董 航 劉楊震宇 李 霞 劉 蓉，#

麻醉前應用新型抗膽堿藥物對失血大鼠腸系膜微循環(huán)改變的影響*

董 航1劉楊震宇2李 霞1劉 蓉2，#

目的：探討麻醉前應用新型抗膽堿藥物長托寧(鹽酸戊乙奎醚)對失血大鼠腸系膜微循環(huán)改變的影響。方法：4月齡SD大鼠14只,隨機分為長托寧組和對照組(n均=7)，分別于5%水合氯醛麻醉前腹腔注射長托寧和生理鹽水(0.17ml/100g)，麻醉30min后行頸總動脈插管及腹腔側(cè)切口暴露腸系膜，放血前和放血至動脈壓恒定于60mmHg時觀測兩組大鼠腸系膜微血管口徑及血液流速，統(tǒng)計學分析比較組間微血管收縮率和微血流速度。結(jié)果：失血可致腸系膜微血管顯著收縮,血流速度明顯減慢,長托寧組大鼠微血管收縮率及血液流速減緩率均明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論：麻醉前長托寧干預能有效改善大鼠失血性腸系膜微循環(huán)障礙。

長托寧；麻醉前用藥；失血大鼠；腸系膜微循環(huán)

長托寧(鹽酸戊乙奎醚)是一種新型抗膽堿藥物，主要選擇性作用于M1、M3受體，對M2受體作用不明顯[1]。胃腸微循環(huán)是胃腸消化、吸收營養(yǎng)物質(zhì)及組織細胞與血液進行物質(zhì)交換的場所，具有重要的生理功能。胃腸微循環(huán)障礙影響其消化、吸收和分泌功能，引起機體代謝紊亂。長托寧能夠預防胃腸道血液低灌注的發(fā)生，改善胃腸道微循環(huán)。目前，國內(nèi)外主要關注長托寧在解救有機磷中毒[2,3]及減少氣道腺體分泌等作用[4]，而全身麻醉前應用該藥對改善失血性胃腸道微循環(huán)障礙的作用還少見報道。本研究于SD大鼠全身麻醉前給予長托寧腹腔注射，觀察大鼠失血前后腸系膜微血管口徑、微血流速度和血液流態(tài)等的變化，探討其在腸系膜微循環(huán)中的保護作用。

1 材料與方法

1.1 試劑與儀器

長托寧(鹽酸戊乙奎醚，成都力思特制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：130414，1ml/支)，5%水合氯醛(上海潤捷化學試劑有限公司，生產(chǎn)批號：20110530),生理鹽水；BI-2000醫(yī)學圖像分析系統(tǒng)，BL-420生物機能實驗系統(tǒng)和HW-400恒溫平滑肌槽均為成都泰盟科技有限公司產(chǎn)品。

1.2 實驗動物與分組處理

4月齡清潔級SD大鼠14只，體重200-300g，雌雄不限，由華中科技大學同濟醫(yī)學院實驗動物中心提供。采用隨機數(shù)字表法，將大鼠分為長托寧組和對照組(n均=7)。依據(jù)長托寧臨床推薦劑量，給予長托寧組大鼠0.17ml/100g腹腔注射，對照組腹腔注射等量生理鹽水。30min后，兩組大鼠均腹腔注射5%水合氯醛(0.5ml/100g)全身麻醉。

1.3 手術操作及失血模型的復制

首先啟動恒溫平滑肌槽電源預熱，使槽內(nèi)水溫維持在37.5℃。于頸正中偏左0.2cm 處作縱切口，常規(guī)分離左頸總動脈并插管，連接BL-420生物機能實驗系統(tǒng)觀測記錄大鼠血壓。

再于左側(cè)腹壁作一平行于正中線的2cm長切口，用小鑷子(鑷子尖端套上橡皮管,以免夾傷腸壁)輕輕拉出一段小腸，放在恒溫平滑肌槽內(nèi)，將其腸系膜鋪展于微循環(huán)顯微鏡4倍物鏡正下方，40倍放大動態(tài)觀察微循環(huán)指標變化。通過頸總動脈插管緩慢放血，在10min內(nèi)使血壓下降并穩(wěn)定于60mmHg(先快速放血使血壓降至60mmHg，如血壓在機體調(diào)節(jié)下回升，則再緩慢少量放血使血壓穩(wěn)定在60mmHg左右)，于失血前和失血后測定并記錄微循環(huán)各指標(每次檢測記錄均在5min內(nèi)完成)，微血管收縮率或血流速度減緩率=(失血前測值-失血后測值)/失血前測值×100%。

1.4 腸系膜微循環(huán)指標觀測

通過BI-2000醫(yī)學圖像分析系統(tǒng)，觀察選定腸系膜微血管口徑及血流速度,進行定量測量，具體方法參照相關文獻[5]。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組大鼠腸系膜微血管收縮率比較

失血前對照組微動脈口徑89.30-125.40μm;微靜脈口徑63.00-132.10μm；長托寧組微動脈口徑71.30-119.40μm;微靜脈口徑64.80-118.40μm；失血后兩組腸系膜微血管口徑均減小，對照組微動脈口徑53.20-97.70μm；微靜脈口徑58.70-98.40μm；長托寧組微動脈口徑55.70-103.80μm；微靜脈口徑58.50-109.80μm。長托寧組的腸系膜微動脈和微靜脈收縮率均顯著低于對照組(t=-3.609,-2.375；P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 兩組大鼠腸系膜微血管收縮率均=7)

注:與對照組比較,1)P<0.05;2)P<0.01

2.2 兩組大鼠腸系膜微循環(huán)血流速度比較

失血前長托寧組與對照組腸系膜微循環(huán)血液流態(tài)均為線流或線粒流，流速差異無統(tǒng)計學意義(t= 0.18,P>0.05)；失血后長托寧組血液流態(tài)多為線粒流，而對照組則為粒線流,粒緩流和停流，長托寧組血流速度顯著快于對照組(t= 2.698,P<0.05)，其血流速度減緩率顯著低于對照組(t= -2.857,P<0.05)。見表2。

表2 兩組大鼠腸系膜微循環(huán)血流速度均=7)

注:與對照組比較,1)P<0.05

3 討 論

抗膽堿藥可通過擴張微血管而改善微循環(huán)，但常用抗膽堿藥如阿托品、東莨菪堿等均非選擇性作用于M膽堿受體,易引起心率加快等副作用。長托寧是一種新型抗膽堿藥物，主要選擇性作用于M1、M3受體，對M2受體作用不明顯，多個臨床研究提示其治療劑量不增加心率[1,6]，藥效強且持續(xù)時間長，或可通過雙向調(diào)節(jié)心率，降低心肌氧耗。長托寧能解除小血管痙攣，擴張血管，降低外周阻力[7]。該藥還有細胞保護作用，能提高細胞對缺血、缺氧的耐受性，穩(wěn)定溶酶體和線粒體等亞細胞結(jié)構，減少溶酶體酶的釋放，抑制花生四烯酸代謝物的產(chǎn)生和細胞因子的形成，并降低毛細血管壁的通透性，減少炎癥滲出反應[8]，因而其在休克、重癥胰腺炎等的治療中改善微循環(huán)的作用被廣為關注[9,10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，放血大鼠腸系膜微循環(huán)明顯障礙，表現(xiàn)為微血管口徑顯著減小，血流速度減慢，血流狀態(tài)異常；而在麻醉前預先使用長托寧干預，其微血管口徑收縮率及血流速度減緩率均明顯低于對照組，血液流態(tài)也得到改善。提示麻醉前長托寧干預對術中因失血導致的微循環(huán)障礙有預防作用。

全麻手術病人術中易發(fā)生胃腸微循環(huán)低灌注，從而引起胃腸粘膜缺血，導致能量不足、通透性增加、上皮細胞壞死、凋亡，機械屏障功能損傷。胃腸道內(nèi)細菌大量繁殖，細菌和內(nèi)毒素移位，自由基釋放增加，進一步損害胃腸功能。因此，圍術期改善胃腸微循環(huán)，維持胃腸道的正常血流灌注十分重要。有研究發(fā)現(xiàn)，長托寧可選擇性阻斷M1受體,抑制胃酸分泌，能較好地解除胃及十二指腸平滑肌痙攣[11]，也可能有利于改善胃腸微血管收縮。總之，本研究發(fā)現(xiàn)長托寧可有效改善失血導致的腸系膜微循環(huán)障礙，提示長托寧或可預防全麻手術患者胃腸低灌注的發(fā)生。

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本文第一作者簡介：

董 航(1968-)，男，漢族，醫(yī)學博士，副主任醫(yī)師，主要從事臨床麻醉學研究

1 Xiao HT, Liao Z, Meng XM, et al. Characterization of the effect of penehyclidine hydrochloride on muscarinic receptor subtypes mediating the contraction of guinea-pig isolated gastrointestinal smooth muscle[J]. J Pharm Pharmacol, 2009, 61(7):949-952.

2 張巧榮，徐延科，張春燕，等.鹽酸戊乙奎醚取代阿托品救治急性磷中毒的臨床療效觀察[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2012, 12(24): 3 749-3 751.

3 汪自周, 王 佐, 程江南, 等. 長托寧與阿托品治療急性有機磷農(nóng)藥中毒療效比較[J]. 安徽醫(yī)學, 2014, 35(3): 285-287.

4 董桃花, 邱清華, 余清萍. 長托寧和阿托品作為慢性阻塞性肺疾病患者麻醉前用藥的療效比較[J]. 江西醫(yī)藥, 2013, 48(7): 615-616.

5 余上斌, 楊 瑩, 柯 丹, 等. 幾種血管活性藥物對失血性休克大鼠腸系膜微循環(huán)的影響[J]. 微循環(huán)學雜志, 2011, 21(3): 19-20.

6 畢 林, 牟崇明, 劉才堂, 等. 長托寧麻醉前用藥對血流動力學的影響[J]. 臨床醫(yī)學, 2012, 32(5):69-70.

7 尹 力, 李 科, 呂 雷. 長托寧在小兒唇腭裂手術麻醉前用藥的臨床觀察[J].華西口腔醫(yī)學雜志, 2008, 26(4):413-415.

8 Zhan J, Wang Y, Wang C, et al. Protective effects of penehyclidine hydrochloride on septic mice and its mechanism[J]. Shock,2007, 28(6):727-732.

9 楊祖悌. 長托寧對改善術中休克患者微循環(huán)功能的研究[J].中國社區(qū)醫(yī)師, 2012, 326(14):147-148.

10 趙文江, 李 勇, 范立僑, 等. 重癥急性胰腺炎腸系膜微循環(huán)變化及加貝酯、長托寧干預的實驗研究[J]. 中國微循環(huán), 2008, 12(4): 206-210.

11 龔 平, 張 彧, 劉 輝. 鹽酸戊乙奎醚對膿毒性休克患者內(nèi)臟灌注的影響[J]. 中國危重病急救醫(yī)學, 2008, 20(3): 183-186.

Effect of A New Anticholinergic Drug Penehyclidine Hydrochloride as Preanesthetic Medication on Mesenteric Microcirculation of Rats during Bleeding

DONG Hang1, LIU-YANG Zhen-yu2, LI Xia1,LIU Rong2,#

1Department of Anesthesiology，Affiliated Hospital of Jianghan Univeristy, Wuhan 430015, China;2Department of Pathophysiology, School of Basic Medicine, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China;#Corresponding author

Objective: To explore the effect of a new anticholinergic drug penehyclidine hydrochloride used as preanesthetic medication on mesenteric microcirculation of rats during bleeding.Method: Fourteen SD rats (4 months) were divided into penehyclidine group and control group. Before the general anesthesia with 5% chloral hydrate, 0.17ml/100g of normal saline or penehyclidine hydrochloride was peritoneally injected into the rats. Thirty minutes after the general anesthesia, carotid-arterial-intubation surgery was performed and mesenteric microcirculation was exposed and observed under the microscope. The diameters of mesenteric microvessels, the blood flow velocity and status were recorded before and after bloodletting until blood pressure decreased to 60 mmHg. The contraction rate of the microvessels and reduction rate of the blood flow velocity were calculated and compared statistically.Results: Hemorrhage resulted in significant vasoconstriction of the mesenteric microvessels and decreased blood flow velocity. Penehyclidine hydrochloride injection before anesthesia significantly attenuated these changes (P<0.05).Conclusion: Penehyclidine hydrochloride used as preanesthetic medication could improve mesenteric microcirculation during bleeding in rats.

Penehyclidine hydrochloride; Preanesthetic medication; Bleeding rats; Mesenteric microcirculation

武漢市衛(wèi)生計生委臨床科研項目(WX11D20)

1江漢大學附屬醫(yī)院麻醉科, 武漢 430015;2華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院病理生理學系，武漢 430030；#

，E-mail: rong.liu@hust.edu.cn

本文2014-12-25收到，2015-02-15修回

R331.3+5

A

1005-1740(2015)02-0012-03