駱嬋珍， 柳國勝， 吳 瑕， 萬 波

（1.暨南大學附屬第一醫(yī)院兒科，廣東廣州510000；2.中山市博愛醫(yī)院婦產科，廣東中山528400）

孕婦同型半胱氨酸水平對胎兒的影響

駱嬋珍1， 柳國勝1， 吳 瑕1， 萬 波2

（1.暨南大學附屬第一醫(yī)院兒科，廣東廣州510000；2.中山市博愛醫(yī)院婦產科，廣東中山528400）

目的：探討孕婦血清同型半胱氨酸（Hcy）濃度升高對胎兒的影響.方法：前瞻性研究176名孕婦早期的血清Hcy濃度及其圍產兒關系，用循環(huán)酶法測量孕婦妊娠早期的血清Hcy濃度，以正常孕婦血清Hcy濃度的第75個百分位（P75）為界，分為高Hcy濃度組和正常Hcy濃度組，分析Hcy濃度與胎兒不良結局的關系.結果：妊娠早期血清Hcy濃度＞7.53μmol／L，胎兒發(fā)生先天畸形、胎兒生長遲緩（FGR）的風險分別增加6.77（95%CI：1.41，32.52；P＜0.05）和4.52（1.42，14.35；P＜0.05）倍.結論：妊娠早期血清Hcy濃度升高是胎兒發(fā)生先天畸形、FGR危險因素.

孕婦； 高半胱氨酸（Hcy）； 胎兒； 先天畸形； 胎兒生長遲緩

胎兒生長發(fā)育不僅受父母雙方遺傳因子的影響，環(huán)境因素也起著重要的作用.影響胎兒生長發(fā)育的環(huán)境因素包括孕婦年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、疾病、圍產兒感染及分娩過程等.胎兒生長發(fā)育不良不僅對新生兒的健康帶來很大影響，還會一定程度地增加家庭和社會的負擔.因此尋找影響胎兒生長發(fā)育的潛在因素，為臨床干預與治療提供科學依據，有利于優(yōu)生優(yōu)育的發(fā)展.近年來，許多研究證明，母親血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）濃度升高與胎兒生長發(fā)育有關，可導致胎兒先天畸形、自然流產、死胎、胎兒宮內生長受限、早產等［1-4］.本研究通過檢測孕婦妊娠早期Hcy濃度，并隨訪妊娠結局，以明確Hcy升高是否是影響胎兒生長發(fā)育的危險因素.

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年3月1日～6月30日在中山市博愛醫(yī)院進行產檢并分娩的176例孕婦及其新生兒作為研究對象.納入研究的孕婦共有188名，成功隨訪176例及其圍產兒，失訪率6.3%.其中正常妊娠98例，發(fā)生胎兒先天畸形8例，胎兒發(fā)育遲緩（fetal growth retardation，F(xiàn)GR）12例，早產14例，流產14例，晚孕死胎2例.

符合以下標準的為正常妊娠：（1）健康育齡婦女；（2）年齡≥20歲且≤40歲；（3）無吸煙、飲酒、吸毒等不良嗜好；（4）無糖尿病、心腦血管疾病、腎病及原發(fā)性高血壓等疾??；（5）孕期無妊娠期糖尿?。℅estational diabetesmellitus，GDM）、妊娠高血壓疾?。╤ypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP）等妊娠并發(fā)癥；（6）分娩正常足月新生兒（胎齡≥37周且＜42周，出生體質量≥2 500 g且≤4 000 g，無畸形和疾病的活產嬰兒）.以正常孕婦血清Hcy濃度的P75為界，分為高Hcy濃度組和正常Hcy濃度組.

剔除標準：（1）雙胎或多胎妊娠.（2）研究開始時，已進入妊娠中期或晚期.（3）進入研究時，胎兒健康評估提示先天畸形、遺傳性疾病、FGR、死胎、自然流產等胎兒生長發(fā)育不良.（4）孕期未進行規(guī)律產檢，研究開始時無法對胎兒健康進行評估.（5）妊娠合并子宮肌瘤、子宮畸形.（6）妊娠期間母親有肺結核，急性肝炎，性傳播性疾病，弓形蟲、風疹病毒、單純皰疹病毒、巨細胞病毒、B19微小病毒急性感染等嚴重感染性疾病.（7）妊娠合并自身免疫性疾病、嚴重貧血、腫瘤等影響胎兒生長發(fā)育的疾病.（8）孕前3個月或孕期使用甲氨蝶呤、卡馬西平、苯妥英鈉、一氧化二氮、6-氮尿嘧啶苷等藥物，或有毒物、放射性物質接觸史.

1.2 檢測方法

清晨避光抽取孕婦空腹肘靜脈血3 mL，注入非抗凝試管，以3 000 r／min離心15 min分離出血清，注入EP管中密封，置于-80℃冰箱保存.所有保存的標本在1個月內完成檢測.

采用循環(huán)酶法檢測Hcy濃度，同型半胱氨酸酶法檢測試劑盒，購自北京九強生物技術有限公司，規(guī)格：R1：2×20 mL；R2：1×13 mL，貨號：GS181Z2，產品標準編號：YZB／京0575-2008.使用Hitachi7060全自動生化分析儀.

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析.計量資料用（±s）表示，統(tǒng)計學采用兩樣本t檢驗、完全隨機設計資料的方差分析；計數資料采用χ2檢驗；相關性分析采用直線相關與回歸分析；顯著性水準按P＜0.05，雙側檢驗.

2 結果

2.1 正常孕婦的血清Hcy濃度

98例正常孕婦血清Hcy平均濃度為（6.87± 2.78）μmol／L，95%參考值范圍（1.42，12.32）μmol／L，P75濃度為7.53μmol／L，檢測孕周平均為（10.3±1.4）周，平均年齡（27.8±3.9）歲.

2.2 孕婦的情況分析對比

兩組的一般資料包括年齡、體重指數、常住地及文化程度等比較（表1）；比較孕期情況包括服用葉酸情況、妊娠合并糖尿病等（表2）；兩組的分娩相關情況包括孕次、胎兒性別、妊娠病理前置胎盤與羊水異常、分娩期并發(fā)癥胎膜早破與臍帶異常及分娩方式等（表3）.

表1 高Hcy組與正常Hcy組孕婦基本資料分析Table 1 Selected characteristics of study populations

表2 高Hcy組與正常Hcy組孕婦妊娠相關資料分析Table 2 Information of women about pregnancy

表3 高Hcy組與正常Hcy組孕婦分娩相關資料分析Table 3 Datum about delivery

2.3 兩組間胎兒不良結局發(fā)生率的比較及胎兒不良結局的相對危險度（relative risk ratio，RR值，表4）.孕婦Hcy升高（＞7.53μmol／L），胎兒發(fā)生先天畸形的RR值為6.77（95%CI：1.41，32.52），F(xiàn)GR為4.52（1.42，14.35）.

表4 高Hcy組與正常Hcy組間胎兒不良結局發(fā)生率的比較Table 4 Adverse pregnancy outcome between high homocysteine level group and normal group

3 討論

Hcy是一類含硫基的氨基酸，為甲硫氨酸代謝過程中的產物.正常妊娠孕婦的Hcy濃度較孕前降低，Hcy在妊娠早期開始下降，孕20～32周降至孕前的50%～60%，然后保持相對穩(wěn)定水平至分娩［5］.正常妊娠過程中Hcy濃度降低，有助于維持母體血管內皮細胞的完整性，維持冠狀動脈的彈性，在調節(jié)母體血管對妊娠適應能力方面意義重大.近年來許多研究表明，孕期母親Hcy濃度升高可影響胎兒生長發(fā)育，導致胎兒先天畸形、生長受限、早產、流產、死胎等［6-11］.然而，上述研究中Hcy檢測時間多在非妊娠期，無法直接證明Hcy濃度升高是發(fā)生胎兒不良結局的危險因素，也無法評估風險值.本研究檢測了188名孕婦妊娠早期的血清Hcy濃度，其中成功隨訪了176例孕婦及其圍產兒，發(fā)現(xiàn)妊娠早期母親Hcy濃度升高，可增加胎兒發(fā)生先天畸形、宮內生長受限的風險，其風險分別增加6.77倍和4.52倍，可見孕期Hcy濃度升高是胎兒發(fā)生不良結局的危險因素.

研究的失訪率較低（6.3%），入組時剔除了可能影響胎兒結局的其他高危因素，高Hcy組與低Hcy組的一般情均無統(tǒng)計學差異（GDM和／或HDP除外），故結果可信.有研究提示發(fā)生GDM和／或HDP的孕婦，Hcy濃度有顯著升高［12-15］，本研究中兩組間GDM和／或HDP發(fā)生情況有統(tǒng)計學差異，與其他研究結果一致［12-15］.然而，本研究尚不能解釋GDM和／或HDP在胎兒發(fā)生先天畸形、FGR過程中是否與Hcy有協(xié)同作用.

既往研究多采取Hcy濃度大于正常孕婦或婦女的HcyP75或P95定為高Hcy濃度.由于孕婦Hcy升高對胎兒會帶來嚴重危害，該研究以大于正常P75為界，結果顯示孕期Hcy濃度＞正常P75，胎兒發(fā)生先天畸形及宮內生長受限的風險即顯著增加.胎兒的致畸敏感期是在妊娠早期，本研究檢測妊娠早期的Hcy濃度，但無法評估妊娠中、晚期的Hcy濃度情況，不排除有些孕婦妊娠早期Hcy濃度升高，而妊娠中、晚期降至正常，對研究結果造成一定的影響.

由此可見，孕期Hcy濃度的檢測有利于早期發(fā)現(xiàn)影響胎兒結局的不良因素，盡早采取干預措施，預防不良結局的發(fā)生，降低胎兒先天畸形、FGR的發(fā)生率，有利于優(yōu)生優(yōu)育.

［1］KRAPELS I P，VERMEIJ-KEERS C，MULLER M，et al.Nutrition and genes in the development of orofacial clefting［J］.Nutr Rev，2006，64（6）：280-288.

［2］VERKLEIJ-HAGOORT A，BLIEK J，SAYED-TABATABAEI F，et al.Hyperhomocysteinemia and MTHFR polymorphisms in association with orofacial clefts and congenital heart defects：ameta-analysis［J］.Am JMed Genet A，2007，143A（9）：952-960.

［3］CHARLOTTE A.Hobbs，MALIK S，ZHAO W，et al.Maternal homocysteine and congenital heart defects［J］.JAm Coll of Cardiol，2006，47（3）：683-685.

［4］GALDIERI LC，ARRIETA SR，SILVA CM，etal.Homocysteine concentrations and molecular analysis in patients with congenital heart defects［J］.Arch Med Res，2007，38（2）：212-218.

［5］MURPHY M M，SCOTT JM，ARIJA V，et al.Maternal homocysteine before conception and throughout pregnancy predicts fetal homocysteine and birth weight［J］.Clin Chem，2004，50（8）：1406-1412.

［6］FELKNER M，SUAREZ L，CANFIELD M A，etal.Maternal serum homocysteine and risk for neural tube defects in a Texas-Mexico border population［J］.Birth Defects Res A Clin Mol Teratol，2009，85（6）：574-581.

［7］陳偉華，陳 娟，帖彥清，等.血清、羊水同型半胱氨酸檢測在產前篩查中的應用［J］.中國婦幼保健，2010，（10）：1365-1367.

［8］BISELLI JM，GOLONI-BERTOLLO E M，ZAMPIERI BL，et al.Genetic polymorphisms involved in folatemetabolism and elevated plasma concentrations of homocysteine：maternal risk factors for Down syndrome in Brazil［J］.Genet Mol Res，2008，7（1）：33-42.

［9］賴毓冕.孕婦血漿同型半胱氨酸水平與新生兒出生體重的關系［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2008，（01）：89 -90，126.

［10］TAKIMOTO H，MITO N，UMEGAKIK，et al.Relationship between dietary folate intakes，maternal plasma total homocysteine and B-vitamins during pregnancy and fetal growth in Japan［J］.Eur J Nutr，2007，46（5）：300-306.

［11］D′UVA M，DIMICCO P，STRINA I，et al.Hyperhomocysteinemia in women with unexplained sterility or recurrent early pregnancy loss from Southern Italy：a preliminary report［J］.Thromb J，2007，（5）：10.

［12］ACILMISY G，DIKENSOY E，KUTLAR A I，etal.Homocysteine，folic acid and vitamin B12 levels inmaternal and umbilical cord plasma and homocysteine levels in placenta in pregnantwomen with pre-eclampsia［J］.JObstet Gynaecol Res，2011，37（1）：45-50.

［13］GUVEN M A，COSKUN A，ERTAS IE，et al.Association ofmaternal serum CRP，IL-6，TNF-alpha，homocysteine，folic acid and vitamin B12 levels with the severity of preeclampsia and fetal birth weight［J］.Hypertens Pregnancy，2009，28（2）：190-200.

［14］廖春蓮，程海濤.妊娠高血壓患者血清同型半胱氨酸的檢測及其相關性［J］.微循環(huán)學，2010，（04）：79.

［15］IDZIOR-WALUSB，CYGANEK K，SZTEFKO K，et al.Total plasma homocysteine correlates in women with gestational diabetes［J］.Arch Gynecol Obstet，2008，278（4）：309-313.

［責任編輯：朱穎嫄］

Effects ofmaternal homocysteine level on the fetus

LUO Chanzhen1， LIU Guosheng1， WU Xia1， WAN Bo2
（1.Department of Pediactrics，the First Affiliated Hospital，Jinan University，Guangzhou 510632，China；2.Department of Gynecology and Obstetrics，Bo’ai Hospital of Zhongshan，Zhongshan 528400，China）

Aim：Increased homocysteine has been reported to be associated with pregnancy outcome.The present study was designed prospectively to explore the effect ofmaternal homocysteine（Hcy）level on the fetus.M ethods：This study included 176 pregnantwomen and their offspring.Maternal serum homocysteine wasmeasured in the first trimester of pregnancy by using enzymatic cycling assay.Thematernal data and the pregnancy outcome were recorded.Results：Mothers with high serum Hcy levels at the first trimester of pregnancy were seven times［relative risk ratio，6.77（95%confidence interval，1.41，32.52）；P＜0.05］more likely to give birth to a neonate with congenital abnormalities，and five times［4.52（1.42，14.35）；P＜0.05］with fetal growth retardation.Conclusion：Increased serum homocysteine level in pregnantwomen was a risk factor for congenital abnormalities and fetal growth retardation.

pregnant women； homocysteine（Hcy）； fetus； congenital abnormalities； fetal growth retardation

R714.51

A

1000-9965（2015）05-0417-04

10.11778／j.jdxb.2015.05.011

2015-05-12

廣東省科技計劃項目（2010B31600107）

駱嬋珍（1984-），女，研究方向：新生兒學.

柳國勝（1958-），男，教授，博士生導師；Tel：020-38688838；E-mail：tlgs＠jnu.edu.cn