吳 帆，周 凱，高 峰，張近寶，付 西，郭 鑫，何春陽

·臨床研究·

高壓氧預適應對心臟瓣膜置換術(shù)后的腦保護作用

吳 帆，周 凱，高 峰，張近寶，付 西，郭 鑫，何春陽

目的 觀察術(shù)前高壓氧（HBO）預適應對體外循環(huán)（CPB）下心臟瓣膜置換術(shù)后的腦保護作用。方法 按入院先后順序隨機將42例擬行二尖瓣或主動脈瓣置換術(shù)患者分為對照組（n＝20）和預適應組（n＝22），預適應組在術(shù)前給予3次HBO預適應處理，比較兩組患者在手術(shù)前后神經(jīng)認知功能測試評分以及S100β蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）血清濃度的變化。結(jié)果 （1）兩組患者圍手術(shù)期臨床資料比較無統(tǒng)計學差異（P＞0．05）。（2）兩組患者的神經(jīng)認知功能評分在術(shù)前48 h時無統(tǒng)計學差異（P＞0．05）；兩組患者術(shù)后1周神經(jīng)認知功能評分除連線測試分數(shù)上升外，其余評分較術(shù)前均呈下降趨勢，且手術(shù)前后評分大多無統(tǒng)計學差異（P＞0．05），僅有數(shù)字符號測試分數(shù)在術(shù)后1周明顯下降（P＜0．05）；對照組和預適應組術(shù)后1周分別有8例（40．0%）、2例（9．1%）發(fā)生術(shù)后認知功能障礙（POCD）（P＜0．05）。（3）兩組患者的S100β蛋白和NSE血清濃度從CPB后30min開始上升，在停機1 h時達到峰值，然后逐漸下降，但直到停機24 h時仍高于術(shù)前水平（P＜0．05）。預適應組的S100β蛋白濃度在停機1 h、12 h以及NSE濃度在停機1 h、12 h和24 h均明顯低于對照組水平（P＜0．05）。結(jié)論

高壓氧；預適應；心臟；瓣膜置換術(shù)；腦保護

隨著經(jīng)驗的增加和外科麻醉技術(shù)的改進，心臟手術(shù)圍術(shù)期死亡率已經(jīng)明顯下降，但是術(shù)后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的發(fā)生率仍然基本沒變，據(jù)報道，POCD在出院時的發(fā)生率是30%～65%，出院后幾個月仍然為20%～40%［1］。有研究表明，高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）預適應能有效降低心臟體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）下冠狀動脈旁路移植術(shù)患者POCD的發(fā)生率［2－3］，但對于術(shù)后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷風險更大的心臟瓣膜置換術(shù)［4］患者的療效卻不甚清楚。因此，本研究旨在研究HBO預適應對心臟瓣膜置換術(shù)患者的腦保護作用，以期明確HBO預適應對瓣膜置換術(shù)患者的臨床實際保護效果。

1 對象與方法

1．1 對象與分組 選取2013年11月至2014年6月在成都軍區(qū)總醫(yī)院心血管外科接受擇期二尖瓣或主動脈瓣置換術(shù)的輕型［左室射血分數(shù)（LVEF）＞40%和心功能≥Ⅱ級］瓣膜病患者42例，根據(jù)計算機隨機數(shù)分為兩組：對照組20例（術(shù)前不給予HBO預處理）和預適應組22例（術(shù)前給予3次HBO預處理）。排除標準：冠心病、腦血管意外史、年齡＞65歲、二次手術(shù)（史）、LVEF＜40%、肝腎功能障礙、智力障礙、視聽覺障礙、受教育年限＜6年、氣胸、中耳疾病。本研究取得該院倫理委員會批準及患者（代理人）知情同意。

1．2 HBO預處理方法 預適應組患者于術(shù)前連續(xù)三天接受1次／d的HBO預處理?；颊哌M入醫(yī)用高壓氧艙（YC32105／0．3－201V，煙臺冰輪氧艙集團）后封閉艙門，經(jīng)艙內(nèi)吸氧面罩吸入1 L／min氧氣，全程持續(xù)吸氧。在入艙后30 min內(nèi)艙內(nèi)壓力逐漸加至1 900 mm Hg，出艙前35 min內(nèi)逐步減壓至760 mm Hg，治療結(jié)束，共計110 min。最后1次治療結(jié)束后次日上午接受手術(shù)。

1．3 麻醉與手術(shù) 常規(guī)靜吸復合全身麻醉（咪達唑侖、芬太尼、維庫溴銨等誘導麻醉，術(shù)中以芬太尼、咪達唑侖、維庫溴銨維持），給予肝素以維持激活凝血時間（ACT）于480 s以上，建立CPB，維持流量2．0～2．5 L／（min·m2），鼻咽溫降至30℃后阻斷主動脈，將4℃血液與高鉀停搏液以4：1比例經(jīng)主動脈冷灌插管或主動脈切口直接注入冠狀動脈，心臟停搏后置換二尖瓣或主動脈瓣，每30 min以10～20 ml／kg輸入停搏液維持心臟停搏。術(shù)畢復溫，開放主動脈，心臟復跳，停CPB，按1：1～1：1．5給予魚精蛋白中和肝素。

1．4 神經(jīng)認知功能評分 按照文獻［5］分別在術(shù)前48 h和術(shù)后1周選用可評估記憶、注意、神經(jīng)運動反應等多個認知域的4個量表對所有患者進行評分。①簡易智力量表：包括時間和地點定向、語言即刻記憶、注意和計算、閱讀理解、繪圖等19項測試。②連線測試－A／－B：按一定順序?qū)⒁幌盗袛?shù)字（－A）或數(shù)字與字母（－B）連接起來，記錄完成時間，測試速度和記憶力。③數(shù)字符號測試：事先給數(shù)字（1～9）配上對應符號，讓患者在90 s內(nèi)以最快速度給90個數(shù)字匹配上相應符號，記錄準確數(shù)，測試學習聯(lián)想、視覺－運動協(xié)調(diào)、持久能力等。④數(shù)字廣度－順向／－逆向：給患者讀一組數(shù)字，每個數(shù)字停留1 s，讓其順向和逆向復述，記錄準確復述數(shù)字的位數(shù)，測試患者的瞬時記憶力。計算各測試項目術(shù)前分值的標準差，將每位患者術(shù)后分值與術(shù)前分值比較，若數(shù)值變化超過1個標準差（standard deviation，SD），即認為該項目出現(xiàn)術(shù)后功能惡化；當每例患者術(shù)后有2個以上的測試項目出現(xiàn)功能惡化，即認為該患者出現(xiàn)POCD。

1．5 實驗室分析 分別在術(shù)前0．5 h、CPB后30 min、停機1 h、12 h、24 h等5個時間點從中心靜脈管抽取2 ml血液注入EDTA抗凝管，4℃放置30 min，離心（3 000 r／min，15 min）后－80℃冰箱凍存，利用單克隆夾心免疫發(fā)光法進行測定S100β蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron－specific enolase，NSE）血清濃度。為去除血液稀釋對結(jié)果的影響，測定結(jié)果用術(shù)前的紅細胞比容（Hct0）和標本采集時的紅細胞比容（Hct）的比值進行校正，即校正值＝測定值×Hct0／標本Hct。

1．6 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 18．0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用卡方檢驗或Fisher確切概率法。P＜0．05為有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié) 果

2．1 圍手術(shù)期臨床資料 見表1。兩組患者圍手術(shù)期在年齡、性別、受教育年限、高血壓史、糖尿病史、術(shù)前LVEF、CPB時間、主動脈阻閉時間、手術(shù)時間等方面比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0．05）。

2．2 手術(shù)前后神經(jīng)認知功能測試 見表2。兩組患者的簡易智力量表、連線測試－A／－B、數(shù)字符號測試和數(shù)字廣度－順向／－逆向等測試分數(shù)在術(shù)前48 h時無統(tǒng)計學差異（P＞0．05）。兩組患者除連線測試分數(shù)在術(shù)后1周上升外，其余神經(jīng)認知功能測試分數(shù)較術(shù)前48 h均呈下降趨勢；兩組患者手術(shù)前后測試評分大多無統(tǒng)計學差異（P＞0．05），僅有數(shù)字符號測試一項分數(shù)在術(shù)后1周明顯下降（P＜0．05）。進一步統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，對照組和預適應組術(shù)后1周分別有8例（40．0%）、2例（9．1%）發(fā)生POCD（P＜0．05）。

2．3 手術(shù)前后S100β蛋白和NSE血清濃度 見表3。兩組患者的S100β蛋白和NSE血清濃度從CPB后30min開始上升，停機1 h時達到峰值，然后逐漸下降，直到停機24 h時仍高于術(shù)前水平（P＜0．05）。預適應組的S100β蛋白濃度在停機1 h和12 h明顯低于對照組水平；而預適應組的NSE血清濃度在停機1 h、12 h和24 h也明顯低于對照組（P＜0．05）。

表1 兩組患者圍手術(shù)期臨床資料比較（±s）

表1 兩組患者圍手術(shù)期臨床資料比較（±s）

注：所有變量組間比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0．05）

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3 討 論

隨著新型的生物－心理－社會醫(yī)學模式的形成，術(shù)后心理健康問題也日益受到重視。患者在CPB術(shù)后可能出現(xiàn)焦慮、抑郁、譫妄等精神疾患，導致術(shù)后并發(fā)癥增多，并可長期影響患者生活行為能力。POCD是指手術(shù)后出現(xiàn)的定向、思維、記憶、注意力、自知力等認知能力的改變［6］，在臨床通常表現(xiàn)為焦慮、記憶力減退、性情改變、精神恍惚等。

目前普遍認為在心臟手術(shù)過程中，CPB回路和手術(shù)術(shù)野本身就是不同栓塞顆粒（如血栓、脂肪或氣泡等）的潛在來源，且在主動脈操作過程中大血管粥樣硬化斑塊的破裂脫落也會形成栓子，因此，腦部栓塞的潛在可能性是存在的，尤其是心內(nèi)操作手術(shù)如瓣膜置換術(shù)。研究表明，經(jīng)顱多普勒檢測到的微栓信號發(fā)生在瓣膜置換手術(shù)患者中的案例也明顯多于冠狀動脈手術(shù)患者，尤其是在心臟重新復跳以后的一段時間內(nèi)［7］。很多散在的小栓子可能栓塞腦部導致更加細微的與POCD有關(guān)的障礙，這部分患者有30%～70%能用神經(jīng)心理學方法測量檢測出來［8－9］。

已有研究發(fā)現(xiàn)，HBO預適應能明顯降低冠狀動脈旁路移植術(shù)患者術(shù)后POCD的發(fā)生率［2－3］，然而對于栓塞風險更大的瓣膜置換術(shù)患者的保護作用卻未見相關(guān)報道。本研究利用給予瓣膜置換術(shù)患者HBO預適應處理，并對患者手術(shù)前后的認知功能進行測試，結(jié)果顯示，雖然兩組之間神經(jīng)認知功能評分比較無統(tǒng)計學差異，但按照目前判斷POCD最通用的方法，進一步研究發(fā)現(xiàn)HBO預適應組心臟瓣膜置換術(shù)POCD的發(fā)生率（9．1%）明顯低于對照組（40．0%），提示HBO預適應對瓣膜置換術(shù)后神經(jīng)認知功能的恢復具有良好的保護作用，這與HBO預適應保護冠狀動脈旁路移植術(shù)術(shù)后患者的相關(guān)研究結(jié)果類似［2－3］。盡管本研究采用了4組不同的神經(jīng)認知功能測試，覆蓋了多個認知域，但是研究結(jié)果顯示兩組患者之間POCD發(fā)生率明顯不同而大部分測試分值卻無差異，說明測試本身對于受教育程度不同的人而言敏感度仍欠理想，頂?shù)仔须y以排除。

表2 兩組患者在手術(shù)前后神經(jīng)認知功能測試比較（分）（±s）

表2 兩組患者在手術(shù)前后神經(jīng)認知功能測試比較（分）（±s）

注：與同組術(shù)前48 h相比，*P＜0．05。

對照組（n＝20）測試項目 分值范圍術(shù)前48 h 術(shù)后1周＞1 SD例數(shù)（n） 預適應組（n＝22）術(shù)前48h 術(shù)后1周＞1 SD例數(shù)（n）簡易智力量表 0～30 28．3±1．5 27．9±2．1 3 27．8±1．3 27．4±1．1 2連線測試－A 0～300 37．6±11．8 39．4±10．1 2 37．9±12．0 38．6±9．2 2連線測試－B 0～300 109．9±42．8 120．3±49．8 8 107．6±28．9 105．7±24．1 4數(shù)字符號測試 0～90 26．3±7．0 22．1±4．5* 5 25．6±6．3 22．8±5．1*2數(shù)字廣度－順向 0～12 7．1±1．2 6．8±0．9 2 7．2±1．1 7．0±1．0 1數(shù)字廣度－逆向 0～12 4．9±1．1 4．5±0．8 4 5．2±1．1 5．0±0．8 1 POCD（n） 8 2

表3 兩組患者S100β蛋白和NSE血清濃度在不同時間點的比較（μg／L）（±s）

表3 兩組患者S100β蛋白和NSE血清濃度在不同時間點的比較（μg／L）（±s）

注：與同組術(shù)前0．5 h比較，*P＜0．05；與同期對照組比較，＃P＜0．05

組別 項目 術(shù)前0．5 h CPB后30 min 停機1 h 停機12 h 停機24 h對照組（n＝20） S100β 0．10±0．04 0．90±0．31* 2．48±0．64* 0．86±0．45* 0．19±0．10* NSE 6．48±1．07 35．11±4．68* 55．21±6．20* 39．63±5．45* 28．43±3．38*預適應組（n＝22） S100β 0．11±0．05 0．75±0．28* 1．74±0．41*＃ 0．59±0．36*＃ 0．16±0．07* NSE 6．20±0．83 32．50±4．07* 42．84±5．80*＃ 35．70±4．26*＃ 25．94±3．88*＃

另有一些研究小組測量了心臟CPB術(shù)后神經(jīng)元損傷標記物如NSE和S100β蛋白，發(fā)現(xiàn)它們的血漿水平在術(shù)后升高，盡管這些生物標記物對神經(jīng)元損傷而言沒有特異性，但是它們和認知功能之間仍然存在不同程度的聯(lián)系［10］。本研究也發(fā)現(xiàn)，預適應組的S100β蛋白濃度在停機1 h、12 h以及NSE濃度在停機1 h、12 h和24 h均明顯低于對照組水平，說明經(jīng)HBO預適應后，患者的S100β蛋白和NSE血漿濃度更低，從而提示大腦神經(jīng)元受損程度更輕，結(jié)果與相關(guān)研究報道一致［11］。

綜上所述，心臟瓣膜置換術(shù)患者經(jīng)術(shù)前反復3次HBO預適應后，不僅POCD發(fā)生率更低，而且術(shù)后的神經(jīng)元損傷標記物NSE和S100β蛋白的血漿濃度也更低，進而從兩方面都提示了HBO預適應對心臟瓣膜置換術(shù)患者具有較好的腦保護作用，可能對于減少瓣膜置換術(shù)后腦部相關(guān)并發(fā)癥起到積極的作用。

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Cerebral protective effects of hyperbaric oxygen preconditioning on patients undergoing cardiac valve replacement

Wu Fan，Zhou Kai，Gao Feng，Zhang Jin－bao，F(xiàn)u Xi，Guo Xin，He Chun－yang
Department ofCardiovascular surgery，General Hospital ofChengdu Military Region，Chengdu 610083，China Corresponding author：He Chun－yang，E－mail：chyh42＠126．com

ObjectiveTo observe the cerebralprotective effects of preoperative hyperbaric oxygen（HBO）preconditioning on patients after cardiac valve replacementbymeans of cardiopulmonary bypass（CPB）．MethodsForty－two caseswho were going to receivemitral or aortic valve replacementwere randomized into control group（n＝20）and preconditioning group（n＝12）．Three sessions of HBO preconditioning were given to preconditioning group before operation．A comparative study was made to the changes of neurocognitive testing，aswell as serum concentration of protein S100βand neuron－specific enolase（NSE）between both groups perioperatively．Results（1）The clinical data during perioperation between both groups showed no statistical difference（P＞0．05）．（2）There existed no statistical difference among neurocognitive test scores between both groups 48 h before operation（P＞0．05）．The scores of neurocognitive testexcept TrailMaking Test in both groups all declined 1 week after operation．No statistical difference existed between preoperative and postoperative scores（P＞0．05）while Digit Symbol Test scoreswent down sharply 1 week after operation（P＜0．05）．Besides，8 cases（40．0%）underwent post operative cognitive dysfunction（POCD）in control group compared to preconditioning group where 2 cases（9．1%）suffered from POCD（P＜0．05）．（3）The serum concentration of protein S100βand NSE increased from 30min after CPB，peaked at1 h after the end of CPB，and declined gradually，but the levelwere higher than thatof preoperation at 24 h after the end of CPB（P＜0．05）．The concentration of protein S100βat1，12 h after the end of CPB and NSE at1，12，24 h in preconditioning group were lower than that of control group（P＜0．05）．ConclusionHyperbaric oxygen preconditioning before operation acted as a protector of brain for patients undergoing cardiac valve replacement surgery．

Hyperbaric oxygen；Preconditioning；heart；Valve replacement；Brain protection

2015-03-09）

2015-03-20）

10．13498／j．cnki．chin．j．ecc．2015．02．06

成都軍區(qū)總醫(yī)院院管課題面上項目（2013YG－B114）

610083成都，成都軍區(qū)總醫(yī)院心血管外科（吳 帆、高 峰、張近寶），高壓氧科（付 西、何春陽），中心實驗室（郭鑫）；東莞康華醫(yī)院心臟外科（周 凱）

何春陽，Email：chyh42＠126．com

術(shù)前HBO預適應對心臟瓣膜置換術(shù)后患者能起到較好的腦保護作用。