王明森，劉正平，侯良玉，張菊紅，張建強(qiáng)

(1.山東省藥學(xué)科學(xué)院，山東濟(jì)南250101;2.山東福瑞達(dá)醫(yī)藥集團(tuán)公司，山東省黏膜與皮膚給藥技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東濟(jì)南250101;3.山東天浩工程設(shè)計(jì)有限公司，山東濟(jì)南250101)

小分子抑制劑瑞戈非尼的藥理和臨床概述

王明森1，2，劉正平1，2，侯良玉3，張菊紅1，張建強(qiáng)1

(1.山東省藥學(xué)科學(xué)院，山東濟(jì)南250101;2.山東福瑞達(dá)醫(yī)藥集團(tuán)公司，山東省黏膜與皮膚給藥技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東濟(jì)南250101;3.山東天浩工程設(shè)計(jì)有限公司，山東濟(jì)南250101)

摘要:本文綜述了瑞戈非尼治療結(jié)腸直腸癌和胃腸道間質(zhì)瘤的藥理、藥動(dòng)學(xué)、臨床研究和安全性信息。主要參考國外有關(guān)的瑞格菲尼的注冊(cè)和臨床資料。臨床試驗(yàn)表明瑞戈非尼能使患者的總生存期、無進(jìn)展生存期獲得明顯提高。接受治療的患者中最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)是嚴(yán)重肝損傷、出血和胃腸道穿孔，最常見的不良反應(yīng)(≥30%)為虛弱/疲乏、食欲減退、食物攝入量減少、手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、消瘦、高血壓和發(fā)音障礙。

瑞戈非尼片是由拜耳制藥公司研制的一種口服多激酶抑制劑，通過抑制多種蛋白質(zhì)激酶，靶向作用于腫瘤生成、腫瘤血管發(fā)生和腫瘤微環(huán)境的維持。2012年9月美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)其用于既往曾用基于氟嘧啶，奧沙利鉑和伊立替康化療，一種抗VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)治療，如果為KRAS野生型(第二外顯子)，則為抗EGFR(上皮生長(zhǎng)因子受體)治療過的轉(zhuǎn)移結(jié)腸直腸癌(CRC)患者的治療; 2013年2月美國批準(zhǔn)其用于治療先前接受過伊馬替尼和舒尼替尼治療的局部晚期而不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者。商品名為“Stivarga”，規(guī)格為40 mg。2013年8月日本厚生勞動(dòng)省(MHLW)批準(zhǔn)瑞格菲尼用于系統(tǒng)性癌癥治療后病情惡化的胃腸道間質(zhì)瘤的治療。目前國內(nèi)沒有該藥物上市。

1　理化性質(zhì)

分子式［1］: C21H15ClF4N4O3·H2O

分子量: 500.83

理化性質(zhì):瑞戈非尼幾乎不溶于水，輕微溶解于乙腈，甲醇，乙醇，以及乙酸乙酯并略溶于丙酮。

圖1　瑞戈非尼的結(jié)構(gòu)式

2　作用機(jī)制

瑞戈非尼是一種多靶點(diǎn)的、細(xì)胞內(nèi)激酶的小分子抑制劑，參與正常細(xì)胞功能及病理過程，如腫瘤發(fā)生、腫瘤血管生成以及腫瘤微環(huán)境維護(hù)。在體外生化或細(xì)胞試驗(yàn)中，瑞戈非尼或其主要人體活性代謝物M－2和M－5在達(dá)到臨床治療濃度時(shí)，可以抑制RET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、PDGFR－α、PDGFR－β、FGFR1、FGFR2、TIE2、DDR2、TrkA(酪氨酸激酶作用的靶點(diǎn))等的活性。在體內(nèi)模型中，瑞戈非尼在大鼠腫瘤模型中表現(xiàn)出抗血管形成活性，在幾個(gè)小鼠異種移植模型(包括人體結(jié)腸直腸癌的一些模型)中表現(xiàn)出腫瘤生長(zhǎng)抑制活性和抗轉(zhuǎn)移活性［2］。

3　給藥方案

在每28 d為一周期的前21 d，每次口服160 mg瑞戈非尼，每天1次。繼續(xù)治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性時(shí)。每天同一時(shí)間服用瑞戈非尼，配合低于30%脂肪的低脂早餐，整片吞服。

4　藥動(dòng)學(xué)

4.1吸收在口服單劑量160 mg，每片40 mg共4片瑞戈非尼后大約3～4 h平均峰值血漿濃度達(dá)到2.5 mg·L－1。接下來口服單劑量60 mg或100 mg片劑，平均相對(duì)生物利用度對(duì)比口服溶液分別為69%和83%。進(jìn)食一份低脂肪(清淡)早餐后口服瑞戈非尼，對(duì)比無論是高脂肪早餐或空腹?fàn)顟B(tài)后口服，瑞戈非尼的濃度和其主要藥理活性代謝物(M－2和M－5)的含量都是最高。相比空腹?fàn)顟B(tài)，進(jìn)食高脂肪早餐后瑞戈非尼的暴露增加了48%，進(jìn)食低脂肪早餐后暴露增加了36%。瑞戈非尼代謝產(chǎn)物M－2(N－氧化物) 和M－5(N－氧化物和N－去甲基)進(jìn)食低脂肪早餐后相比空腹?fàn)顟B(tài)更高，進(jìn)食高脂肪早餐后相比空腹?fàn)顟B(tài)更低。

4.2分布瑞戈非尼以及主要循環(huán)代謝產(chǎn)物的血藥濃度－時(shí)間曲線顯示，在整個(gè)24 h給藥間隔內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)峰值，這歸因于肝腸循環(huán)。在體外蛋白質(zhì)結(jié)合瑞戈非尼對(duì)人類血漿蛋白升高(99.5%)。在體外蛋白質(zhì)結(jié)合M－2和M－5(分別為99.8%和99.95%)高于瑞戈非尼。

代謝產(chǎn)物M－2和M－5是P－gp(糖蛋白)的弱底物。代謝產(chǎn)物M－5是弱BCRP(藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)底物。

4.3代謝瑞戈非尼的代謝主要在肝臟通過CYP3A4介導(dǎo)氧化代謝，以及由葡糖醛酸通過UGT1A9介導(dǎo)。瑞戈非尼的2個(gè)主要和6個(gè)次要代謝物在血漿中已確定。瑞戈非尼在人類血漿中的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是M－2和M－5，這是其藥物活性，并且在穩(wěn)定狀態(tài)與瑞戈非尼具有類似的濃度。M －2通過CYP3A4介導(dǎo)進(jìn)一步氧化代謝，以及由UGT1A9介導(dǎo)通過葡醛酸代謝。

通過微生物菌群代謝物可減少或水解在胃腸道中，允許未結(jié)合的活性物質(zhì)和代謝產(chǎn)物(肝腸循環(huán))再吸收。

4.4消除在不同研究中，口服給藥瑞戈非尼及其代謝產(chǎn)物M－2在血漿中的平均消除半衰期為20～30 h。代謝產(chǎn)物M－5的平均消除半衰期約為60 h(范圍從40～100 h)。約90%的放射性劑量在給藥后12 d內(nèi)恢復(fù)，約71%的劑量在糞便中排出(47%為母體化合物，24%為代謝物)，大約19%的劑量在尿液中和葡萄糖醛酸苷一同排出。葡萄糖醛酸苷在尿液的排泄在穩(wěn)態(tài)條件下減少至10%以下。在糞便中發(fā)現(xiàn)母體化合物可能來源于葡萄糖醛苷酸的腸內(nèi)分解或M－2代謝物的還原(N－氧化物)，以及未被吸收的瑞戈非尼。M－5在胃腸道中可通過微生物菌群轉(zhuǎn)化為M－4，允許M－4再吸收(肝腸循環(huán))。M－5在糞便中最終通過M－4作為M－6排泄(羧酸)。

5　藥物相互作用

瑞戈非尼對(duì)細(xì)胞色素P450底物的影響:體外研究表明，瑞戈非尼是CYP2C8、CYP2C9、CYP2B6、CYP3A4及CYP2C19的一種抑制劑; M－2代謝物是CYP2C9、CYP2C8、CYP3A4 及CYP2D6的一種抑制劑，并且M－5代謝物是CYP2C8的一種抑制劑。體外研究表明瑞戈非尼不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19以及CYP3A4酶活性的誘導(dǎo)劑。在給予每天1次160 mg的瑞戈非尼的1周前及2周后，進(jìn)展期實(shí)體瘤患者接受單次口服劑量的CYP底物，2 mg咪達(dá)唑侖(CYP3A4)，40 mg奧美拉唑(CYP2C19)及10 mg華法林(CYP2C9)或4 mg羅格列酮(CYP2C8)。觀察到羅格列酮(n=12)或奧美拉唑(n=11)血漿濃度AUC均值或咪達(dá)唑侖(n=15) AUC均值在給藥后無臨床相關(guān)的變化。華法林的AUC均值(n=8)增加25%。

CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)物對(duì)瑞戈非尼的影響: 22例健康成年男性僅接受160 mg瑞戈非尼并在7天后開始用利福平。利福平是一種強(qiáng)效的CYP3A4誘導(dǎo)物，每日給予600 mg連續(xù)9 d。瑞戈非尼的AUC均值降低50%且M－5的AUC均值增加264%。沒有觀察到M－2的AUC均值變化。

CYP3A4強(qiáng)效抑制劑對(duì)瑞戈非尼的影響: 18例健康成年男性僅接受160 mg Stivarga并在5天后開始用酮康唑，一種強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑，每日給予400 mg連續(xù)18 d。瑞戈非尼的AUC均值增加33%，且M－2及M－5的AUC均值均減少93%。

瑞戈非尼對(duì)UGT1A1底物的影響:體外研究表明，在治療相關(guān)劑量時(shí)，瑞戈非尼、M－2及M－5競(jìng)爭(zhēng)性抑制UGT1A9及UGT1A1。11例患者接受合用伊立替康的化療，其瑞戈非尼的劑量為160 mg。連用7 d瑞戈非尼后給予5 d的伊立替康，伊立替康的AUC均值增加28%且SN－38(伊立替康的活性中間體)的AUC均值增加44%。

體外篩查轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白:體外數(shù)據(jù)表明瑞戈非尼是ABCG2(乳腺癌耐藥蛋白)及ABCB1 (P－糖蛋白)的一種抑制劑。

6　臨床有效性和安全性評(píng)價(jià)

6.1結(jié)腸直腸癌Stivarga的臨床有效性和安全性在一項(xiàng)國際、多中心、隨機(jī)(2∶1)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，有760例患者，前期接受轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。主要的有效性結(jié)果測(cè)量方式是總生存率(OS) ;支持有效性結(jié)果測(cè)量方式包括無進(jìn)展生存期(PFS)和客觀的腫瘤有效率［3］。

在所有隨機(jī)群體中，中位年齡為61歲，61%為男性，78%為白人，所有患者基線ECOG表現(xiàn)分為0或1。疾病主要部位為結(jié)腸(65%)、直腸(29%)或兩者(6%)。KRAS評(píng)價(jià)被報(bào)道于729 (96%)例患者;其中430 (59%)例被報(bào)道有KRAS突變［4］。

轉(zhuǎn)移性疾病的治療前線的中位值為3。所有患者前期治療接受了氟嘧啶，奧沙利鉑，以及伊立替康的化療和貝伐珠單抗治療。所有患者，除了1例KRAS變異異性的腫瘤患者，均接受了帕木單抗或西妥昔單抗。與安慰劑加BSC相比，瑞戈非尼加BSC將使生存期有統(tǒng)計(jì)意義的增加。

表1　有效性結(jié)果

列舉于下面的安全性數(shù)據(jù)，均來自一項(xiàng)隨機(jī)(2∶1)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，其中500例既往接受過轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌治療的患者(中位年齡為61歲; 61%為男性)在每個(gè)4周周期的前3周中每日服用瑞戈非尼160 mg的單藥治療，另外253例患者(中位年齡為61歲; 60%為男性)服用安慰劑。服用瑞戈非尼的患者的治療中位持續(xù)時(shí)間為7.3周(范圍為0.3，47.0)。因?yàn)椴涣挤磻?yīng)，61%接受瑞戈非尼的患者需要中斷給藥，38%的患者降低了劑量。在瑞戈非尼治療組中有8.2%的患者報(bào)告了引起治療中止的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，而在安慰劑組中為1.2%。手足皮膚反應(yīng)(HFSR)和皮疹是引起瑞戈非尼永久停藥的最常見原因。

表2比較了在服用瑞戈非尼的患者中發(fā)生率≥10%的不良反應(yīng)和發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)。

表2　患者發(fā)生率≥10%的不良反應(yīng)和發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)

續(xù)表2:

6.2胃腸道間質(zhì)瘤瑞戈非尼的臨床有效性和安全性在一項(xiàng)國際的、多中心、隨機(jī)(2∶1)、雙盲、安慰劑對(duì)照的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行了研究，有199例患者具有不可切除的，局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性胃腸道基質(zhì)腫瘤(GIST)，其前期用甲磺酸伊瑪替尼和蘋果酸舒馬替尼進(jìn)行治療。按治療線(3比4或更多)和地理面積(亞洲vs世界其他區(qū)域)進(jìn)行隨機(jī)分層。

主要有效性結(jié)果測(cè)量方式為基于疾病評(píng)估的無進(jìn)展生存期(PFS)，使用改良的RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)對(duì)獨(dú)立的影像進(jìn)行評(píng)估，其中淋巴結(jié)和骨損害不是靶損害并且在預(yù)存在腫瘤塊的新腫瘤結(jié)節(jié)增長(zhǎng)為病情進(jìn)展。主要的次級(jí)結(jié)果測(cè)量方式為總存活數(shù)?；颊唠S機(jī)接受160 mg瑞戈非尼每天1次口服(n=133)加最大支持性護(hù)理(BSC)或安慰劑(n=66)加BSC用于每28 d周期的前21 d。治療持續(xù)直至有疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。在研究中，患者中位年齡為60歲，64%為男性，68%為白種人，所有患者基線值ECOG表現(xiàn)水平為0 (55%)或1(45%)。在中心評(píng)價(jià)有疾病進(jìn)展時(shí)，研究設(shè)盲被打破并且所有的患者被提供機(jī)會(huì)按研究者的指導(dǎo)使用Stivarga。56例(85%)患者隨機(jī)接受安慰劑并且41例(31%)患者隨機(jī)接受標(biāo)簽開放的Stivarga。Stivarga與安慰劑組患者相比PFS有統(tǒng)計(jì)意義的提高。在計(jì)劃的間隔分析期，根據(jù)最終分析中全部事件的29%，總存活率無統(tǒng)計(jì)意義的差別［5，6］，結(jié)果見表3。

表3　有效性結(jié)果

如下安全性數(shù)據(jù)來自于一項(xiàng)隨機(jī)(2∶1)，雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，其中132例既往接受過GIST治療的患者(中位年齡60歲，64%男性)在每個(gè)4周治療周期的前3周接受每天160mg瑞戈非尼的單藥治療，另外66例患者(中位年齡為61歲; 64%男性)服用安慰劑。瑞戈非尼組治療的中位持續(xù)時(shí)間為22.9周(范圍為0.1至50.0)。瑞戈非尼組中有58%的患者因不良反應(yīng)而中斷給藥，50%的患者降低了劑量。在瑞戈非尼治療組中有2.3%的患者因藥物相關(guān)不良反應(yīng)而停止治療，而在安慰劑組患者則為1.5%［7］。

表4比較了在服用瑞戈非尼的GIST患者中發(fā)生率≥10%的不良反應(yīng)和發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)［8］。

表4　GIST患者中發(fā)生率≥10%的不良反應(yīng)和發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)

7　結(jié)語

瑞戈非尼作為一種新型的多激酶抑制劑，可以阻斷幾種促進(jìn)癌癥增長(zhǎng)的酶。較于安慰劑組，可使接受標(biāo)準(zhǔn)治療后腫瘤仍處于進(jìn)展期的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者的無進(jìn)展生存期延長(zhǎng)，總生存期獲得明顯提高，意味著疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低，疾病控制率顯著高于安慰劑組。在治療使用甲磺酸伊馬替尼或蘋果酸舒馬替尼治療后病情發(fā)生進(jìn)展的胃腸道間質(zhì)瘤患者，瑞戈非尼相比安慰劑能使患者的無進(jìn)展生存期獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)上的明顯延長(zhǎng)。

接受瑞戈非尼片治療的最明顯的毒性反應(yīng)為藥物性肝損傷、出血、皮膚毒性(掌足紅腫和皮疹)、高血壓、心臟缺血性反應(yīng)，胃腸穿孔。觀察瑞戈非尼治療患者中發(fā)生最頻繁不良反應(yīng)為疲乏、無力、食欲下降、進(jìn)食量減少、掌足紅腫綜合征、腹瀉、粘膜炎、感染、高血壓、發(fā)聲困難等［9］。

瑞戈非尼的安全性與其他多激酶抑制劑一致?？偵嫫诘膬?yōu)勢(shì)在推薦患者群體中可見，服用瑞戈非尼，對(duì)既往治療過的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的患者提供了一個(gè)良好的效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

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關(guān)鍵詞:瑞戈非尼;結(jié)腸直腸癌;胃腸道間質(zhì)瘤

The progress on pharmacological and clinical research of small molecule inhibitors regorafenib

WANG Ming-sen1，2，LIU Zheng-ping1，2，HOU Liang-yu3，ZHANG Ju-hong1，ZHANG Jian-qiang1
(1.Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences，Jinan 250101，China;2.Key Laboratory of Mucosal and Transdermal Drug Delivery Technology in Shandong Province，Shandong Freda Co.，Ltd.，Jinan 250101，China;3.Shandong Tianhao Chemical Engineering Design Co.，Ltd.，Jinan 250101，China)

Abstract:Pharmacology，pharmacokinetics，clinical study and safety of regorafenib in the treatment of colorectal cancer and gastrointestinal stromal tumors were reviewed in the paper.The main refeience to foreign－related registration and clinical data of regorafenib.Clinical trials showed the Overall Survival (OS) and Progression－Free－Survival (PFS) was significantly increased in patients treated with regorafenib.The most serious adverse drug reactions in patients receiving Stivarga were severe liver injury，haemorrhage and gastrointestinal perforation.The most frequently observed adverse drug reactions(≥30%) in patients receiving Stivarga were asthenia/fatigue，decreased appetite and food intake，hand foot skin reaction，diarrhoea，weight loss，hypertension and dysphonia.

Key words:Regorafenib; Colorectal cancer; Gastrointestinal stromal tumors

作者簡(jiǎn)介:王明森，男，主管藥師，研究方向:新藥物開發(fā)，E－mail: wms0536@126.com

中圖分類號(hào):R979.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

文章編號(hào):2095－5375(2015) 10－0617－004