培美曲塞治療吉非替尼耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效

梁秋萍, 殷俊, 李艷萍

(四川省成都市第三人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科, 四川 成都, 610031)

關(guān)鍵詞:培美曲塞; 吉非替尼; 耐藥; 非小細(xì)胞肺癌; 療效觀察

肺癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率和發(fā)病率高居中國城市居民各類惡性腫瘤之首。在所有肺癌病例中，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占80%以上，而且有70%～80%的NSCLC患者在確診時(shí)已進(jìn)展至晚期，錯(cuò)過了接受手術(shù)的機(jī)會(huì)，而針對(duì)新確診的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者的以鉑類藥物為基礎(chǔ)的一線化療方案并不能顯著延長患者的生存期[1], 針對(duì)晚期NSCLC患者的化療療效已達(dá)到一個(gè)平臺(tái)，而且其毒副反應(yīng)也愈發(fā)顯著。隨著腫瘤分子生物學(xué)和基因水平研究的不斷深入，靶向治療已成為目前NSCLC研究的熱點(diǎn)，靶向治療研究正在使NSCLC的治療逐漸向真正意義的個(gè)體化治療方向進(jìn)步[2]。本研究探討培美曲塞治療吉非替尼耐藥晚期NSCLC的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2012年1月—2013年12月在本院接受治療的吉非替尼耐藥的晚期NSCLC患者30例，均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診，每例患者至少有1個(gè)可測量的病灶，患者的Karnofsky評(píng)分≥70，患者的預(yù)計(jì)生存期均超過3個(gè)月。排除具有第二原發(fā)腫瘤、合并有周圍神經(jīng)病變、1個(gè)月內(nèi)接受過放化療及肝腎功能不全的患者。納入患者均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書?；颊叩哪[瘤分期和病理組織類型均為Ⅳ期腺癌，其中包括細(xì)支氣管肺泡癌3例，男7例，女23例，年齡36～71歲，平均年齡為(51.8±8.9)歲。

1.2　治療方案

所有患者給予培美曲塞進(jìn)行化療，化療方案為靜脈滴注培美曲塞二鈉500 mg/m2, 第1天，每3周為1個(gè)周期。在給藥前1周，每天給予患者口服葉酸400 μg, 直至治療結(jié)束后3周；在給藥前1周同時(shí)給予患者肌肉注射維生素B121 000 μg; 在給藥前1 d、給藥當(dāng)天和給藥第2天，給予患者口服地塞米松4 mg, 2次/d。在治療期間，應(yīng)用5-羥色胺受體拮抗劑進(jìn)行止吐對(duì)癥治療。

1.3　觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均至少化療2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的實(shí)體瘤近期療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)，記錄患者的中位疾病無進(jìn)展時(shí)間(TTP)，并對(duì)化療期間患者發(fā)生的毒副反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2結(jié)果

本組患者共完成36個(gè)化療周期，療效為CR0例，PR3例，SD14例，PD13例，DCR為56.7%(17/30)，TTP為0.6～9.2個(gè)月，中位數(shù)為3.1個(gè)月。本組患者化療期間的毒副反應(yīng)以白細(xì)胞減少、疲乏、便秘最為常見，除白細(xì)胞減少、疲乏外，均為Ⅰ～Ⅱ度，治療期間未見粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、感染、腎功能損害病例，所有出現(xiàn)毒副反應(yīng)的患者經(jīng)常規(guī)對(duì)癥治療后均可得到顯著的改善，未見毒副反應(yīng)導(dǎo)致的治療中斷或死亡病例，見表1。

表1　本組患者治療期間的毒副反應(yīng)

3討論

肺癌是病死率較高的全球性惡性腫瘤, NSCLC是主要的肺癌亞型。目前，臨床上針對(duì)NSCLC的一線治療方案是以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，但這種化療方案不能顯著改善晚期NSCLC患者的預(yù)后，患者的中位生存時(shí)間通常不超過10個(gè)月，1年生存率一般不足30%[3]。相關(guān)研究[4]結(jié)果顯示, NSCLC患者的預(yù)后情況與患者的性別、吸煙情況、治療情況均具有相關(guān)性，其中吸煙和治療情況是影響NSCLC生存率的獨(dú)立因素。近年來，隨著傳統(tǒng)化療方案對(duì)晚期NSCLC的療效進(jìn)入了平臺(tái)期，臨床研究者開始尋找可用于提高療效的新型治療方法，維持治療方案及靶向治療藥物的應(yīng)用在目前晚期NSCLC患者治療中越來越廣泛，而維持治療方案雖然可以使晚期NSCLC患者獲益，但是其最終的療效仍然受患者的病理類型、EGFR突變狀況、體力狀況和對(duì)藥物耐受情況等眾多因素的影響[5], 靶向治療藥物的應(yīng)用已成為提高治療效果的主要手段。

靶向治療在提高患者生存率、改善生活質(zhì)量方面均可發(fā)揮重要的作用，針對(duì)晚期NSCLC患者靶向治療的靶點(diǎn)、藥物和相關(guān)研究呈現(xiàn)多元化發(fā)展。研究者[6]根據(jù)NSCLC發(fā)生發(fā)展過程中的表皮生長因子受體(EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶(ALK)重排、肝細(xì)胞生長因子受體(c-MET)擴(kuò)增等多種致癌突變情況，有針對(duì)性地研發(fā)了多種靶點(diǎn)及小分子抑制藥物，主要包括EGFR抑制劑、ALK抑制劑、KRAS抑制劑、c-MET抑制劑、FGFR1抑制劑、PI3K抑制劑、BRAF抑制劑、ERBB2抑制劑以及DDR2抑制劑等[7]。

近年來，以EGFR抑制劑為代表的針對(duì)晚期NSCLC靶向治療藥物研究取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展, EGFR抑制劑中最具有代表性的藥物是吉非替尼[8]。吉非替尼是一種典型的EGFR酪氨酸激酶抑制劑類靶向藥物，可從細(xì)胞受體激活、細(xì)胞增殖調(diào)控等分子水平對(duì)腫瘤的生長和擴(kuò)散發(fā)揮抑制作用，吉非替尼可使EGFR突變陽性患者的無疾病進(jìn)展生存期顯著延長[9]。但是，吉非替尼耐藥現(xiàn)象在臨床也并不少見。大量研究結(jié)果顯示，吉非替尼耐藥與腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)差異具有密切的關(guān)系，在吉非替尼耐藥的人肺腺癌細(xì)胞株中有36個(gè)miRNA表達(dá)上調(diào)超過2倍，有24個(gè)miRNA表達(dá)下調(diào)超過2倍，其中16個(gè)miRNA有潛在靶基因，某些miRNA模擬物也可降低部分癌細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性，這提示了差異表達(dá)的miRNA可能通過調(diào)控其靶基因而參與腫瘤細(xì)胞對(duì)吉非替尼的耐藥[10-11]; 轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)和表皮生長因子受體T790M的突變?cè)诩翘婺崮退帣C(jī)制中的作用已被證實(shí)，通過抑制STAT3活性可達(dá)到逆轉(zhuǎn)吉非替尼耐藥的效果[12]; 死亡相關(guān)蛋白激酶(DAPK)啟動(dòng)子區(qū)域的高甲基化也可通過下調(diào)DAPK基因的表達(dá)來降低NSCLC細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性，對(duì)DAPK基因甲基化狀態(tài)進(jìn)行檢測可預(yù)測吉非替尼的治療療效[13]; 在肝細(xì)胞生長因子(HGF)誘導(dǎo)NSCLC對(duì)吉非替尼耐藥的過程中，細(xì)胞中的c-Met及其p-Met、p-Akt、p-Stat3、p-Erk1/2等下游通道蛋白均參與了HGF誘導(dǎo)不同基因型NSCLC細(xì)胞株對(duì)吉非替尼的耐藥[14]。

培美曲塞是一種多靶點(diǎn)的抗葉酸代謝細(xì)胞毒藥物，其作用機(jī)制是通過阻斷胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酸核糖核苷甲?；D(zhuǎn)移酶等三種嘌呤和嘧啶合成所需關(guān)鍵酶，使細(xì)胞分裂停止于S期，最終達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的目的。目前，培美曲塞已被批準(zhǔn)用于惡性胸膜間皮瘤的一線治療和NSCLC的二線治療，培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療或培美曲塞單藥維持治療已成為NSCLC治療中的常用治療方案之一[15-16]。近年來的研究[17]已將培美曲塞的應(yīng)用范圍擴(kuò)展到頭頸部癌、乳腺癌、胃癌、腸癌、膀胱癌、骨肉瘤等惡性腫瘤的靶向治療領(lǐng)域，培美曲塞不僅能夠多靶點(diǎn)、多方位地抑制腫瘤細(xì)胞的生長，而且可與鉑類、吉西他濱、長春瑞濱、紫杉醇和伊立替康等其他抗癌藥一起發(fā)揮協(xié)同增效作用。有研究[18]結(jié)果顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑的化療方案可提高晚期NSCLC患者的CD3+、CD4+T細(xì)胞比例、CD4+/CD8+比值和NK細(xì)胞計(jì)數(shù)，降低其CD8+T細(xì)胞比例，從而發(fā)揮增強(qiáng)患者細(xì)胞免疫功能的作用。本研究結(jié)果顯示，患者的DCR為56.7%, TTP的中位數(shù)為3.1個(gè)月，說明應(yīng)用培美曲塞對(duì)吉非替尼耐藥的晚期NSCLC患者進(jìn)行治療，具有較高的疾病控制率，有助于延長患者的生存時(shí)間；患者化療期間的毒副反應(yīng)以白細(xì)胞減少、疲乏、便秘最為常見，除白細(xì)胞減少、疲乏外，均為Ⅰ～Ⅱ度，治療期間未見粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、感染、腎功能損害病例，所有出現(xiàn)毒副反應(yīng)的患者經(jīng)常

規(guī)對(duì)癥治療后均可得到顯著的改善，未見毒副反應(yīng)導(dǎo)致的治療中斷或死亡病例，說明應(yīng)用培美曲塞對(duì)吉非替尼耐藥的晚期NSCLC患者進(jìn)行治療的毒副作用較輕，患者對(duì)治療的依從性較高。

參考文獻(xiàn)

[1]陳紅濤, 宋小花, 肖桂英, 等. 吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的不良反應(yīng)及護(hù)理進(jìn)展[J]. 護(hù)士進(jìn)修雜志, 2012, 27(4): 302.

[2]吳國明, 范曄. 晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療研究進(jìn)展及思考[J].西部醫(yī)學(xué), 2012, 24(1): 1.

[3]劉靜, 張舒羽, 曹建平. 蛋白酶體抑制劑在非小細(xì)胞肺癌靶向治療中的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào), 2014, 27(2): 190.

[4]廉政君, 黃建國.晚期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后相關(guān)因素分析[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué) , 2014, 22(1):95.

[5]程婷婷, 楊謹(jǐn). 晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療的研究進(jìn)展[J]. 中華腫瘤防治雜志, 2011, 18(20): 1651.

[6]劉友如, 姜麗巖. 晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)服務(wù)與研究, 2012, 12(3): 166.

[7]趙雷磊, 張媛, 周金培, 等. 非小細(xì)胞肺癌靶向治療藥物的研究進(jìn)展[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2014, 45(2): 136.

[8]滿韋韜, 黃泳. 晚期非小細(xì)胞肺癌的靶向治療研究進(jìn)展[J].中國癌癥雜志, 2010, 20(4): 308.

[9]張婷, 許海柱, 陸俊彥, 等. 吉非替尼在非小細(xì)胞肺癌治療中耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 中國腫瘤臨床與康復(fù), 2013, 20(2): 189.

[10]王永生, 張頡, 陳墨, 等.人肺腺癌吉非替尼耐藥細(xì)胞株中微小RNA的表達(dá)譜[J].腫瘤, 2012, 32(1): 16.

[11]戴璐, 趙健, 張緒超, 等. 非小細(xì)胞肺癌吉非替尼耐藥相關(guān)miRNAs的篩選鑒定[J]. 中國腫瘤臨床, 2012, 39(3): 126.

[12]王競, 姜斌, 郭躍輝, 等.抑制STAT3增強(qiáng)對(duì)吉非替尼耐藥的非小細(xì)胞肺癌藥物敏感性的研究[J]. 蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2013, 38(4): 384.

[13]吳魏芹, 張曉媛, 徐海鳳, 等. 肺癌細(xì)胞DAPK基因啟動(dòng)子甲基化與吉非替尼敏感性的相關(guān)性研究[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2013, 18(6): 481.

[14]玄香蘭, 安昌善, 周彩存. c-Met信號(hào)通道參與HGF誘導(dǎo)不同基因型非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株對(duì)吉非替尼耐藥[J]. 中國肺癌雜志, 2013, 16(9): 464.

[15]廖日強(qiáng), 吳一龍.培美曲塞在肺癌治療中的新進(jìn)展[J]. 中國處方藥, 2010, (3): 46.

[16]張冠中, 焦順昌. 培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展[J]. 山東醫(yī)藥, 2011, 51(15): 113.

[17]鄭仁禮, 張曉春. 培美曲塞的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 世界臨床藥物, 2014, 35(2): 121.

[18]王麗麗, 石磊. 培美曲塞聯(lián)合順鉑化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌(腺癌)患者外周血T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞的影響[J]. 山東醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校學(xué)報(bào), 2012, 34(6): 407.

收稿日期:2014-11-16

中圖分類號(hào):R 734.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)05-112-02DOI: 10.7619/jcmp.201505038