增加[11]。內(nèi)吞涉及不同內(nèi)吞相關(guān)蛋白質(zhì)，目前研究較多的一類蛋白為CD2相關(guān)蛋白[12]，而另一類則具有發(fā)動蛋白樣功能，如Rab蛋白家族、Rap蛋白家族和Rho蛋白GTP酶[13]。

E-cadherin內(nèi)吞可通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的囊泡完成或非網(wǎng)格蛋白途徑，如質(zhì)膜小泡內(nèi)吞和大胞飲[13]。E-cadherin降解或再循環(huán)依賴于不同位點氨基酸殘基的磷酸化。Src蛋白酪氨酸激酶的激酶磷酸化酪氨酸占據(jù)E-cadherin胞漿段近膜端P120-catenin的結(jié)合位點，因此，使黏附連接復(fù)合物解體，進而被泛素連接酶——Hakai或鼠雙微體基因2降解[14]。

2.1 非網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞 有研究發(fā)現(xiàn)，由質(zhì)膜微囊-1介導(dǎo)的內(nèi)吞及早期核內(nèi)體囊泡轉(zhuǎn)運的阻斷均可抑制酪氨酸蛋白磷酸酶非受體類型23的表達，質(zhì)膜微囊-1在表皮生長因子受體信號通路中發(fā)揮重要作用，當(dāng)表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）信號通路激活時質(zhì)膜微囊-1表達下調(diào)，從而導(dǎo)致Snail1表達，促使EMT發(fā)生及E-cadherin的缺失。然而，在腫瘤細胞中EGF卻誘導(dǎo)由質(zhì)膜微囊-1介導(dǎo)的E-cadherin降解[15]。脂筏蛋白（Reggie/flotillins）是一種膜性結(jié)構(gòu)支架蛋白，參與調(diào)控質(zhì)膜成分的運輸和循環(huán)；同時，還在Wnt和Shh信號通路中扮演重要角色[16]。此外，Reggie還參與了E-cadherin的內(nèi)吞和再循環(huán)。Reggie聯(lián)合朊病毒共同調(diào)節(jié)E-cadherin的內(nèi)吞和再循環(huán)，并促進其與catenin結(jié)合，維持細胞黏附連接[17]。

2.2 網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞 網(wǎng)格蛋白有被小泡在鈣離子缺失的條件下可促進E-cadherin的內(nèi)吞。該內(nèi)吞途徑中的某些連接蛋白，尤其是Numb和有絲分裂原反應(yīng)磷蛋白同源物2，還參與了EMT中黏附連接的構(gòu)成調(diào)控。Numb的功能復(fù)雜繁多，參與調(diào)控內(nèi)吞、細胞遷移、細胞連接形成、信號通路激活及細胞的非對稱分裂等過程[18]。盡管目前已有的研究成果多數(shù)支持Numb的腫瘤抑制效應(yīng)，但Numb與腫瘤的關(guān)系至今仍未完全闡明。Numb不僅能抑制泛素化標(biāo)記和P53降解，還能阻止Rac1-GTP的蓄積。一方面Rac1的上調(diào)與黏附連接形成和E-cadherin的表達同步，但細胞間連接建立后Rac1卻迅速下調(diào)；另一方面Rac1-GTP的蓄積與細胞間的連接缺失和板狀偽足的形成有關(guān)。Numb中的賴氨酸磷酸化結(jié)合域與E-cadherin結(jié)合后完成胞膜亞定位，從而維持黏附連接的穩(wěn)定性[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，Numb與Hakai競爭結(jié)合E-cadherin的NVYY序列從而阻斷Hakai引起的E-cadherin降解，因此，Numb可能是維持細胞連接和細胞極性的一個重要調(diào)控因子。另有研究證明，Numb在細胞膜的表達能促進細胞黏附連接的缺失。Sato等[20]研究發(fā)現(xiàn)，Numb可直接與p120-catenin結(jié)合，從而導(dǎo)致E-cadherin內(nèi)吞，但非典型性蛋白激酶C的磷酸化作用能阻止Numb與p120-catenin結(jié)合。目前，關(guān)于Numb在E-cadherin內(nèi)吞過程所扮演的角色仍需要大量研究闡明。

Dab-2也是一種內(nèi)吞相關(guān)蛋白，在多數(shù)腫瘤中Dab-2的表達常處于缺失狀態(tài)，因而Dab-2被認(rèn)為是一種腫瘤抑制因子。在TGF-β1誘導(dǎo)的EMT過程中Dab-2是信號通路激活的關(guān)鍵位點，當(dāng)AKT2磷酸化核不均一核糖核蛋白E1，解除了Dab-2啟動子的抑制后作為TGF-β1的下游靶基因之一，Dab-2的表達上調(diào)[21]。近期有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Dab-2在表觀遺傳學(xué)水平發(fā)生沉默時TGF-β1信號通路由抑瘤效應(yīng)轉(zhuǎn)為促瘤效應(yīng)。此外，由經(jīng)典Smad信號通路Dab-2參與轉(zhuǎn)化生長因子β受體Ⅱ的內(nèi)吞，并促進TGF-β通路的激活。Dab-2還能下調(diào)E-cadherin水平，上調(diào)間充質(zhì)組織標(biāo)志物的表達，如vimentin[22]，因此，研究人員推測，Dab-2不僅能促進EMT，還參與了調(diào)控E-cadherin的表達。有關(guān)Dab-2與胚胎發(fā)育的研究指出，Dab-2能介導(dǎo)物質(zhì)定向運輸和E-cadherin的極性分布。綜合以上發(fā)現(xiàn)，Dab-2可能直接影響E-cadherin的運輸及降解，但詳細機制仍需進一步研究證實。

3 細胞黏附連接與腫瘤進展

當(dāng)E-cadherin缺失時單個腫瘤細胞通過以下2種方式之一運動遷移：間充質(zhì)樣細胞運動（通過蛋白水解酶使腫瘤組織邊緣的單個細胞發(fā)生定向運動）或阿米巴運動，后者通常表現(xiàn)為細胞極性缺失的非定向運動。當(dāng)腫瘤細胞表面表達E-cadherin時腫瘤則以集體遷移的方式完成轉(zhuǎn)移[23]。間充質(zhì)樣運動模式主要與腫瘤局部浸潤?quán)徑M織有關(guān)，該運動模式難以完成腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移。值得注意的是，目前有研究發(fā)現(xiàn)，在頭頸部的鱗狀細胞腫瘤中同時觀察到腫瘤細胞的單個和集體遷移2種運動方式。因此，在EMT發(fā)生后細胞間連接依然存在與否尚有待于進一步觀察和研究。

3.1 N-cadherin構(gòu)成的黏附連接 EMT發(fā)生后引起細胞集體遷移，有研究成功發(fā)現(xiàn)并報道了乳腺癌細胞中單個遷移和集體遷移2種轉(zhuǎn)移方式的相互轉(zhuǎn)換，并且該轉(zhuǎn)換過程依賴TGF-β1信號通路。實際上，這種細胞運動方式的相互轉(zhuǎn)換往往提示腫瘤細胞可能表達侵襲性更強的細胞表型。除黏附連接外，正常的細胞極性也是促進集體遷移的重要條件。EMT的特征之一就是E-cadherin和N-cadherin的表達轉(zhuǎn)換[2]?！扳}黏素轉(zhuǎn)換”并非指N-cadherin取代 E-cadherin，EMT的發(fā)生僅上調(diào)了 N-cadherin的表達。有研究證實，N-cadherin在乳腺癌細胞中的異位表達促進了癌細胞的轉(zhuǎn)移；同時，用TGF-β1處理小鼠乳腺上皮組織后也觀察到乳腺上皮細胞運動能力明顯增強。此外，還發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象，在EMT過程中N-cadherin的上調(diào)雖然增強了細胞運動能力，但與形態(tài)學(xué)改變無必然聯(lián)系，而且，N-cadherin的表達往往早于細胞形態(tài)學(xué)改變。盡管早前有研究指出，N-cadherin的上調(diào)可能與Twist調(diào)控相關(guān)，但具體調(diào)控機制仍不明確[24]。雖然，與N-cadherin構(gòu)成的細胞黏附相比E-cadherin形成的黏附較為薄弱，但在遷移過程中前者仍可穩(wěn)定維持細胞間聯(lián)系。在神經(jīng)嵴細胞的集體定向遷移過程中N-cadherin抑制細胞間形成的突出物，因此，神經(jīng)嵴細胞能不斷移動[25]。N-cadherin介導(dǎo)的黏附連接形成除受Rac1的活性調(diào)控外，也與整合素密切相關(guān)。在三維環(huán)境中N-cadherin是調(diào)控細胞集體遷移的重要因素，模擬體內(nèi)的三維環(huán)境促進細胞建立焦點黏附，而在如塑膠面的二維環(huán)境中黏附連接形成則可能受影響[26]。EMT發(fā)生前會發(fā)出微環(huán)境改變信號，如細胞外基質(zhì)的溶解，細胞外基質(zhì)黏滯度是影響細胞遷移和侵襲的重要因素，而此時外基質(zhì)發(fā)生了改變的三維環(huán)境對N-cadherin介導(dǎo)的細胞黏附形成至關(guān)重要。雖然，Shih等[27]在2012年報道了N-cadherin胞漿段通過某種途徑增強了細胞遷移能力，但N-cadherin介導(dǎo)的黏附連接調(diào)控表型轉(zhuǎn)化的上皮細胞遷移的具體機制仍有待于進一步探索。

3.2 細胞外基質(zhì)在密集型遷移中的作用 細胞的集體遷移受細胞外基質(zhì)黏滯度的影響和定位調(diào)控[28]。Kim等[29]在2011年發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細胞外基質(zhì)黏稠度增加時腫瘤細胞對EGF的信號應(yīng)答更為靈敏。不僅如此，Leight等[30]還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細胞外基質(zhì)黏滯度增加時TGF-β1原本的抗增殖效應(yīng)消失轉(zhuǎn)而表現(xiàn)為促瘤效應(yīng)。在細胞的集體遷移中細胞外基質(zhì)黏滯度對細胞黏附強度也具有重要影響。細胞外基質(zhì)的主要成分由成纖維細胞分泌調(diào)控，而成纖維細胞能被腫瘤細胞旁分泌的多種因子激活，當(dāng)成纖維細胞被激活后隨即分泌大量生長因子（如EGF、血管內(nèi)皮生長因子等）促進腫瘤進展。腫瘤相關(guān)成纖維細胞不僅能促進腫瘤細胞侵襲，還能在細胞外基質(zhì)為腫瘤細胞侵襲提供合適的途徑。

4 小 結(jié)

細胞黏附連接的調(diào)節(jié)是一種基于眾多信號通路及調(diào)控機制參與的精細調(diào)控過程。細胞連接的不斷形成與解體貫穿于胚胎形成及整個發(fā)育過程。參與胚胎形成及發(fā)育過程的某些程序（如EMT）在腫瘤形成過程中往往存在異常激活現(xiàn)象。雖然，黏附連接的結(jié)構(gòu)重要性早已闡明，但其各成分在信號通路中的功能直到近年來才開始被逐步發(fā)現(xiàn)并證實。E-cadherin的核心功能無疑由多重調(diào)控決定，如啟動子甲基化、組蛋白甲基化、轉(zhuǎn)錄水平抑制、轉(zhuǎn)錄后修飾介導(dǎo)的內(nèi)吞等。隨著對上述機制的深入研究，將可能發(fā)現(xiàn)新的調(diào)控因子，甚至有希望研發(fā)新的治療藥物和方案，從而在臨床水平重建細胞間黏附連接，抑制甚至逆轉(zhuǎn)EMT。

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：A

：1009-5519（2015）11-1658-04

2015-01-13）

楊心治（1988-），男，湖南常德人，碩士研究生，主要從事乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的分子機制研究；E-mail：705462191@qq.com。

文格波（E-mail：wen_gb@hotmail.com）。