張　天(綜述)，孫素紅(審校)

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院甲乳外科，貴州 遵義 563000； 2.貴州省免疫學(xué)研究生教育創(chuàng)新基地，貴州 遵義 563000)

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調(diào)節(jié)性B細胞在癌癥中的研究進展

張?zhí)?，2△(綜述)，孫素紅1※(審校)

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院甲乳外科，貴州 遵義 563000； 2.貴州省免疫學(xué)研究生教育創(chuàng)新基地，貴州 遵義 563000)

摘要：B淋巴細胞是人體特異性免疫的重要組成部分，其主要功能是抗原呈遞以及分泌抗體。新近研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性B細胞(Bregs)通過分泌白細胞介素10和轉(zhuǎn)化生長因子β1等細胞因子作用于免疫系統(tǒng)，在炎癥、自身免疫性疾病以及癌癥進展、轉(zhuǎn)歸和預(yù)后中發(fā)揮作用。了解Bregs在癌癥中的作用機制對臨床治療癌癥具有重要意義。該文就Bregs與癌癥的關(guān)系及其研究進展予以綜述。

關(guān)鍵詞：癌癥；調(diào)節(jié)性B細胞；腫瘤免疫

癌癥是當(dāng)前嚴重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一。與調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells,Tregs)相似，人體中也存在著調(diào)節(jié)性B細胞(regulatory B cells，Bregs)，通過分泌多種細胞因子,如白細胞介素10(interleukin 10,IL-10)和轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)等對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，在炎癥、自身免疫性疾病以及癌癥中發(fā)揮作用。目前國內(nèi)外對癌癥中Bregs的作用機制研究取得較大進展，引入以Bregs為靶點的治療聯(lián)合化療或激素療法可能為癌癥的治療提供新的線索和方法?，F(xiàn)就Bregs在癌癥中的研究進展予以綜述。

1Bregs簡述

正常機體免疫系統(tǒng)受到多種因子的調(diào)控作用,以防止免疫耐受或應(yīng)答過強從而對機體造成損傷。B淋巴細胞因能夠識別抗原并產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，在機體免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。已有研究證實人體中存在Tregs，如 CD4+CD25+Tregs、Tr1細胞、Th3細胞，通過產(chǎn)生IL-10、TGF-β1等參與機體免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)機制。同時人們猜測機體也可能存在類似于Tregs的B細胞，Bregs因此而受到研究者們的廣泛關(guān)注。

1996年，Wolf等[1]在研究誘導(dǎo)實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型時發(fā)現(xiàn)，與具有自愈傾向的野生型(WT)實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠相比，在B細胞缺陷小鼠(μMT)體內(nèi)誘導(dǎo)實驗性自身免疫性腦脊髓炎可使疾病惡化，研究結(jié)果表明小鼠體內(nèi)可能存在對炎癥具有調(diào)節(jié)性作用的B細胞亞群。緊接著，Mizoguchi等[2]在結(jié)腸炎小鼠模型實驗中首次證明Bregs的存在。近年來,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)并證實B細胞存在具有調(diào)節(jié)功能的亞群，這部分B細胞被命名為Bregs，主要功能是產(chǎn)生IL-10或TGF-β1等細胞因子，分別稱為產(chǎn)IL-10的Br1細胞或 TGF-β1的Br3細胞[3-5]，與免疫細胞相互作用，可抑制炎性反應(yīng)、參與自身免疫性疾病以及在癌癥進展、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后中發(fā)揮重要調(diào)控作用[6-7]。目前，Bregs的來源仍未闡明，在癌癥中的免疫調(diào)節(jié)作用機制十分復(fù)雜且研究結(jié)果尚不充分，因此了解Bregs在癌癥中的作用機制對臨床治療癌癥以及預(yù)后評估具有重要意義，值得深入研究。

2Bregs與癌癥

2.1Bregs在癌癥中的表達情況及影響新近研究證實Bregs具有負性免疫調(diào)節(jié)作用，其中能夠產(chǎn)生抗炎細胞因子IL-10的Bregs為Br1，Br1可與體內(nèi)T細胞相互作用調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，參與過敏和自身免疫性疾病、癌癥、感染和移植排斥反應(yīng)。重要的是，Br1細胞在抗腫瘤免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用,并且能夠?qū)慰寺】贵w的治療效果產(chǎn)生影響[8]。有學(xué)者對宮頸癌患者Br1的數(shù)量及血漿IL-10的關(guān)系進行研究發(fā)現(xiàn),Br1和IL-10明顯升高，提示 Br1細胞與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展可能存在著一定的關(guān)系，結(jié)果表明宮頸癌患者外周血中Br1亞群所占比例增多，且與癌癥分化程度呈反比，Br1數(shù)量并隨癌細胞浸潤程度的增強而增加[9]。隨后研究發(fā)現(xiàn)在食管癌中也存在相同的情況，結(jié)果顯示食管癌臨床分期越晚，其免疫功能越低，Br1表達量增加就越多[10]。

同時，Inoue等[11]發(fā)現(xiàn)在小鼠體內(nèi)去除B細胞后，小鼠抗腫瘤免疫反應(yīng)有所增強，猜測與B細胞分泌的IL-10大量減少有關(guān)。并且在誘導(dǎo)腫瘤的小鼠模型中，消除Bregs可同樣增強抗腫瘤免疫反應(yīng)能力，研究結(jié)果證實消除B細胞不但能增加抗腫瘤免疫，而且Br1細胞產(chǎn)生的IL-10在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[12]。以上實驗結(jié)果為深入了解Br1細胞參與腫瘤的異常免疫反應(yīng)和相應(yīng)疾病的治療提供了一定的理論研究基礎(chǔ)。

2.2Bregs在癌癥中可能的作用機制目前已知癌癥中Tregs數(shù)量增加以及向癌區(qū)募集可促進癌細胞的免疫逃逸效應(yīng)，上調(diào)Tregs的相關(guān)因素十分復(fù)雜且尚未被闡明。Olkhanud等[13]通過對乳腺癌4T1小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)除腫瘤細胞本身可誘導(dǎo)Tregs外，還可誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)Bregs(tBreg)，即B2細胞(CD19+CD25highCD69high)，具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(Stat3)持續(xù)活性以及B7-H1highCD81highCD86highCD62lowIgM(Int)特征，還可通過TGF-β誘導(dǎo)FoxP3+Treg活化進而加速癌細胞肺轉(zhuǎn)移，表明Bregs是參與癌細胞轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素之一。

Bregs產(chǎn)生IL-10雖然能對自身免疫性疾病起到抑制作用，但Breg上調(diào)通過IL-10/IL-10受體以及程序性凋亡因子等途徑會降低機體抗感染能力、加速疾病進展以及抑制CD4+T細胞功能，促進靜息T細胞向Treg轉(zhuǎn)化。相關(guān)研究表明[14]，IL-35可誘導(dǎo)Bregs并向產(chǎn)生IL-35和IL-10的亞群轉(zhuǎn)化，重組IL-35誘導(dǎo)Breg過繼入IL-35缺陷葡萄膜炎小鼠模型后，Th17和Th1受到抑制，但是Treg數(shù)量則有所擴增。研究發(fā)現(xiàn)，IL-35可與B細胞表面由IL-12Rβ2和IL-27Rα構(gòu)成的IL-35受體相互作用，激活STAT1、STAT3，從而促使B細胞向Bregs發(fā)生轉(zhuǎn)化[15]。Sattler 等[16]則發(fā)現(xiàn)，IL-33同樣具有促進Breg、抑制細胞免疫功能和增殖的作用，提示IL-10、IL-33、IL-35等在癌癥中同樣具有促進Breg的作用，進而加速疾病進展。Schioppa 等[17]發(fā)現(xiàn),Breg通過旁路途經(jīng)形成腫瘤壞死因子α，調(diào)控7，12-二甲苯 [α]蒽/對苯二酸-誘導(dǎo)鱗狀上皮癌，抑制抗腫瘤免疫活動。癌癥中，B細胞產(chǎn)生腫瘤特異性抗體減弱了腫瘤免疫防御能力；另一方面B細胞在一定程度上對腫瘤起到促進作用，如CD1dhighCD5+B細胞、B1b(CD5-CD1dhighB220lowCD11b+IgM+)、CD19+CD24highCD38highB細胞[18-20]，這些Bregs通過釋放淋巴毒素等細胞因子、調(diào)控激素活性和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路STAT3等，干擾機體腫瘤抗原呈遞細胞和T/B細胞的相互作用(圖1)[21]。

TNF-α：腫瘤壞死因子α；ADCC：抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用；IL-10：白細胞介素10；IL-4：白細胞介素4；TGF-β：轉(zhuǎn)化生長因子β；IFN-γ：干擾素γ；CXCL-10：干擾素伽瑪誘導(dǎo)的10×103蛋白；APBC： B抗原呈遞細胞圖1　B細胞在致癌作用和腫瘤進展中的影響

2.3以Bregs為靶點的癌癥治療方法既然Bregs是腫瘤免疫過程中重要的參與者，并且具有抑制機體抗腫瘤免疫的功能，那么是否能通過抑制Bregs來治療癌癥也引起了研究者的注意，Wejksza等[22]研究發(fā)現(xiàn)5-脂肪氧合酶途徑，如白三烯B4可刺激活化B細胞過氧化物酶體增殖物激活受體α，引起脂肪酸氧化，抑制tBreg，減輕乳腺癌模型小鼠肺轉(zhuǎn)移情況，推測應(yīng)用過氧化物酶體增殖物激活受體α靶向藥物可控制tBreg引起的癌細胞逃逸。有資料顯示，表達Bregs的乳腺癌4T1小鼠產(chǎn)生CD20抗體可進一步消耗B細胞，體內(nèi)應(yīng)用CXCL13-coupled CpG寡核苷酸上調(diào)tBreg低表達的4-1BBL增強B細胞與CD8+T細胞相互作用，增強細胞免疫應(yīng)答，抑制CD20lowtBreg增殖，從而阻止腫瘤轉(zhuǎn)移，實驗結(jié)果提示誘導(dǎo)tBreg失活可提高癌癥治療效果以及刺激機體免疫系統(tǒng)[23]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，低劑量植物多酚白藜蘆醇可作用于免疫細胞，具有滅活STAT3、下調(diào)TGF-β表達水平、抑制tBreg等功能，從而防治腫瘤細胞逃逸[24]。

3展望

目前相關(guān)研究顯示，Bregs在自身免疫性疾病、感染性疾病和癌癥等中均發(fā)揮作用，尤其在癌癥的發(fā)生、發(fā)展中具有調(diào)控免疫系統(tǒng)、加速腫瘤轉(zhuǎn)移的作用受到越來越多研究者們的關(guān)注。深入了解Bregs的來源及可能的作用機制可為癌癥的治療提供新參考、新思路。然而，促進Bregs成熟分化過程的相關(guān)因素有哪些？Bregs是否存在更多亞群和功能作用？是否能夠在常規(guī)手術(shù)、放/化療、激素治療腫瘤的同時，通過藥物靶向抑制腫瘤中促進Bregs的細胞因子或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，有選擇性地抑制Bregs功能，進而降低癌細胞轉(zhuǎn)移概率以使患者獲得更好的治療效果？這些都值得研究，相信通過對 Breg 作用機制的不斷深入了解，能夠為臨床治療 Breg相關(guān)疾病提供更好的理論數(shù)據(jù)參考。

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臨床醫(yī)學(xué)

Research Progress of Regulatory B Cells in CancerZHANGTian1,2,SUNSu-hong1.(1.DepartmentofBreastSurgery,ZunyiMedicalCollegeAffiliatedHospital,Zunyi563000,China; 2.GuizhouProvincialImmunologyInnovationBaseofPostgraduateEducation,Zunyi563000,China)

Abstract：B lymphocytes are an important part of the specific immune in the body,and its main function is to present antigen and secrete antibody.Recent studies have found that,Bregs act on the the immune system through the secretion of IL-10 and TGF-β1cytokines, and play a role in inflammation,autoimmune disease,and cancer progression,outcome and prognosis. Understanding the role of Bregs in cancer mechanism is of great significance to the clinical treatment.Here is to make a review of the research progress in the relationship between the Bregs and cancer.

Key words：Cancer; Regulatory B cells; Tumor immunity

收稿日期:2014-06-06修回日期：2014-09-23編輯：伊姍

基金項目：貴州省遵義市政紅花崗區(qū)2010科學(xué)技術(shù)項目和教育部新世紀人才項目(NCET-10-0095)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.016

中圖分類號：R392

文獻標識碼：A

文章編號:1006-2084(2015)02-0236-03